2025老年人免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤防治的专家共识

老年人免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤防治的专家共识老年肾损伤防治的专业指南目录第一章第二章第三章概述与背景病理生理机制诊断与评估目录第四章第五章第六章预防策略治疗管理共识总结概述与背景1.免疫检查点抑制剂基本概念作用机制：免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制信号通路，激活T细胞对肿瘤的免疫应答，显著改善多种恶性肿瘤的预后。其靶向性强且副作用谱与传统化疗不同。常见药物类型：包括PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）、PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）及CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗），临床需根据肿瘤类型和患者个体差异选择。不良反应特点：ICIs可能引发免疫相关不良反应（irAEs），累及皮肤、肠道、肝脏等器官，肾脏irAE发生率较低但潜在危害大，需早期识别干预。KDIGO诊断标准急性肾损伤（AKI）定义为48小时内血肌酐升高≥0.3mg/dL或7天内升至基线值的1.5倍以上，或尿量持续<0.5mL/kg/h达6小时。老年患者基线肾功能评估尤为重要。病理生理分型ICI相关AKI可分为急性间质性肾炎（占70%-80%）、肾小球肾炎及血栓性微血管病，其中间质性肾炎多与T细胞浸润相关，需肾活检确诊。严重程度分级按KDIGO分为1-3级，3级需肾脏替代治疗。老年患者因肾储备功能下降，更易进展至重症。鉴别诊断要点需排除脱水、感染、造影剂或抗生素等其他肾毒性因素，结合用药史、实验室检查及影像学综合判断。01020304急性肾损伤定义与分类年龄与AKI发病率显著正相关:80岁以上人群AKI发病率（949例/百万）较50岁以下人群（17例/百万）高出近55倍，凸显老年群体肾脏脆弱性。共病与医源性风险加剧威胁:老年人动脉硬化（肾动脉狭窄率16%-42%）、糖尿病等基础疾病，叠加药物代谢能力下降（肾小球滤过率年降0.75ml/min），形成多重打击机制。干预窗口明确但易被忽视:案例显示及时补液（1500-2000ml）可使血肌酐3日内下降56%，证实早期容量管理对逆转肾前性AKI的关键作用。老年人群流行病学特征病理生理机制2.ICI相关AKI发病机理免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断CTLA-4/PD-1通路解除T细胞抑制，导致自身反应性T细胞攻击肾小管间质，引发炎症性损伤，表现为急性间质性肾炎（AIN）。T细胞过度激活部分患者可能产生抗肾小管基底膜抗体或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），通过补体激活或直接攻击肾小球/血管内皮细胞，导致肾小球肾炎或血管炎。抗体介导损伤ICIs可能诱发全身性炎症反应，释放IL-6、TNF-α等促炎因子，引起肾微循环障碍和氧化应激，加剧肾小管上皮细胞凋亡。细胞因子风暴基础肾功能减退老年患者肾小球滤过率（GFR）随年龄自然下降，肾储备功能差，ICIs更易诱发显性肾损伤，血清肌酐轻微升高即可进展为临床AKI。多药相互作用老年肿瘤患者常合并使用NSAIDs、抗生素（如万古霉素）、质子泵抑制剂等肾毒性药物，与ICIs协同加重肾小管间质损伤。共病状态复杂高血压、糖尿病等慢性病导致肾血管硬化或糖尿病肾病，ICIs可能加速原有肾脏病变进展，AKI恢复难度显著增加。免疫衰老特征老年患者免疫系统功能紊乱，调节性T细胞（Treg）活性降低，ICIs更易突破免疫耐受阈值，诱发过度自身免疫反应。老年患者风险因素分析病理特征差异ICI-AKI以淋巴细胞浸润性间质性肾炎为主，而造影剂肾病以肾小管空泡变性、缺血性损伤为典型，化疗相关AKI则多见肾小管坏死。生物标志物特异性ICI-AKI患者尿β2微球蛋白、NGAL升高显著，但缺乏肾小管酶（如NAG）大幅升高，可与缺血性AKI鉴别；血清抗PLA2R抗体阴性有助于排除膜性肾病。治疗响应特点ICI-AKI对糖皮质激素敏感（如泼尼松1mg/kg/d），而脓毒症或缺血性AKI需针对原发病因治疗，单纯激素无效。与其他肾损伤区别要点诊断与评估3.临床诊断标准肾功能快速恶化：血清肌酐在48小时内升高≥0.3mg/dL或7天内升至基线值的1.5倍以上，且排除其他明确病因（如脱水、尿路梗阻等），是诊断ICI相关急性肾损伤的核心标准。用药时间关联性：需明确肾损伤发生在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗开始后4周至12周内，结合用药史与典型潜伏期特征，有助于与其他药物性肾损伤鉴别。伴随免疫相关不良反应：约40%患者合并皮肤/胃肠道等器官的免疫毒性，出现皮疹、腹泻或甲状腺功能异常时，应高度怀疑ICI-AKI并启动多学科评估。肌酐年龄差异：老年因肌肉量减少肌酐值偏低，需结合GFR评估，避免低估肾功能损害。GFR核心地位：CKD-EPI公式计算GFR是分期依据，老年人每年自然下降0.75-1mL/min需动态监测。BUN鉴别诊断：BUN/肌酐比值>20提示肾前性氮质血症，<15多为肾性损伤，辅助判断AKI病因。蛋白尿预警：微量白蛋白尿是糖尿病肾病最早信号，24小时尿蛋白>3.5g符合肾病综合征诊断。尿酸双向危害：既是痛风/肾病诱因又是肾功能恶化结果，老年需控制在300μmol/L以下。指标名称正常参考值临床意义血清肌酐男性53-106μmol/L反映肾小球滤过功能，升高提示肾功能受损，但敏感性较低女性44-97μmol/L估算GFR>60mL/min/1.73m²评估肾功能金标准，随年龄增长自然下降，CKD分期依据血尿素氮(BUN)2.5-7.1mmol/L受蛋白摄入/脱水影响大，BUN/肌酐比值可鉴别肾前性因素尿蛋白定量<150mg/24h超标提示肾小球/肾小管损伤，糖尿病肾病关键监测指标血尿酸150-420μmol/L过高可致肾损伤，肾功能下降时排泄减少形成恶性循环实验室检查关键指标超声评估优先级：首选肾脏超声排除梗阻性肾病，典型表现为肾脏体积增大（皮质回声增强）但无积水，成本低且无创，适合老年患者初筛。增强CT/MRI慎用：造影剂可能加重肾损伤，仅在怀疑血栓/肿瘤浸润等特殊情况时使用，需严格评估风险收益比并做好水化准备。肾活检指征：对肾功能持续恶化（eGFR<30）、疑似肾小球病变或激素治疗无效者，应在血小板>50×10⁹/L及血压控制后行穿刺，病理以急性间质性肾炎（AIN）为主（占75%），伴CD4+/CD8+T细胞浸润。影像学与活检应用预防策略4.第二季度第一季度第四季度第三季度全面病史采集实验室指标筛查影像学评估衰弱综合评估重点评估老年患者既往肾脏疾病史（如慢性肾病、糖尿病肾病）、高血压控制情况及用药史（尤其NSAIDs、利尿剂等肾毒性药物），建立个体化风险档案。治疗前必查血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿常规及尿蛋白/肌酐比值，基线eGFR<60ml/min/1.73m²者列为高风险人群。对存在泌尿系统梗阻风险的患者行肾脏超声检查，排除结构性肾病；必要时采用放射性核素肾图评估分肾功能。采用临床衰弱量表(CFS)和老年综合评估(CGA)，识别体能状态差、多重用药及营养风险高的脆弱老年患者。基线风险评估方法监测方案与频率ICIs治疗第1周期每周检测血清肌酐和电解质，第2-4周期每2周监测，后续每周期前复查；出现eGFR下降>10%时升级为每周监测。标准监测流程对基线eGFR<45ml/min或合并糖尿病的患者，增加尿沉渣检查和尿NAG酶检测频率，必要时行肾活检明确损伤类型。高风险人群强化监测建立患者教育手册，强调报告新发水肿、尿量减少或尿色加深等症状，出现时应24小时内紧急评估。症状预警体系治疗前24小时及治疗后48小时保证每日尿量>1500ml，必要时静脉补液，但需警惕心功能不全患者容量过负荷风险。容量管理策略严格限制NSAIDs、氨基糖苷类等肾毒性药物联用，必须使用时需调整剂量并加强监测。肾毒性药物规避针对上消化道出血高风险患者，选择泮托拉唑等相互作用较小的PPIs，避免奥美拉唑等CYP450强抑制剂。质子泵抑制剂合理使用对高尿酸血症患者预先给予别嘌醇，维持血尿酸<360μmol/L；糖尿病患者强化血糖控制至HbA1c<7.5%。代谢干预方案预防性干预措施治疗管理5.急性期处理原则立即停药评估：一旦确诊免疫检查点抑制剂（ICI）相关急性肾损伤（AKI），需立即暂停ICI治疗，并评估肾功能损伤程度（如血肌酐、尿量、电解质等），同时排查其他潜在病因（如脱水、感染或肾毒性药物）。糖皮质激素应用：中重度AKI（如血肌酐升高≥2倍基线值）需尽早启动大剂量糖皮质激素（如甲强龙0.5-1mg/kg/d静脉注射），并根据治疗反应逐步减量，疗程通常为4-6周，需监测血糖、感染等副作用。肾脏替代治疗指征：若患者出现严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷或尿毒症症状（如意识障碍），需紧急启动血液透析或连续性肾脏替代治疗（CRRT），同时密切监测血流动力学稳定性。01对于发生3-4级AKI（血肌酐升高≥3倍基线值或需透析）的患者，应永久停用ICI，并转诊至肾脏专科；若病理证实为急性间质性肾炎（AIN）且肾功能未恢复，亦需终止免疫治疗。永久停药标准021-2级AKI患者经治疗后肾功能完全恢复（血肌酐回落至基线±10%），可在多学科团队评估后考虑重启ICI，但需加强监测频率（如每周肾功能检查）并避免联用其他肾毒性药物。谨慎重启条件03重启ICI后禁止与NSAIDs、质子泵抑制剂或氨基糖苷类等肾毒性药物联用，同时需优化患者容量状态，避免低血压或造影剂暴露等二次损伤风险。联合用药禁忌04老年患者合并慢性肾病（CKD）或心血管疾病时，需权衡肿瘤进展风险与再发AKI概率，优先选择替代抗肿瘤方案（如靶向治疗或减量化疗）。个体化决策ICI调整与停药指南长期使用激素者需预防性应用复方新诺明（预防肺孢子菌肺炎）及抗真菌药物（如氟康唑），同时筛查潜伏结核及乙肝病毒再激活风险，必要时提前干预。感染预防精准评估患者容量状态（通过中心静脉压或超声下下腔静脉变异度），避免过度利尿导致肾前性AKI加重，必要时采用限盐、胶体液或血管活性药物维持肾灌注压。容量管理定期监测血钾、血磷及碳酸氢盐水平，针对高钾血症给予聚苯乙烯磺酸钠或胰岛素-葡萄糖治疗，代谢性酸中毒可静脉补充碳酸氢钠（目标pH>7.2）。电解质与酸碱平衡支持治疗与并发症控制共识总结6.老年患者使用ICIs前需全面评估肾功能，包括eGFR、尿常规及肾脏影像学检查，识别原有慢性肾病（CKD）或肾损伤高风险人群。基线肾功能评估根据KDIGO指南对急性肾损伤（AKI）进行分级，1级（轻度）患者可继续ICIs治疗并加强监测，2-3级需暂停或永久停用ICIs并启动肾脏保护治疗。分级管理策略高危患者建议预防性静脉水化（如0.9%氯化钠注射液），合并高血压者需优化RAS抑制剂用量，必要时联用利尿剂维持水电解质平衡。水化与药物干预肿瘤科、肾内科和老年科应联合制定个体化方案，尤其对合并糖尿病、心力衰竭等基础疾病的患者需动态调整治疗策略。多学科协作模式核心防治建议早期生物标志物监测：推荐联合检测血清肌酐、尿NGAL、KIM-1等生物标志物，较传统指标能提前48-72小时预警肾小管损伤。免疫相关不良反应鉴别：需排除脓毒症、梗阻性肾病等其他病因，肾活检确诊间质性肾炎（常见病理类型）后，及时启动糖皮质激素冲击治疗（甲强龙0.5-1mg/kg/d）。老年特殊人群管理：强调衰弱指数（FI）评估，对FI>0.25的患者需降低ICIs剂量，并优先选择PD-1抑制剂而非CTLA-4抑制剂以减少肾毒性。010203临床实践要点精准预测模型开发需建立整合基因组学（如HLA分型）、