IgG4相关硬化性胆管炎药物治疗进展完整版

IgG4相关硬化性胆管炎药物治疗进展完整版IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，常伴纤维化，可累及全身多个器官及组织。该病好发于中老年男性,男女比例为1.6:1至4:1。在日本的患病率为0.28～1.08/10万，在欧美国家约为5.3/10万，而目前我国尚无相关流行病学数据。其发病机制尚不明确，涉及遗传、环境与免疫系统之间的相互作用等。IgG4-RD经常同时累及胰腺与胆道，可表现为1型自身免疫性胰腺炎（AIP）和IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）。75%的IgG4-SC患者以黄疸起病，表现为血清转氨酶、胆管酶及胆红素水平升高，伴血清IgG4水平显著升高；影像学检查可见胆管壁弥漫性增厚及节段性狭窄，典型病理表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。本病对激素治疗应答良好，这与硬化性胆管炎明显不同，故欧洲学者建议采用IgG4相关胆管炎（IgG4-IRC）这一名称。但考虑到既往文献中的命名习惯，本文仍采用IgG4-SC。IgG4-SC一经确诊，应结合受累器官范围、疾病严重程度及潜在病理改变，制定个体化的治疗与随访方案。早期、规范化治疗可避免炎症与纤维化导致的不可逆性器官损伤。目前IgG4-SC的治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。本文将结合国内外最新研究，简要介绍IgG4-SC的药物治疗进展和趋势，为临床医生提供参考。一、糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoid,GC）是治疗IgG4-SC的一线药物，能够显著改善临床症状、实验室指标及影像学表现。对于伴有梗阻性黄疸、急性胆管炎和IgG4-RD胆外症状的IgG4-SC患者，均建议GC治疗。常用方案为口服泼尼松30～40mg/d，或按体质量每日0.5～0.6mg/kg作为诱导剂量,持续2～4周,待病情稳定后每1～2周递减5mg/d至最低有效维持剂量。对多器官受累或疾病活动度高的患者,可适当提高初始剂量以降低复发风险。我国一项随机对照试验（42例）将患者分为泼尼松高剂量组（每日0.8～1.0mg/kg）与中剂量组（每日0.5～0.6mg/kg），在治疗4周后开始减量。尽管在12周时两组总缓解率（完全缓解+部分缓解）均为95%，但24周时中剂量组总缓解率下降至80%，而高剂量组总缓解率维持在95%。IgG4-SC对GC高度敏感。一项纳入29例初治IgG4-SC患者的研究表明，即使未行胆道引流，治疗第5d约半数患者血清碱性磷酸酶及总胆红素水平较基线下降≥50%。日本学者对896例患者回顾性分析发现，GC治疗缓解率高达99.5%，显著优于未治疗组。2019年美国风湿学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）和2020年日本肝胆胰腺外科学会提出的IgG4-RD诊断标准中，均将对GC治疗无效作为诊断的排除标准之一。因此，在临床上若患者对标准剂量GC缺乏应答，应重新考虑本病的诊断是否正确，并重点排查肿瘤等其他疾病。目前GC维持治疗的最佳时长尚无一致共识，过早或过快停药均可增加疾病复发风险。IgG4-RD患者诱导缓解后停用GC的复发风险为34%～58%，诊断时血清IgE水平升高对疾病复发具有预测价值。此外，我们的研究发现，过早停用GC治疗是复发的高危因素。一项多中心研究（510例）显示，与泼尼松<5mg/d维持治疗组比较，≥5mg/d维持治疗组2~5年内的复发率均显著降低（21.6%vs.11.3%，32.9%vs.23.5%，37.2%vs.28%，41.3%vs.32.2%）。值得注意的是，2023年Kubota等回顾性分析了924例IgG4-SC患者的病程，发现15%（139/924）的患者进展为胆管癌，多因素分析显示复发是预测癌症发生的独立危险因素，且接受GC维持治疗的患者累积生存率显著优于未治疗组，提示GC维持治疗可降低复发及癌变风险，可能是改善长期预后的关键措施。因此目前日本指南推荐GC5mg/d维持治疗3年是预防复发的关键。二、其他免疫抑制剂2023年，中华医学会风湿病学分会《IgG4相关性疾病诊疗规范》建议当单独应用GC治疗不能充分控制疾病活动、GC减量过程中出现病情反复或GC不良反应明显时，推荐GC联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂可在初始治疗或GC减量期开始使用，有助于提高缓解率并减少GC用量。一项纳入1169例患者的荟萃分析显示，GC+免疫抑制剂联合治疗的缓解率显著高于GC单药（OR=3.36,95%CI：1.44～7.83）或免疫抑制剂单药（OR=55.31,95%CI：13.73～222.73）。我国一项多中心随机对照研究显示，在疾病持续缓解≥12个月的患者中，停用GC后仅维持免疫抑制剂单药治疗，其18个月的复发率（14.2%）与继续联合治疗组（12.2%）差异无统计学意义，但显著低于停用双药组（52.1%），说明免疫抑制剂维持治疗是实现持续疾病控制、预防复发的关键。吗替麦考酚酯（MMF）被推荐用于IgG4-RD累及胆管、胰腺、肾脏、肺等器官时使用。北京协和医院一项关于MMF联合GC治疗IgG4-RD的随机对照研究（69例）显示，在中位随访时长为19.45个月的随访中，MMF+GC联合治疗组在维持治疗期间的复发率为5.9%，而GC单药组复发率达20%，提示MMF联合GC治疗可降低复发率、延缓复发时间。硫唑嘌呤（AZA）同样被证实可降低IgG4-RD复发率。一项纳入26项关于IgG4-AIP临床研究的荟萃分析结果显示，接受AZA联合GC治疗的73例难治性AIP患者的复发率为19.2%，而单用GC治疗的47例难治性AIP患者的复发率为29.8%。需要注意的是，AZA有诱发药物性急性胰腺炎风险，并需密切监测骨髓抑制、肝功能异常等不良反应。此外，我国一项多中心随机对照研究对33例来氟米特联合GC与33例GC单药治疗IgG4-RD的有效性及安全性进行对比，结果表明，联合治疗组的复发率（18.2%vs.42.4%）、复发时间、达到完全缓解时间、持续缓解时间和GC累积剂量均优于GC单药治疗组。此外有文献报道,艾拉莫德及环磷酰胺联合GC亦可降低IgG4-RD的复发风险。目前尚无研究直接比较不同免疫调节剂之间的相对疗效。三、生物制剂对于传统免疫抑制药物治疗失败、存在GC抵抗或不耐受、GC减量过程中复发/难治及重症IgG4-RD患者,可考虑应用生物制剂。利妥昔单抗（RTX）可通过结合CD20诱导B细胞耗竭,而CD20主要表达于B细胞表面。RTX被推荐用于对高剂量GC耐药或不耐受、需维持缓解或对免疫抑制治疗无应答的患者。利妥昔单抗的安全性和有效性已在Ⅱ期试验中得到证实，并被推荐作为三线治疗。常用方案为375mg/m2每周一次，连续4周，随后每2～3个月输注一次；或每6个月输注两次1000mg（间隔15d）。一项纳入18项研究共374例患者的荟萃分析显示，RTX诱导治疗的总缓解率高达97.3%，完全缓解率为55.8%，总复发率为16.9%，不良事件发生率为31.6%，严重不良事件仅占3.9%。RTX在IgG4相关胰腺、胆管疾病的治疗中展现出很好的疗效。一项来自梅奥诊所的回顾性研究（43例）显示，RTX诱导治疗后，86%的患者可在6个月内实现无GC缓解，接受RTX维持治疗组的患者3年复发率显著低于仅接受诱导治疗组（11%vs.45%），但伴随感染风险的增加。多因素分析提示，起病年龄较小、基线碱性磷酸酶水平高或诱导治疗以后碱性磷酸酶升高者更易复发。RTX总体耐受性良好，但可能引起不良反应（尤其对于免疫功能受损患者），包括感染风险增加（如乙型肝炎病毒再激活或肺孢子菌肺炎），故需通过定期筛查和预防措施来降低风险。伊奈利珠单抗（INN）是一种靶向CD19的单克隆抗体。由于CD19广泛表达于B细胞发育的各个阶段，靶向CD19可快速、深入且持久地耗竭更广谱的B细胞，因此其临床效果可能优于CD20。一项随机、双盲、安慰剂对照国际多中心Ⅲ期临床试验显示，在确诊IgG4-RD且需治疗的患者中，与安慰剂组（67例）相比，INN组（68例）的首次复发率显著降低（由59.7%降至10.3%），52周时无GC的完全缓解显著提高（由22.4%提高到58.8%）；89.7%的INN组患者在治疗期间完全停用了GC，显著高于安慰剂组（37.3%）。INN治疗组最常见的不良事件之一是淋巴细胞减少，严重不良事件和感染的发生率也略有升高，一项为期3年的开放标签扩展研究正在评估其长期疗效及安全性。其他生物制剂，包括B淋巴细胞活化因子抑制剂（BAFFi）、T细胞共刺激调节剂及IL-4受体α单抗等新药，在IgG4-RD中具有潜在应用价值，但尚需高质量临床证据来验证和支持。综上所述，IgG4-SC对GC高度敏感，但复发率高，需结合免疫抑制剂或生物制剂进行