晚期非小细胞肺癌个体化治疗资料

晚期非小细胞肺癌个体化治疗个体化治疗定义?-合适的药物，合适的剂量,合适的病人，合适的时间

-涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病

-依赖于精确诊断方法和靶向治疗

-不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率可能优点有那些？

-更加信息化治疗决策

-较理想的治疗结果

-减少副反应的风险

-降低医疗费用影响药物敏感性的因素药物靶点的表型－taxanebindingsiteonβtubulin药物靶点的表达－不同tubulinisoform表达药物efflux速度－P糖蛋白的表达药物代谢－肾脏清除速度药物的生物依用度－药物运输增强可能克服药物的不敏感性影响药物功能的细胞加工－细胞对DNA损伤的反应Prognosticversuspredictivebiomarkers:theyarenotalwaysthesame预后因子与预测因子:并不总是相同预后因子:反映了疾病自然进程(如手术后生存期改变)预测因子:反映了治疗干预的作用(如.预测反应率和/或生存期：化疗或生物治疗后）例如:乳癌的HER2状态:是预后差的因子，同时也是truastuzumab治疗受益的阳性预测因子FactorsusedtoindividualizedcancertreatmentPatientsFactors-age,sex,race-PS-Germlinegenetics(SNP,CNV,mutation)-Co-morbidityTumorfactors-Sizeandstage-Histopathology-生化功能(PETscan)-微环境(缺氧,血管生成）

-蛋白表达(IHC,蛋白组学)-DNA改变(突变,甲基化)-RNA表达

-代谢产物FirstlinegefitinibforpoorPSpatientswithEGFRmutations入组条件－组织学或细胞学证实为NSCLC－EGFR突变：19外显子或21外显子－不能耐受化疗20－74岁：PS3－4；75－79岁：PS2－4；>80岁：PS1－4－IIIB－IV期，预计生存期<4月－可测量病灶PNA－LNA－PCR方法KobayashiK,etal.PASCO2008;EfficacyCR3%,PR62%,SD24%,PD7%,NE3%PFS6.5m,1YS63%;PS1-2vsPS3-4:nodifferenceDNA修复基因的SNP基因SNPmRNA稳定性DNA修复能力下降ERCC1XRCC3XRCC1XPDRRM1N=706年龄60(30-81)男性590（83.6%)女性116（16.4%)PS0216(30.6%)1480(68%)210（1.4%）IIIB90(12.7%)IV616(87.3%)腺癌371（53%）鳞癌204（29.1%)其它27（3.9%)不明6周期数6（1-8）CR10（1.6%)PR204(32.8%)CR+PR214(30.4%)SD228(36.7%)PD180(28.9%)NE84ERCC1-118T/T274(40.2%)C/T309(45.4%)C/C98(14.1%)ERCC1—8092A/A45(6.4%)C/C407(57.6%)C/A254(38%)ERCC1SNPs与泰素帝/DDP治疗IV期NSCLC的疗效TaronM,AlberolaV,Lopez-VivancoG,etal.ASCO2006SurvivalinDoc/CistreatedstageIVNSCLCptswithPS0accordingtoERCC1C8092ASNPTaronetal.PASCO2006P=0.05XRCC1和XPDSNP与含铂方案疗效之间的关系病人选择251例组织学证实的晚期NSCLC，随访5年112例在MGH癌中心采用含铂方案化疗103例有XPD和XRCC1的基因型资料SGurubhagavatula,etal.JClinOncol22:2594-2601,2004Factorsusedtoindividualizedcancertreatment102例未治疗过晚期NSCLC,接受Ｄ/G一线化疗-208个基因的5438个SNP－－药物转运/代谢Roselletal.Roselletal.PhaseIIIPCvsGCTrial:StudyDesign-蛋白表达(IHC,蛋白组学)PNA－LNA－PCR方法041)>低BRCA1+高RRM2(32例）Non-inf

margin

(1.-依赖于精确诊断方法和靶向治疗分期XRCC1与XPD突变数目No.MST(m)HR95%CIP值所有01232640241320.416.611.06.81.00.751.382.720.41-1.380.73-2.631.31-5.670.009III期0123162211735.025.915.26.311.343.274.280.58-3.11.28-8.401.47-12.510.004IV期012310181368.911.08.37.210.460.721.630.19-1.140.30-1.710.55-4.780.18XPD和XRCC1突变数目与NSCLC总体生存GeneticpolymorphismscorrelatewithOSinadvancedNSCLCtreatedwithtaxol/carbo药物基因组学目标（前瞻性研究）

-分析基因多态性与PK/PD参数间的关系

-评价基因多态性与OS之间的关系

-119例患者基因型分析

-208个基因的5438个SNP－－药物转运/代谢Yamamotoetal.JCO2008;8034a结果

SNP与PK、毒性和反应率无相关性但3个SNP与生存期缩短相关

-SNPrs2267703chr7TBXAS110x105-SNPrs4149525chr4SULT1E11.9x105-SNPrs10999776chr10SLC29A37.6x105不明

-这些SNPs是如何影响OS的?

是不是只属于carbo/taxol?-其它基因SNP的作用？

PredictiveeffectsofERCC1andXRCC3SNPonefficacyofplatinum-basedchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancerpatients

CaicunZhou,MD,ShengxiangRen,MD,SongwenZhou,MD,etal

DepartmentofOncology,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,ChinaPASCO2008,26(GeneralPoster)ThepatientswithERCC1118C/TorT/Tgotbettersurvivalbenefitfromplatinum-basedchemotherapyPhaseIIIPCvsGCTrial:StudyDesignRN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2007:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cyclesPCbetterNon-inf

margin

(1.176)1.61.00.5HazardratioGCbetter0.81[0.70;0.94]0.68[0.48;0.97]1.3[1.0,1.50]ADENO(847pts)LARGECELL(153pts)SQUAMOUS(473pts)UNKNOWN(252pts)0.94[0.84;1.05]OVERALL(1725pts)Scagliottietal.WCLC2007:PRS-03.OverallSurvivalERCC1既是预后因子，又是含铂方案化疗的受益预测因子ERCC1决定了顺铂引起DNA损伤后DNA修复DNA损伤和DNA修复之间的平衡决定顺铂处理后细胞是死亡还是生存？ERCC1mRNA表达是预后因子（SimonChest2005)ERCC1mRNA水平预测含铂方案的反应率（58%vs37%,p=0.03)和生存期（p=0.009,Lord.CCR2002)PhaseIIIstudyofERCC1guidedtreatmentinadvancedNSCLCCustomizingplatinumchemotherapy:responsebyERCC1profiling多因素分析Cobos,Gandara,Rosell.JCO2007OddsRatio（85%CI）P值治疗组别对照组1基因组低表达组高表达组1.59（1.3－2.47）1.77（1.07－2.92）1.41（。082－2.43）0.020.030.22ECOGPS1011.83（1.17－2.85）0.008低ERCC1表达Doc/cisN=28高ERCC1表达Doc/GemorCisN=16P值ResponseSDPD8(28.6)2(7.1)8(50)3(18.8)NSResponseCR+PRSD+PD18(64.3)10(35.7)5(31.3)11(68.8)0.06中位生存期

(mos,95%CI)Notreached9.59(6.13-13.04)0.07MedianTTP

(mos,95%CI)9.22(5.50-12.95)3.27(1.20-5.35)0.06根据ERCC1mRNA，个体化化疗:老年人结果ProspectiveevaluationofRRM1asapredictorofresponsetogem/carboinNSCLCMADeITSimonetal.ASCO2007MADeIT13208MADeIT12621GCb+13303PCb+E4599PCb+AE1594(all)MedianSurvival13.3m6.7m10.6m12.3m8.0m12-mSurvival59%38%43%52%33%CR/PR44%24%19%35%19%Jco2007;25:June20BRCA1mRNAinGem/Cis-Treated

StageIIIAN2NSCLCBRCA1FunctionsTC-NERHRNHEJMitoticspindle

assemblyJNKpathwayBRCA1是预测因子也是预后因子BRCA1mRNANMS95%CIP0.28-0.6115NR-0.012>0.61-2.372837.8010.6-65>2.37-10.431212.700-28.8Time(months)ProbabilityBRCA1mRNAexpression>2.37-10.43>0.61-2.370.28-0.6160504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1SLA-TrialofcustomizedtreatmentbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression:ancillaryanalysisofAbraxaxandRAP90expression多中心前瞻性试验188例—120例组织－93例资料BRCA1复合物：铂类与抗微管类药物RAP80：进一步改善个体化预先制定的其它分子分析Roselletal.JCO2008;8073aBRCA1RAP80ＮMST/TTPP低低中高1055NRNR60.16高低中高310８2840.003低低中高31082840.003肿瘤组织BRCA1,RRM1和RRM2mRNA表达与多烯紫杉醇/吉西他滨一线晚期NSCLC的疗效102例未治疗过晚期NSCLC,接受Ｄ/G一线化疗回顾性分析肿瘤组织内BRCA1,RRM1和RRM2mRNA

C.Papadaki,M.Trypaki,A.Koutsopoulos,etal.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr8112)

Responseingem/doc-treatedstageIVNSCLCaccordingtoBRCA1mRNAlevelsCR+PRP单因素ORＰ多因素ORＰBRCA1T1T2T327.6%13.8%58.6%0.0020.310.1310.030.0010.540.2210.400.05RRM1T1T2T341.4%31%27.6%0.5610.650.580.430.3211.430.950.620.94RRM2T1T2T372.4%24.1%3.4%<0.00110.130.02<0.001<0.00110.200.020.02<0.001TTPtosecondlinecisplatininfirst-linegem/doctreatedstageIVNSCLCaccordingtoBRCA1levelsTTPNMedian(M)BRCA1T1T2T3161056.62.04.0RRM1T1T2T3101382.65.83.5RRM2T1T2T359176.55.83低RRM2mRNA与TTP延长(p=0.014)相关高BRCA1+低RRM1(n=18)：RR(p=0.034)、TTP(p=0.026)和OS(p=0.025)>低BRCA1+高RRM1(n=18)高BRCA1+和低RRM2(n=31):RR(p<0.001)和TTP(p=0.041)>低BRCA1+高RRM2(32例）低RRM1+RRM2(n=29):RR(p=0.001)和TTP(p=0.002)>高RRM1+高RRM2高BRCA1+低RRM1+低RRM2(n=17):RR(p=0.007)和TTP>低BRCA1+高RRM1+高RRM2(n=14)-其它基因SNP的作用？102例未治疗过晚期NSCLC,接受Ｄ/G一线化疗-不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率FirstlinegefitinibforpoorPSpatientswithEGFRmutationsRoselletal.SLA-TrialofcustomizedtreatmentbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression:ancillaryanalysisofAbraxaxandRAP90expression-涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病PredictiveeffectsofERCC1andXRCC3SNPonefficacyofplatinum-basedchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancerpatientsPASCO2008;SurvivalinDoc/CistreatedstageIVNSCLCptswithPS0accordingtoERCC1C8092ASNPPASCO2006DNA损伤和DNA修复之间的平衡决定顺铂处理后细胞是死亡还是生存？-这些SNPs是如何影响OS的?JCO2008;8034a个体治疗是否能进一步改善疗效?-208个基因的5438个SNP－－药物转运/代谢应用中困境相关性不是100%

多基因的影响，环境影响需要建立微小样本检测方法多为回顾性研究根据¼分法，可能意义更多Personalizedmedicineinlungcancer个体治疗是否能进一步改善疗效?-更加有科学的治疗决策–Yes-更好的疗效–yes-减少治疗不利因素--yes-降低治疗费用–couldsavetime-Importantly,thisapproachisfeasible-随着更多靶向治疗的开发,个体化治疗将在治疗决策中发挥重要作用

-我们将需要更多的组织，更多的分子病理谢谢大家个体化治疗定义