重症自身免疫性脑炎的症状管理及免疫治疗2025

重症自身免疫性脑炎的症状管理及免疫治疗2025自身免疫性脑炎是由自身免疫机制引发的一类脑炎，其中超过一半的患者因为意识水平下降、严重运动障碍、自主神经功能障碍和癫痫持续状态需要接受重症监护。自身免疫性脑炎早期的临床症状多种多样，包括认知功能下降、记忆障碍、行为改变、运动障碍和癫痫发作等，由于早期的识别困难，临床处理不及时或不得当，最后可发展成重症自身免疫性脑炎(SAE)。临床医师如何早期识别和及时开展免疫治疗是决定预后的关键。本文总结了当前的研究证据及相关指南观点，从SAE患者的症状管理、并发症管理及免疫治疗策略等方面进行探讨，以期为实践中的临床诊疗提供有效参考。制介导的脑炎，是由自身免疫系统产生了针抗原的自身抗体，导致神经细胞受损或死亡，行为改变、运动障碍和癫痫发作等。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)脑炎被首次报道，越来越多针对神经元细胞表面抗原的自身抗体的神经表型相关。过去认为AE是一种罕见疾病，但随着自身免疫性抗体谱的扩大，流行病学研究结果显示AE的发病率逐年升高[2]。AE多样且复杂的症状给疾病管理带来了巨大的挑战。部分AE患者病情较为复杂、严重，最终将发展成重症自身免疫性脑炎(severe脑炎的重症比例较高，约35%~77%的抗NMDAR脑炎患者和26%~56%量表。大多数SAE患者的mRS评分为4~5分[6]。1.难治性癫痫：SAE患者中约有55%会出现癫痫持续状态，需要联合现出更高的疗效。在抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-richglioma-inactivated1,LGI1)脑炎的治疗中，卡马西平相较于左乙拉西坦有更好的疗效[7]。在抗NMDAR脑炎患者的癫痫管理中，钠通道阻滞剂(拉莫三嗪、拉考沙胺、卡马西平等)联合左乙拉西坦或丙戊酸钠的方案显示出了较好的疗效[8]。综合现有临床证据，癫痫持兴奋性(如抑制钠通道、调节谷氨酸递质)的特性，在单药与联合治疗研究者报道了3例患有超难治性癫痫持续状态的患者，在接受丙泊酚治况[9,10]。Alsaadi等[12]和Dhaliwal等[13]共报道了2例迷走神经电刺激已在多个临床研究中得到证实[14,15]。尽管生酮饮食展现出良好的代谢相关不良反应(如肾结石、脱水等)以及个体化差异等问题。未来研究应进一步探讨生酮饮食的长期疗效、不同SAE亚型患者的响应差2.运动障碍：在SAE患者中，约有60%出现运动障碍[6],表现为些特征性症状，例如抗NMDAR脑炎的口面周活动臂肌张力障碍等[16,17]。顽固的运动障碍可能引发严重并发症，如目前针对AE相关运动障碍的特异性药物研究仍较为有限，临发性震颤、运动抽搐等[18]。Zheng等[19]报道了1例肉毒毒素注射成功治疗继发于抗NMDA脑炎的难治性运动障碍的案例。病病理进程与药物不良反应相互交织的诊疗困境。在Lejuste等[20]的研究中，40%的抗NMDAR脑炎患者在氟哌啶醇治疗后出现了神经精神类药物的不良反应如运动障碍、锥体外系症状以及NMS的症状常紧张症(catatonia)是一种精神和运动障碍，也是抗NMDAR脑炎常定姿势，这些症状可能伴随谵妄、幻觉、精神运动性激越等精神症状。Bush-FrancisCataton紧张症在接受积极的免疫治疗后可以完全恢复[21]。紧张症的持续进 [21,22]。癫痫持续状态、心律失常和自主神经功能紊乱是电休克的4.自主神经功能紊乱：在SAE患者中，约有55%出现自主神经功能紊乱，其特征性表现为体温、血压及心率调控异常[6]。在一项纳入132例AE患者的回顾性队列研究中，约有25.6%的SAE患者合并阵发性交感神经兴奋(paroxysmalsympathetic其中有31.6%的PSH与翻身、拍背、吸痰等刺激相关[23]。PSHPSH缺乏统一的治疗标准，但针对抗NMDAR脑炎患者的队列研究表明，未使用镇静药物者接受地西泮或苯巴比妥单药治疗的有效率达90%[23]。对于重度自主神经功能衰竭伴恶性心律失常(如Ⅲ度房室传导阻滞或尖端扭转型室速)者，需行临时心脏起搏器植入以维持血流动力SAE并发的感染性休克、脓毒症、器官衰竭和颅内压升高等常导致不良预后，甚至死亡[24]。气道管理是SAE患者管理中的关键环节。癫痫持续状态、强直性运动及时建立人工气道可能有助于提高患者的舒全性[25,26]。抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎患者身上均发现了肠道微生物组的改变，这提示在AE中可能存在微生物-肠-脑轴多途径定向调控可能成为AE免疫干预的新靶点[27,28]。后紧密相关[29]。AE的免疫治疗包括一线治疗[激素、静脉注射免疫球蛋白二线治疗(利妥昔单抗、环磷酰胺)、长程免疫治疗(吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤)以及升级二线治疗、添加免疫治疗[30,31]。大约19%~33%的AE患者对常规的一线和二线免疫治疗的疗效不佳[32]。对于一线、二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转的难治性SAE,可以考虑其他添加免疫治疗[30,33]。一项纳入40例SAE患者的生存概率[6]。1.靶向B细胞与浆细胞的治疗：(1)奥瑞利珠单抗(ocrelizumab):在一项纳入2例AE患者的研究中，抗NMDAR脑炎患者的临床症状显著改善，而抗LGI1脑炎患者的改善不明显[34]。(2)奥法妥木单抗(ofatumumab):有研究报道3例AE患者在治疗后抗体滴度降低且临床症状改善[35];此外，Fu等[36]还报道了其在1例抗DPXX(dipeptidylpeptidase-likeprotein6)脑炎患者中的良好应用。(3)达雷妥尤单抗(daratumumab):Ratuszny等[37]和Scheibe等[38]分别报道其在1例难治性SAE患者中的治疗应用，结果均显示了显著的临床改善。(4)硼替佐米(bortezomib):多项研究结果均表明该药在AE患者中的应用取得良好效果[39,40,41]。2.靶向鞘内免疫细胞或血脑屏障通路的免疫治疗药物：(1)鞘内注射甲氨蝶呤：Eaton等[42]的回顾性研究指出，5例SAE患者在接受托法替尼(tofacitinib):在Jang等[43]的研究中，8例SAE患者中有2例症状显著改善，3例获得了部分缓解。3.针对神经炎症及免疫平衡的治疗：(1)托珠单抗(tocilizumab):在一项回顾性对照研究中，30例AE患者中有89.5%在托珠单抗治疗后1个月出现临床改善，且未见严重不良反应[44]。(2)巴利昔单抗(basiliximab):Widman等[45]报道了1例难治性SAE在6有免疫活性的细胞毒性T细胞亚群比例水平，并改低剂量IL-2:一项回顾性研究显示，10例接受低剂量IL-2治疗的患者中，有6例在随访结束后其mRS评分显著改善[46]。(4)阿那白滞素(anakinra):1例多次免疫治疗失败的SAE患者在接受阿那白滞素治疗后，临床状态显著改善，能够进行有效沟通[47]。其机理为竞争性抑制内源性IgG与FcRn的结合，从而促进IgG在溶酶体中的降解，加速体内I