局部进展期胃癌围手术期治疗策略2025

局部进展期胃癌围手术期治疗策略2025近年来，我国胃癌发病率虽缓慢下降，但仍居恶心数据显示：胃癌年新发病例>35万例，死亡人数>26万例，局部进展期年总生存率<50%[1-2]。因此，提高LAGC患者的总生存率是当前改善过整合化疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗等手术期治疗策略，旨在提高LAGC患者的(一)新辅助化疗新辅助化疗已成为LAGC的重要治疗策略，其通过降低肿瘤分期、提高R₀切除率、控制微转移等方式改善患者预后。英国MAGIC研究和法国研究结果显示：新辅助化疗组患者的5年总生存率和3年无病生存率均显著高于单纯手术组，且安全性良好。FNCLCC/FF辅助化疗在LAGC中的优势，显著提高患者R₀切除率、无病生存率和总生存率[3-4]。德国FLOT4研究结果则显示：FLOT方案(5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛)较传统ECF方案(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)、ECX方案(表柔比星+顺铂+卡培他滨)显著提高患者R₀切除率和3、5年生存率，为围手术期治疗提供新方向[5]。韩国PRODIGY研究结果显示：DOS三药(多西紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥)新辅助化疗方案可研究是1项针对LAGC围手术期化疗的大样本、随机、多中心Ⅲ期临床试验。其结果显示：SOX方案(奥沙利铂+替吉奥)在围手术期治疗中具有显著疗效和安全性优势，R₀切除率高达93%,病理学完全缓解率为5.6%。外，围手术期化疗显著提高患者3年无病生存率(均>50%)[7]。更加注重多学科综合治疗模式的深化、靶向治疗与免疫治疗的联合应用、精准医疗与基因检测的推进、新型药物和治疗(二)新辅助免疫治疗repair/microsatelliteinstability-high,d辅助免疫治疗或双重抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4/PD(L)-1抗体日本1项多中心单臂I期研究评估纳武利尤单克隆抗体(以下简称单抗)用于LAGC新辅助治疗的安全性和可行性。该研究共入组31例LAGC患者，其中7例(23%)为MSI-H,9例(29%)为高肿瘤突变负荷，9例(29%)为PD-L1联合阳性评分≥10分，患者接受2个周期的纳武利尤单抗治疗后进行手术，结果显示：仅1例(3%)达到病理学完全缓解，5例(16%)达到主要病理学缓解，未达到研究预期目标。主要病理学缓解主要在PD-L1表达阳性、MSI-H和(或)高肿瘤突变负荷的患者中观察到[8]。这表明即使是MSI-H、高肿瘤突变负荷或PD-L1联合阳性评分≥10分的LAGC患者，仅依靠2个周期的免疫单药治疗也难以获得满尽管新辅助免疫单药治疗的探索并未获得理治疗取得令人鼓舞的成果。2022年，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上报道法国André团队开展的NEONIPIGA研究，这是1项针对局部进展期dMMR/MSI-H型胃/胃食管结合部腺癌(cT2~4NxMO期)患者术及术后辅助纳武利尤单抗治疗的疗效。该研究结果显示：32例接受新辅助免疫治疗患者中，29例接受手术，病理学完全缓解率高达58.6%(17/32)[9]。2023年，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会公布的INFINITY研究(多中心、单臂、多队列Ⅱ期临床试验)进一步证实新辅助双免疫治疗的潜力，主要研究曲美木单抗联MSI-H型LAGC,结果显示：术后病理学完全缓解率为60%,主要病理学缓解率高达80%。进一步分析发现，病理学完全缓解率与T分期显著相关：T4期患者病理学完全缓解率为17%,而T2~3期患者病理学完全缓解率高达89%,差异具有统计学意义。然而，病理学完全缓解率与基线新辅助双免疫治疗在局部进展期dMMR/MSI-H型胃癌中展现出显著疗效，为患者带来新希望。然而，新辅助单免治疗的效果并不理想，这提示在免疫治疗策略的选择上需要更加精准地评估患者个体特征。笔者预测：未来的研究应进一步探索新辅助双免疫治疗的最佳适用人群，并优化治疗(三)新辅助化疗+免疫治疗随着CheckMate649研究结果的公布，免疫检查点抑制剂已成为晚期胃癌的标准一线治疗方案，但在LAGC围手术期中的应用仍在探索[11]。理学完全缓解率(24%比15%),且PD-L1高表达和微卫星不稳定状态与更高的病理学完全缓解率显著相关[12]。KEYNOTE-585研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗显著提高患者病理学完全缓解率(12.9%比2.0%),但未达到统计学上的显著无进展生存期和总生存期获益[13-15]。DRAGON-IV研究首次将靶向免疫化疗治疗，显著提升患者病理学完全缓解率(18.3%比5.0%)和主要病理学缓解率(51.1%比37.8%),且未影响手术安全性[16]。该研究尚未报普利单抗联合化疗研究和STIMULATE-01研究均显示了免疫联合治疗在疗方案是否能够最终转化为患者的长期生存获益(四)新辅助化疗联合免疫和靶向人表皮生长因子受体-2(human性且PD-L1联合阳性评分≥1分晚期胃癌一线治疗中的重要地位。基于治疗方案应用于LAGC的新辅助治疗[19]。2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上报道1项Ⅱ期研究，评估阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗(联合治疗组)围手术期治疗HER-2阳性胃癌/胃食管结合部癌的疗效，结果显示：与对照组(曲妥珠单抗+化疗)比较，联合治疗组显著提升患者病理学完全缓解率(38.1%比14.3%),且治疗的安全性可控。亚组分析表明：年龄<65岁以及Lauren分型为肠型的患者与更高的病理学临床试验进行验证[20]。河南省肿瘤医院牵头的另1项Ⅱ期研究也得出类似结果。该研究针对HER-2+(FISH阳性)/HER-2+LAGC患者，采用卡瑞利珠单抗+曲妥珠单抗+CapOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)进行新辅助治疗，纳入22例患者术后病理学完全缓解率为31.3%[21]。2024评估维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗+替吉奥方案用于LAGC新辅助治疗的有效性和安全性，结果显示：患者病理学完全缓解率为33.3%,主要病理学缓解率为50.0%[22]。此外，1项关于德曲妥珠单抗新辅助治疗患者主要病理学缓解率为14.8%,病理学完全缓解率为3.7%。这表明德近期疗效并不理想[23]。因此，对于HER-2阳性LAGC的围手术期治疗，新辅助化疗联合免疫和靶向HER-2治疗是一种可行的治疗方案。同(五)新辅助放化疗联合免疫治疗：澳大利亚TROG研究组联合多个国际研究组织开展TOPGEAR国际多中心研究，旨在评估术前同步放化疗联合术后化疗在LAGC围手术期治疗中的效果及安全性。研究共纳入570例患者，主要研究终点为总生存期，次要研究终点年公布的最终研究结果显示：虽然术前放疗于单纯化疗组(16.8%比8%),但未能转化为生存获益，两组患者总生存期和无进展生存期比较，差异均无统计学意义中的有效性和安全性。研究纳入34例LAGC/胃食管结合部腺癌患者，新辅助治疗分为2个阶段：诱导治疗阶段(信迪利单抗+替吉奥+白蛋白结合型紫杉醇)和放疗参与阶段(45Gy/1.8Gy,同时继续使用信迪利单抗+白蛋白结合型紫杉醇)。研究结果显示：患者病理学完全缓解率达到38.2%,主要病理学缓解率高达79.4%。免疫联合同步放化疗新辅助治疗不仅显著提高患者病理学缓解率，还改善患者长期预病生存时间分别达到17.0个月和21.1个月，1年总生存率为92.6%,好的长期预后。然而，术前放疗的毒性反应仍预后及减少术后并发症至关重要。新辅助治疗为LAGC治疗带来新突破，变治疗策略，甚至部分临床完全缓解患者是否疗效，因免疫治疗中发挥关键作用的免疫细胞多存在于肿瘤周围淋巴结，这凸显了淋巴结在抗肿瘤免疫反应中的重要和肿瘤降期效果，适当缩小原发病灶切除范疫联合治疗后选择全胃切除还是近端胃切除也是值得探讨的问题。目前，全胃切除比例正在降低。华中科技大学同济医授团队正在开展1项替雷利珠单抗联合SOX方案新辅助治疗局部进展期(一)术后辅助化疗2011年发布的ACTS-GC研究纳入1059例接受D₂根治术且术后病理学检查为Ⅱ期或Ⅲ期的胃癌患者，随机分为单纯究结果显示：术后辅助替吉奥治疗可使死亡风险相对降低34%。与对照组比较，替吉奥化疗组患者5年无病生存率(65.4%比53.1%)和5年总生存率(71.7%比61.1%)均显著提高。基于此，研究者建议替吉奥可用于Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者的术后辅助治疗[26]。CLASSIC研究是1项亚洲多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在探讨D₂根治术后XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)辅助化疗的有效性与安全性，结果显示：术后XELOX辅助化疗可显著改善患者的5年无病生存率(68%比53%)和5年总生存率(78%比69%),奠定了术后XELOX方案辅助化疗的重要地位[27]。我国RESOLVE研究进一步证实术后辅助化疗中SOX方案非劣效于存率，为我国LAGC患者的围手术期治疗提供新的高级别证据[7]。ATTRACTION-5是1项随机多中心(日本、韩国、中国)双盲研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗作为中晚期(病理学Ⅲ期)胃癌或胃食管结合部肿瘤术后辅助治疗的效果和安全性。主要研究终点为无复发生存期。研究结果显示：与单纯术后辅助化疗比较，化慰剂联合化疗组患者3年无复发生存率分别为68.4%和65