三唑类抗真菌药物的相互作用培训课件

简介由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广泛应用以及艾滋病的蔓延,深部真菌感染发病率及死亡率不断升高，死亡率现高达16.3％。抗真菌药两性霉素B“金标准”，口服不吸收，肾毒性显著。新一代三唑类抗真菌感染药物,在临床治疗上取得了较好的疗效。11/3/20251抗真菌药分类根据作用机制分为四类：直接作用于真菌细胞膜多烯类两性霉素B影响细胞膜麦角甾醇的生物合成三唑类作用于真菌细胞壁棘白霉素卡泊芬净干扰真菌核酸合成氟胞嘧啶11/3/20252抗真菌药作用机制核苷类似物氟胞嘧啶麦角甾醇多烯三唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁

-(1,6)-葡聚糖

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶棘白霉素类细胞核11/3/20253三唑类抗真菌药氟康唑（大扶康）伊曲康唑（斯皮仁诺）伏立康唑（威凡）泊沙康唑（Noxafil）11/3/20254氟康唑Fluconazole吸收第一个运用于临床的三唑类抗深部真菌药，口服和静脉给药可产生相同的血药浓度。蛋白结合率低,约11%一12%,药物在体内各组织体液中广泛分布。可透过血脑屏障,脑脊液药物浓度可达血浓度的50%一60%，治疗隐球菌脑膜炎的首选药物。主要通过CYP3A4代谢分布代谢排泄经肾排泄,80%以药物原形从尿中排出,肾功能差者药物清除率明显降低11/3/20255伊曲康唑Itraconazole吸收临床上有胶囊和口服液，口服液的生物利用度有55％。血浆蛋白结合率为99.8%,在易受真菌侵犯的组织中广泛分布，治疗浅表、皮下真菌感染方面有良好的疗效经肝脏CYP3A4代谢，羟基－伊曲康唑为主要代谢产物，和伊曲康唑有相同的药理作用。分布代谢排泄40%代谢物从尿中排出,55％从胆囊排出，经肝肠循环。11/3/20256伏立康唑Voriconazole吸收氟康唑的衍生物，口服生物利用度高达90%。经肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9而代谢。分布代谢排泄从肾脏排泄组织分布广，能透过血脑屏障。11/3/20257泊沙康唑Posaconazole吸收泊沙康唑为伊曲康唑衍生物，仅有口服剂型，吸收缓慢肝Ⅱ相代谢，葡萄苷酸化转为无活性的代谢物。分布代谢排泄77％药物以原形从粪便中排出，14％代谢物和原形从尿中排出。蛋白结合率98-99%。11/3/20258三唑类抗真菌药比较视力障碍，肝头痛、恶心，胃肠道胃肠道，肝肝(轻)胃肠道不良反应浓度较高586>90口服（静）广谱抗菌活性伏立康唑浓度低浓度低可达血浓度50-60％血脑屏障>9899.811蛋白结合率(％)25-3115-2022-35半衰期(h)2033(胶囊)55(溶液)>80生物利用度(％)口服口(静)口，静给药途径广谱抗菌活性浅部及深部真菌非白念珠菌，曲霉菌有效主要深部真菌非白念、曲霉大多耐药抗真菌作用泊沙康唑伊曲康唑氟康唑11/3/20259三唑类抗真菌药三唑类药物相互作用范围广；为了优化给药方案，临床上要重视药物的相互作用。监测血药浓度。11/3/202510药物相互作用定义：药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物时，一种药物的作用受另一种药物所影响或两种药物均受到影响。对临床治疗的影响：有益的有害的分类：药效学相互作用药物代谢动力学相互作用

11/3/202511有益的相互作用举例阿托品和吗啡联用阿托品：为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛。吗啡：阿片受体激动剂，有强大的镇痛镇静作用。两者联用：阿托品能解除平滑肌的痉挛加强镇痛作用。

11/3/202512药效学不良反应举例：

氯丙嗪与肾上腺素氯丙嗪有a受体阻断作用，可改变肾上腺素的升压作用为降压作用。若使用氯丙嗪过量而致血压过低，注意误用肾上腺素升压。11/3/202513药物代谢动力学相互作用

定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减少。影响药物吸收PH改变影响药物与血浆蛋白结合影响药物代谢P450

影响药物排泄的相互作用11/3/202514PH的改变许多药物在PH低的条件下吸收较好，若和抗胆碱药、H2受体阻断药及奥美拉唑等减少胃酸分泌，影响药物的吸收。健康志愿者研究：伊曲康唑与Coca-Cola,PH=2.5AUC增高80％11/3/202515药物与血浆蛋白结合水合氯醛、阿司匹林、保泰松有较强的蛋白结合能力，与口服降糖药、抗凝药、抗肿瘤联用时应注意。A药：99%B药：98%＋A药游离型药物浓度上升一倍A药：98%11/3/202516细胞色素P450细胞色素P450是一种内质网膜上的末端氧化酶。主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化合物在体内的氧化、还原、水解等Ⅰ相反应。参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3。其中大多数临床药物的代谢主要经CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1代谢。P450基因多态性11/3/202517P450亚型及比例CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7

CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

40%30%10%2%11/3/202518药物代谢的相互作用抑制药物代谢酶：氯霉素、环丙沙星、呋喃唑酮。诱导药物代谢酶：苯巴比妥、利福平、卡马西平。

11/3/202519抑制CYP3A的药物抗真菌药（咪唑类）酮康唑，

咪康唑，

伊曲康唑，

氟康唑抗菌药（大环内酯类）红霉素，

克拉霉素抗溃疡药西米替丁药物CYP3A活性比（与对照比较）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡马西平16.0诱导CYP3A的药物11/3/202520药物排泄肾小管分泌排泄：丙磺酸减少青霉素、头孢菌素的排泄而使后者增效。11/3/202521三唑类抗真菌药药物相互作用机制CYP450抑制剂

P-gP抑制剂

Reviewsofanti-infectiveagents200911/3/202522CYP450基因多态性遗传因素或环境因素引起P450基因变异,从而引起P450酶活性差异,因此P450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。弱代谢（PM）、强代谢（EM）CYP2C19遗传多态性存在显著的种族差异。在白种人中,PM的发生率约为3%一5%,而在中国人群中弱代谢者的发生频率高达18%－23%。伏立康唑主要由CYP2C19、CYP3A4代谢。11/3/202523P-糖蛋白（P-gp）

P－糖蛋白具有广泛的底物特异性，能与多种细胞内的药物和有毒性物质结合，依靠ATP的转化能量将细胞内的药物和细胞毒性物质泵出。在多种组织中发现：肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞11/3/202524P-gp将药物主动转运出细胞膜P-gP经被动扩散进入细胞外细胞膜细胞内=亲脂性药物11/3/202525三唑类药物相互作用抗真菌药同服药相互作用机制相互影响ITZ制酸剂胃酸PHITZ的AUC降低≥50％Cmax≤50％

ITZ氟替卡松抑制CYP3A4氟替卡松Css增高＞100％ITZ利福布丁诱导CYP450ITZ的AUC和Cmax降低＞50％FLZCsA抑制CYP3A4CsA的AUC增高≤100％FLZ氟伐他汀抑制CYP2C9FLZ

AUCCmax增高≤100％

VRZ西咪替丁抑制CYP450VRZAUCCmax增高≤100％VRZ安定抑制CYP2C19，

CYP3A4安定AUC增高≤100％PSZ苯妥因未知苯妥因AUC减少＞50％Cmax减少≤50％Reviewsofanti-infectiveagents200911/3/202526临床上伊曲康唑与Ca拮抗剂

病例患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg，一天两次，7日为一疗程，口服3个疗程。服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。11/3/202527临床上伊曲康唑与Ca拮抗剂不良反应的机制1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿钙拮抗剂的降压效果:血管扩张作用若血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，2）三唑类抗真菌药抑制Ca拮抗剂的代谢CYP3A4的含量及活性有很大的个体差异，随着年龄的