新版GMP指南质量分册重点内容解析

新版GMP指南质量分册重点变化解析张新1/47•

新版GMP指南质量分册重点变化•

第7章质量体系在研发管理中的应用•

第8章数据可靠性的整体策略•

药品上市许可持有人实施GMP的管理要求目录2/47章节内容小节第

1章前言第2章质量管理体系质量管理体系的发展过程基本概念及相互关系药品生命周期的质量管理制药企业质量管理体系的搭建和

优化第

3章产品质量和生产实现

要素管理层职责机构与人员厂房设施和设备工艺和生产管理产品和物料确认与验证第4章质量管理要素变更管理偏差管理CAPA产品年度回顾投诉召回自检和接受外部检查管理评审第

5章质量风险管理职责质量风险管理模式图质量风险投票结果流程质量风险管理步骤的详细说明工具介绍在企业和管理机构的应用第

6章文件管理文件系统结构文件的生命周期管理主要文件示例文件管理信息化第

7章质量体系在研发管理的

应用实施研发质量管理体系的目的基本原则工艺开发阶段的研发质量管理

基本要求临床试验用药品生产质量管理第

8章数据可靠性的整体策略术语及出处数据和记录管理的基本要求数据可靠性的实施策略附录药品上市许可持有人实施GMP的具体管理要求和实施案例新版GMP指南质量分册目录及主要变化新版GMP指南质量分册重点变化解析•

删除了临时性偏差等过时、误导性的描述；•

新增了第7章质量体系在研发管理中的应用；•

新增第8章数据可靠性的整体策略两个章节；•

新增药品上市许可持有人和GMP的管理要求的附录。•

3.3厂房设施和设备章节增加全生命周期中的“使用与清洁”阶段相关要求，细化具体管

理要求；增加对设备供应商管理部分内容，描述对设备制造商、合同服务商、外部顾问

的不同管理要求；•

3.4工艺和生产管理章节新增了追溯管理及生产过程控制中的时限管理和污染控制策略，

补充、丰富了生产工艺生命周期管理工作中的具体要求；•

3.6确认与验证章节新增清洁验证中的内毒素限度要求及运输确认，并引入基于健康的暴

露限度（HBEL），推荐更被普遍接受的标准允许日暴露量（Permitted

Daily

Exposure,PDE）；顺应近年来质量管理信息化趋势，•

6.4节：文件管理信息化。指南中还讨论了关键人员职责分工与关联、产品技术转移流程的完善，并增加了技术转移的实施案例等实操指导内容。4/47 不存在“计划性偏差”，可使用

“临时性变更”•案例：得到社区通知，厂区临时停电30分钟。问是“计划性偏差”吗？PharmaceuticalTechnology-04-02-2021,Volume45,

Issue4.Q.Whatisa

planneddeviation?A.

Inouropinion,thereisnosuchthing

as

a

planned

deviation.

Planned

deviationswere

supposedto

justify

changesfromSOPsthatwouldbeutilizedtocarryoutthe

operation

overacertain

period

oftime.

The

currentthinking

by

regulatoryauthoritiesisthereisnosuchthing

as

a

planned

deviation.At

the

2018

PDA/FDA

Joint

Regulatory

Conference,

arepresentativefromthe

FDAstated,“it’saverystrangeterm,and

it

kind

of

makes

your

skin

crawl

a

little

bit”.

Ifyou

needtomakeachangetoaprocedureforashort

period

oftime,wesuggest

you

use

the

change

control

system

to

document

thechange.Thismayseemlikea

picky

point,

but

untilthe

change

is

evaluatedfor

its

impact

on

the

processvalidationrequirements

andformallydocumentedinachangecontrol,encouragingthe

deviation’s

continued

use

issupporting

a

postureofnon-compliance.在我们看来，没有所谓的计划性偏差。计划性偏差是用以支持临时采取的偏离SOP的做法的合理性。监管当局目前的想法是，没有所谓的计划性偏差。在2018年PDA/FDA联合监管会议上，FDA的一位代表表示：“这是一个非常奇怪的术语，它有点让你起鸡皮疙瘩。”如果你需要临时对程序进行变更，我们建议使用变更控制系统来记录变更。这似乎有点吹毛求疵，但是如不对变更对工艺验证需求的影响进行评估并正式记录在变更控制中，而继续使用计划性偏差将出现不合规的情况。5/47 制药企业质量管理体系的搭建和优化•

顶层设计：由企业高层管理者主持制定的企业质量管理总体纲领性文件（质量手册）。文

件的内容包括但不应局限于：•企业质量方针和保证质量方针落地的质量目标。•高层管理者和各级管理层在质量管理体系中的作用、职责和职权范围。•企业组织架构和质量管理部门的定位和职责。•企业质量管理体系范围和依据企业特点在药品生命周期不同阶段的管理模式；•质量管理体系的架构搭建，包括子体系和/或职能部门管理模块，以及彼此间相对的独立性、依

赖性和有效衔接点的设置。•企业与外部合作（如，供应商、委托方/受托方等）质量管理的机制。•信息流动、知识和风险管理、工艺和产品质量/内外部检查问题告知高层管理者的机制。•质量管理体系包括工艺表现和产品质量控制策略，偏差、变更、CAPA等，持续改进的质量目标

与计划制定和管理有效性监督机制。•企业质量管理总体纲领性文件不仅应作为文件版的存在，而应是企业最高管理层对质量的承诺从机制上予以的保证。6/47•

中层搭建：质量部门和各相关职能部门管理者在质量部门的主导下，依据企业质量手册规划的企业质量管理体系模式和指导原则，共同搭建药品质量管理体系中各子体系和/或职能部门管理模块，以及各子体系、模块间彼此相互依赖的管理机制和流程，在此基础上制定出切实可行的质量实施计划。•子体系或职能部门模块的划分：可依据中国GMP相应章节设置，或在满足GMP法规要求的基础上，参加本系列指南的建设性意见和ICH、

ISO、

FDA等的指南和体系模型搭建。•企业与下属生产基地质量管理体系的跨越搭建：对拥有多个生产厂区的大型制药企业，为提高体系

管理的有效性和减少同一文件在不同厂区的复制或重复生成所造成的人力资源的浪费，尤其是避免其中的人为错误，建议参考ICHQ10第二章1.7设计和内容的考虑“(c)在建立一个新的药品质量体系或对已有的体系进行完善时，应考虑公司活动的规模和复杂程度。药品质量体系的设计应整合适当的风险管理原则。当药品质量体系的一些方面是整个公司层面的，而其他方面仅针对特定生产厂

时，药品质量体系的有效性通常要在生产厂层面予以证明。”•流程合理性考量：应当考虑到药品的科学认听到看到是一个从无到有、在药品开发和研制实践中逐

步积累的过程，这与商业人生产中产品质量的波动或由于某些特殊原因矢志的偶然偏移有着性质下完全不同的区别。因此，药品的质量管理体系的建立应针对药品研发与生产不同阶段的特点，制定出与其相适应的、合理的管理流程。7/47制药企业质量管理体系的搭建和优化•

低层支撑：质量和职能部门按照各子体系或职能部门管理模块的管理机制和职责，组织相

关资质人员制订具体的、详尽的，包括全部质量活动的管理操作流程，在制定具体流程中要注意的是：•流程建立的逻辑性：流程的建立应避免和防止重复定义和重叠管理。•流程编写的标准化：流程编写标准化的目的是保证流程编写的质量、效率和使用的实操性。在

编写具体流程时，应首先确定“流程编写”流程，其内容包括：对各类流程的分类和编号、文件版本控制、变更历史的规定，流程应包括在内容和书写格式，流程生成、审议、批准、存档、修订和销毁的管理机制，以及流程编写中需要注意的事项。•流程审核批准的职责化：流程的审核和批准应注意实效性、不同职能部门在同一流程中，同一

职能部门在不同流程中可能承担不同的职责。因此，企业既应保证审核和批准人明确的职责，也要避免冗长的文件审核批准人名单。原则上，质量部门应批准与产品质量相关活动的流程和因为有人，已经批准的文件需要就更或修订后，应经原批准人重新批准。制药企业质量管理体系的搭建和优化8/471.风险管理的基本方法2.失效模式与影响分析(FMEA)3.失效模式、影响与关键性分析(FMECA)4.

故障树分析(FTA)5.危害源分析及关键控制点(HACCP)6.危害源及可操作性分析(HAZOP)7.初步危害源分析(PHA)8.风险排序及筛选9.支持性统计学工具本附录的目的是为制药行业和监管机构提供一些质量风险管理基本工具的概述和参考。这些参考有助于获得某一特定工具的更多知识和细节。本附录给出了部分方法和工具列表。需要说明的是，没有一个或一套工具可以用于质量风险管理流程的每一种情况。 质量风险管理步骤的详细说明工具介绍风险管理方法与工具9/471.风险管理的基本方法

2.失效模式与影响分析(FMEA)3.失效模式、影响与关键性分析(FMECA)4.

故障树分析(FTA)5.危害源分析及关键控制点(HACCP)6.危害源及可操作性分析(HAZOP)7.初步危害源分析(PHA)8.风险排序及筛选 ICHQ9质量风险管理指南附录Ⅰ:质量风险管理方法与工具流程图检查表过程流程图（Process

Mapping）

因果图(石川图/鱼骨图)9.支持性统计学工具10/47••••1.风险管理的基本方法2.失效模式与影响分析(FMEA)3.失效模式、影响与关键性分析(FMECA)4.

故障树分析(FTA)5.危害源分析及关键控制点(HACCP)6.危害源及可操作性分析(HAZOP)7.初步危害源分析(PHA)8.风险排序及筛选9.支持性统计学工具ICHQ9质量风险管理指南附录Ⅰ:质量风险管理方法与工具11/47HAZOPHACCPFMEAPHARRFFTA

风险排序及筛选

Risk

Rankingand

Filtering（

RR&F）•

RRF适用于对事件定性及定量的全面分析。对每种风险因素做多重的定量和定性的评价。权重因素并确定风险得分。将风险因素进行排列和比较。12/47PHA是一种分析工具，运用之前对某个危害源及失效(failure)所获得的经验或知识，来识别潜在的危害源、危害状态和可能引起损害的事件，并估计其在某个特定的活动、厂房设施、产品或系统中发生的概率。潜在应用领域在条件不允许采用其他工具时，

PHA有助于对已有系统进行分析或确定危害源的优先级。它可应用于产品、工艺与设施设计，还可应用于评价从产品的基本类型，到产品类别，最终到某一具体产品的危害源类型。

PHA常用于缺乏详细设计或操作规程方面信息的项目研发初期，并经常作为进一步研究的铺垫。对PHA所确定的危害源，通常会使用本章节中其它的风险管理工具进一步评估。初步危害源分析(PHA)13/47 危害源分析及关键控制点(HACCP)HACCP由下列七个步骤组成：(1)对过程每一个步骤的危害源进行分析（HazardAnalysis，

HA），并确定预防措施；(2)确定关键控制点（

CriticalControl

Points

，CCP）；(3)建立关键限度；(4)建立监测关键控制点的系统；(5)建立当监测显示关键控制点处于非受控状态时应当采取的纠正措施；(6)建立能够确证HACCP系统有效运行的系统；(7)建立文件记录系统。重大危害源关键控制点关键限度监测关键控制点的系统纠正措施确证系统有效运行记录什么如何频率谁WFI质量不合格（TOC

不合格）注射用水回水控制TOC≤500ppbTOC值在线监测实时操作人员回水TOC不

合格，自动

排放1.

在线TOC设备经过校验2.

设备经过验证3.

在线电子记录4.

操作人员定期检查系统报警情况1.

在线电子记录2.

操作人员的定期检查

记录3.

偏差与变更记录14/47 危害源及可操作性分析(HAZOP)HAZOP分析一般包括下面5个步骤：1.定义危险和可操作性分析所要分析的系统或活动;2.

定义分析分析所关注的问题；3.

分解被分析的系统并建立偏差；4.进行HAZOP工作（偏差的后果；偏差的原因；偏差的预防）5.用HAZOP分析的结果决策（确认风险；提出具体的和切实可行的改进建议。）关注的问题引导

词偏差偏差的后果偏差的可能原因建议的措施严重性可能性风险级别决策进料流量控制过量流量过高进料流量过大导

致泛塔，造成放

空管线带液，形

成火雨，导致塔

内压力升高；产

品不合格。控制系统故障，工作压

力过高。压力、液位控制

设有现场和远传

仪表并带有报警

设置。53H1.在附近放置一定数量的

推车干粉灭火器2.在低压柜周围做防火池，

以便控制喷液后可燃液

体的扩散范围15/47FTA工具(参见IEC61025)是假设（assume）某一产品或过程的性能失效进行分析的方法。该工具逐一评价系统(或子系统)的失效，也可通过识别因果链，合并考虑引起失效的多种原因。其结果是用树状图将故障模式展现出来。在该树状图的每一层级，是以逻辑算符(“与”、“或”等)对故障模式的组合进行描述的。

FTA依赖于专家对过程的理解以识别起因。

故障树分析（

FTA）16/47FMEA(参见IEC60812)用于评价过程潜在失效模式及其结果和/或产品性能的可能影响。一旦建立了失效模式，就可以采用风险降低措施来消除、限制、降低或控制潜在的失效。

FMEA依赖于对产品与过程的理解。

FMEA有条理地将复杂流程的分析分解为可操作的一些步骤。在汇总重要的失效模式、引起这些失效的因素以及这些

失效带来的可能影响方面，

FMEA是一个强有力的工具。潜在应用领域FMEA可以用于确定风险的优先级并且监测风险控制活动的有效性。

失效模式与影响分析(FMEA)17/47失效模式与影响分析(FMEA)18/47 ICHQ9质量风险管理指南附录Ⅰ:质量风险管理方法与工具1.风险管理的基本方法2.失效模式与影响分析(FMEA)3.失效模式、影响与关键性分析(FMECA)4.

故障树分析(FTA)5.危害源分析及关键控制点(HACCP)6.危害源及可操作性分析(HAZOP)7.初步危害源分析(PHA)9.支持性统计学工具

•

直方图•

帕累托图

•工艺能力分析•实验设计(DOE)8.风险排序及筛选

•

控制图19/47•

新版GMP指南质量分册重点变化•

第7章质量体系在研发管理中的应用•

第8章数据可靠性的整体策略•

药品上市许可持有人实施GMP的管理要求目录20/47 新版GMP指南质量分册重点变化解析•产品生命周期管理始于研发，质量管理体系在研发阶段的应用有其独特性。研发的目的应该是识别

出能够持续稳定生产出符合预期目的产品的各工艺与质量要素，并能持续监控。•新建第7章，专门介绍药品研发阶段的不同特点，从研发项目管理以确保关键质量属性的识别与控制，和临床试验用药品质量管理，两个方面提出了不同的管理要求，体现了以风险为管理基础的原则。•从药物的临床试验阶段开始，药品的制备不仅仅是实验室内的研究项目，而是将供研究用的临床样

品通过各种给药方式作用于小范围的受试者，管理要求随用药风险的增加而提高。因为临床阶段的药品会作用于人类受试对象，应参考GMP的管理原则，对临床阶段的生产质量管理。欧盟

EMA和FDA都出台了相应指南。我国的

NMPA也出台了试行稿。其共线生产策略、工艺物料管理、分析方法与质量标准的建立依据、临床试验用样品放行等实际操作问题，均在指南中有所覆盖。21/47临床前研发质量管理临床试验用药品质量管理•

识别必要的CQA和CPP，充分说明产品的安全、

有效和持续可控。•

通过体系管理程序确保研发数据真实可靠、可追溯，

为申报资料数据可靠性提供保障。保证临床试验用药品的质量，满足临床试验需要，为受试者

用药安全提供药品质量保障。

实施研发质量管理体系的目的根据药品研发阶段的不同特点，为了确保研发的创新性和灵活性，对研发阶段的质量管理

系统有各自阶段的要求。22/47临床前研发质量管理临床试验用药品质量管理采用项目管理的同时，借鉴GMP质量系统的主要要素，如变更、偏差、CAPA，自检和记录等，目的在于确保

项目的顺利进行和关键数据信息的可追溯。但保留研发项目的灵活性，允许部

分的可变性。临床阶段的质量管理，由于研发特点，还是有多变性，同时，随着临床研究的推进，受试人群数量的加大，不断加深对药物的安全性、有效性、疗效等的了解程度，GMP的管理要求逐步加强，需侧室不同的管理要求。 建立研发质量管理的基本原则23/47 创新药研发不同阶段对QMS体系的需求创新药研发的一般阶段划分：•

早期开发阶段（R&D）：在实验室内，新药分子发现、开发和评估（（毒性、有效性）；•

毒理研究：在动物模型中首次获得了新药分子的体外安全性。•Ⅰ期临床试验：早期临床试验，初步的临床药理学及人体安全性评价试验；•Ⅱ期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据；•Ⅲ期临床试验：在更大规模的人体试验中验证药物对目标适应患者有效性和安全性，评价利益与风险的关系，以期支持商业化许可。通常采用两类方法对临床试验进行描述：•

按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、

Ⅱ期临床试验、

Ⅲ期临床试验和Ⅳ期

临床试验。•

按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、

上市后研究。24/47创新药研发历程不同阶段对GMP和质量管理的需求（PDATR56）25/47在产品上市后的商业化生产过程中，仍然需要不断收集生产数据，进行SPC（StatisticalProcessControl）分析，以便发现潜在的影响工艺稳定性的因素。在这个基础上对于工艺控制进行进一步的巩固和强化，比如确立新的关键工艺参数CPPs,缩小某些CPPs的范围，优化某些分析设备等。26/47根据cGMP的要求，需要对制造设施进行适当的设计。确保它们遵守当地法规以及药品制造法规。•

正确选择生产系统和设备。•

原材料运输和储存。•

验证系统和设备是否在要求的规格范

围内运行。•

将原材料变成成品的过程的每一步。这包括在工艺的各个阶段预先定义的

取样点。•

成品包装、贮存、配送。•

生产线员工的知识、培训和工作实践。•

工艺性能确认

(PPQ，

ProcessPerformanceQualification)将设施和设备与经过适当培训的人员结合起

来。工艺设计是研发（Research&Development）阶段的核心活动。

工艺设计的主要目标是确定产品商业化生产的合适工艺。它通常包括

以下内容：•创建质量目标产品配置文件

(QTPP

，QualityTargetProduct

Profile)•识别工艺中的产品关键质量属性

(CQA

，CriticalQualityAttributes)•定义关键工艺参数(CPP，Critical

Process

Parameters)•进行风险评估（Risk

Assessments）第1阶段工艺设计（ProcessDesign）第2阶段工艺确认（ProcessQualification）第3阶段持续工艺确证（Continued

ProcessVerification）

工艺验证的三个阶段•随着研发进行的推移，质量管理的要求也逐步提高。当仿制药的工艺放大在商业化生产线进行时，需遵循该生产线的生产管理要求；•仿制药的注册批生产应完全符合药品生产质量管理（GMP）的要求；•对于需要开展生物等效性（bioequivalency,

BE

）研究的仿制药，

BE批生产过程的管控与创新药确证性临床试验用药品制备要求一致，应严格遵循药品生产质量管理GMP要求。工艺开发

工艺放大注册批BE批（如适用）商业化生产的

工验证阶段

仿制药研发对QMS体系的需求27/47 药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---质量体系药品开发阶段是不断发展的，随着研发阶段的推进，质量管理要求更加严格，

直至达到商业化生产的质量管理要求。28/47QMS四个要素工艺性能和产品质量

监测系统CAPA管理变更管理工艺性能和产品质

量管理回顾药品研发阶段

的要求在整个研发过程中获得的工艺和产品知识以及所实施的工艺和产品监测可用于建立生产的控制策略探索产品和工艺的可

变性。将纠正和预防

措施纳入反复的设计和研发

过程时，CAPA方法是

有用的。变更是研发过程的固

有部分，应有文件记

录；变更管理程序的形式应

与药品研发的阶段一

致。可对（某些）方面

进行管理回顾分析

以确保产品和工艺

设计的充分性。

ICHQ10关于临床质量体系的需求3.1.1药品研发药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其能始终如一地提供预定性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求。药品研发的方法已在ICHQ8中阐述。探索性研究和临床研究的结果虽不在本指导原则范围之内，但属于药品研发的范畴。29/47临床前毒理研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床研究Ⅲ期临床研究•

批次失败时，

记录问题，分析原因，

积累产品和

工艺知识。•

批次失败时，记

录问题，分析原

因，积累产品和

工艺知识。•

建议建立规程以

规范人员操作，

为数据完整性提

供保障。•

不影响产品质

量的，可直接

将事件记录在

批记录或其它

记录中。•

若不符合注册

申报的处方和

关键工艺，启

动偏差系统。•

确保偏差记录

在批记录中，

并启动调查。•

若不符合注册

申报的处方和

关键工艺，启

动偏差系统。•

确保偏差记录

在批记录中，

并启动调查。•

偏差管理系统

应符合GMP要

求。 药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---质量系统方面---偏差管理30/47药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---ICHQ10CAPA管理调查程序应以确定根本原因为目的采用结构化的方法。调查的力度、形式和文件应与风险程度相匹配，符合ICHQ9的要求。CAPA方法应促成产品和工艺改进并增强对产品和工艺的理解。31/47变更管理系统应包括如下内容，并与生命周期的阶段相适应：(a)应使用质量风险管理来评估提议的变更，评估的程度和形式应与风险程度相匹配；(c)为确保变更在技术上是合理的，应由来自相关领域（如药品研发、生产、质量、法规事务和医学）的具有相应专长和知识的专家团队来对提议的变更进行评估。应对提议的变更设

定预期的评价标准；(d)变更实施后，还应开展评价以确认达到了变更的目的，且对产品质量没有不良影响。药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---ICHQ10变更管理32/47临床前毒理研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床研究Ⅲ期临床研究•

基于风险选择

供应商；查看

物料COA；尽

量按供应商建

议的条件储存。•

如供应商规定

了物料有效期，

应在有效期内

使用。•

对于关键物料，

进行关键项目

检验。记录物

料的名称、供

应商、批号、数量，以确保

可追溯性。•

对于关键物料

的评估，可根

据供应商COA

,及鉴别进行

放行。•

建立供应商管

理流程。•

基于风险，完

善物料质量标

准。•

基于风险，完

善供应商管理。•

遵循GMP管理，

物料标准更明

确。•

供应商应进行

确认，可能的

情况下，增加

备份供应商；

基于风险的供

应商再评估。 药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---物料系统33/47临床前毒理研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床研究Ⅲ期临床研究•

选择适合的设备

,考虑人员安全

和产品的污染和

交叉污染。•

安装确认；关键

仪表定期校验；建立维护、清洁、

校准周期。•

选择适合的设备

,考虑人员安全

和产品的污染和

交叉污染。•

安装确认；关键

仪表定期校验；建立维护、清洁、

校准周期。•

关键设备进行

调试和确认，

并进行适当的

维护。•

非关键设备调

试和维护。•

关键设备进

行调试和确

认，并进行

适当的维护。•

非关键设备

调试和维护。•

参照GMP要

求，建立有效

的清洁消毒程

序。•

基于风险评估，

建立关键监测

报警策略。 药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---设施设备系统设备管理，包括验证与确认的要求，在不同的研发阶段，存在差异性。34/47临床前•

毒理研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床研究Ⅲ期临床研究•

建立实验室管理

规范；包括安全

管理；•

选择、开发和确

认分析测试方法；•

分析试剂的贮存

和效期参考供应

产资料；•开展稳定性研究。•

仪器设备应校

准，必要时做

系统适用性确

认；•

分析方法可进

行方法的专属

性、灵敏度等

关键项目验证。•

建立检验记

录管理；•

记录分析过

程和结果；•

OOS结果应

科学评估。•

分析方法满

足产品特征

研究需求。•

遵循商业

化GMP

，

分析方法

进行全面

确认或验

证。药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---质量控制系统35/47临床前毒理研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床研究Ⅲ期临床研究•

人员接受培训，了解

GMP原则，保持良好

的记录管理；•

定期总结开发活动；

记录包括所使用的物

料的供应商，批次，

用量；•

记录关键工艺步骤和

参数。•

同早期临床

阶段；•

记录毒理批

和参比标准

品•

建立生产

控制策略，

开始建立

工艺流程

图并识别

CQA•对标准和程序进行定期审查，以确保其有

效；•建立更详细的批记录，包括可接受的标准

或目标值。•

II期应建立标准批记录•

III期批记录应包括中间控制项目以及可接

受标准•在进行工艺验证前应确定工艺，并以文件

形式固定。•

CQA和CPP应随着阶段的递进完善，在工艺性能确认PPQ批次开始前，应识别所有

的CPP，并为注册批的生产设定范围。 药品研发不同阶段的研发质量管理体系建设---生产管理36/47•

新版GMP指南质量分册重点变化•

第7章质量体系在研发管理中的应用•

第8章数据可靠性的整体策略•

药品上市许可持有人实施GMP的管理要求目录37/47 新版GMP指南质量分册重点变化解析新增的第8章将数据可靠性ALCOA+的属性应用到数据生命周期不同阶段，详细阐述各个阶段的考虑要点，参考ISPE、

PDA等国际组织的数据可靠性指南，提供了一些评估示例，包括数据系统分类、数据系统决策树、数据系统评估内容与期望、数据可靠性评估模板；并收集FDA警告信中有关违反数据可靠性的一些典型案例，以帮助数据生命周期各阶段的要求落地。38/47基本要求：1.数据必须能追溯到观察者和记录者，并能追溯到数据本身的来源2.应尽可能采用设备自动打印的记录、图谱和曲线等，并标明产品或样品的名称、批和记录设备的信息，操作人应签名和日期3.通过记录中的签名可追溯到数据的创建者和修改者。修改已输入的关键数据应当经过批准，并记录修改理由。常见问题：1.实验室关键仪器共同一个工作站账号2.缺少标识或标识信息不全Attributable：通过数据的签名可知道是谁产生了这个数据，即，可归属3.纸质记录无试验从员签名、

日期39/47

数据可靠性的要求AAttributable可追踪至生产数据的人常见问题：1.用铅笔定记录2.热敏纸的打印件，没有提供复印件3.

记录被储存到临时存储设备上基本要求：1.

始终，是指数据不随着时间的推移而改变或变得不可读2.

可读，首先，数据本身是清晰的，能被看得清楚3.可读，也包括数据可以被理解，即任何时候看到数据都能明白发生了什么事情。Legible：数据在其整个生命周期始终是可读的数据可靠性的要求L

Legible清晰易懂的40/47基本要求：1.数据必须在操作和观察的第一时间被记录。电子记录时间戳必须准确地获得某一事件的完

成时间和日期2.原始数据应在其产生或被观察到的时刻，应依据相应的程序或规定被记录下来，并确保在执行下一步操作前，数据被持久地保存3.原始数据应当在活动发生的时间直接、同步的被记录到正式记录中4.应确保计算机系统的时间/日期戳安全，不被篡改。并建立规程和维护程序确保所涉及范围内的活动的时间/日期同步常见问题：1.

倒填记录2.

提前写记录3.

称量记录未及时记录或打印签名Contemporaneous：记/存数据的动作应与所记录的数据/事件的发生同步，实时进行。数据可靠性的要求CContemporaneous

同步的41/47常见问题：1.用便签纸记录数据，然后转录到批记录2.未将打印的记录粘贴到