2025胰腺神经内分泌肿瘤治疗的研究进展

2025胰腺神经内分泌肿瘤治疗的研究进展胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）是一类在临床上相对罕见的肿瘤，年发病率约为1/10万，占所有胰腺肿瘤的2%~5%。近年来，随着体检的普及和医学影像技术的发展，pNENs的检出率有了显著的提高。pNENs的发病过程往往不易被察觉，它们的生物学行为表现出极大的异质性，既可以是生长缓慢的惰性肿瘤，也可以是具有侵袭性的快速生长肿瘤，甚至在疾病早期就可能出现转移。值得注意的是，pNENs的生物学特性可能会随着疾病的进展而发生变化，这给治疗带来了挑战。在预后方面，不同分级和分期的pNENs存在显著差异，这意味着在制定诊疗策略时，需要综合考虑多种因素，包括肿瘤的生物学特性、患者的遗传背景、激素分泌情况以及肿瘤的进展情况等，以期实现精准个体化治疗。一、pNENs的分类和分期1.分类：世界卫生组织（WHO）在2019年根据组织学分化程度将泛胰腺神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌瘤、低分化神经内分泌瘤和混合性神经内分泌⁃非神经内分泌肿瘤（miNEN）；高分化神经内分泌瘤根据细胞增殖活性程度的不同又可分为G1级、G2级、G3级（表1）。此外，pNENs还可根据分泌活性分为激素活性型（F⁃pNENs）和非激素活性型（NF⁃pNENs），其中，60%~90%的pNENs为NF⁃pNENs，且大部分无症状，仅表现为无特异性腹痛或是在影像学检查中发现；而对于相对罕见的F⁃pNENs来说，临床表现与其分泌的物质有关，例如胰岛素瘤会引起低血糖、胃泌素瘤可引起佐林格⁃埃利森综合征（ZES）等。2.分期：目前临床上常用的pNENs分期标准主要是美国癌症联合委员会（AJCC）分期分类和欧洲神经内分泌瘤学会（ENETS）分期分类两大系统。我国pNENs诊疗指南建议使用第8版AJCC肿瘤分期（表2、表3）。对于胰腺神经内分泌癌，则应用胰腺癌的相应分期标准。2017年Luo等提出了改进型分期体系（mENETS），该分期体系改进了AJCC标准中Ⅲ期患者比例低以及ENETS系统中ⅢB期患者死亡风险比低于ⅢA期患者的问题，对pNENs患者的预后进行了更精确的分层，为临床实践提供了更可靠的分期依据。二、pNENs的治疗1．手术治疗：外科手术是目前认为能够实现pNENs治愈的唯一办法。对于F⁃pNENs和局部无广泛转移的NF⁃pNENs患者，手术切除是首选治疗手段。手术方法包括胰腺切除（全胰腺、中央胰腺、远端胰腺）、胰十二指肠切除或仅切除病变部位。具体方式（开腹或腔镜）和是否保留脾脏取决于病程、淋巴结转移及患者的身体状况。研究表明，胰腺头部的晚期病变适行全胰腺切除或胰十二指肠切除术，但可能导致术后并发症。传统认为，肿瘤大小和恶性程度呈正相关，对于最大径<2cm的病灶，如胰岛素瘤或NF⁃pNENs，可行中央胰腺切除或病变部位切除术；而最大径>2cm的肿瘤，尤其是伴局部浸润或淋巴结转移，应进行区域淋巴结清扫。但对于病灶最大径<2cm的患者选择手术切除或保守治疗仍存在争议。有研究显示，在肿瘤最大径>1cm的患者中，与非手术治疗相比，经手术干预后患者5年生存率更高，而较小的病变行保守治疗与手术治疗患者并发症发生率与5年生存率并无显著差异，故提出可将肿瘤最大径>1cm作为手术切除的标准。pNENs患者中，有21%~80%在诊断时就已发生远处转移，其中以肝转移最为常见，发生肝转移的患者总体生存率低于未发生转移者。因此对这类患者的根治性手术治疗十分必要。除了传统的手术切除，对于存在手术禁忌证的患者，介入治疗和消融治疗是目前新兴的局部手术方式。由于神经内分泌转移瘤的血液基本来源于肝动脉，而肝实质的主要血供来自肝门静脉，故可以通过肝动脉栓塞实现转移灶的缺血坏死。肝动脉栓塞主要包括经导管动脉栓塞（TAE）、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经导管动脉放疗栓塞（TARE）等，其中经TACE和TARE治疗的患者，无进展生存期延长，并发症发生率降低，但目前尚无比较上述3种介入方法的随机研究。此外，射频消融术（RFA）是治疗最大径<5cm的肝脏神经内分泌转移瘤的方法，可缓解肝转移和激素分泌相关症状，还具有并发症发生率低的特点。对于最大径>5cm的肿瘤，RFA效果却十分有限。当转移瘤病灶邻近重要结构或血管时，冷冻疗法和经皮乙醇注射是可行的消融治疗替代方案。2.生物治疗：pNENs的生物治疗主要包括生长抑素类似物（SSA）、干扰素⁃α和免疫治疗。常用的SSA，如善龙（注射用醋酸奥曲肽微球），可通过与肿瘤细胞表面的生长抑素受体相结合，抑制肿瘤的内分泌功能，从而延缓肿瘤进展。SSA目前已被证实可明显降低患者肿瘤标志物水平，纠正患者体内紊乱的胰岛素、胃泌素与胰高血糖素水平，治疗效率高，对于无症状、肿瘤负荷较低、进展缓慢且生长抑素受体显像阳性的患者疗效较好，已成为控制F⁃pNENs的一线治疗方案。干扰素⁃α的抗肿瘤作用尚不明确，仅作为SSA治疗效果不佳的备选方案。近年来，有关免疫检查点抑制剂（ICs）的研究也得到了不断深入，在一项多中心的2期NICE⁃NEC试验中，ICs与铂类化合物联用可以改善患者的生存率。另有循证证据指出，低分化神经内分泌肿瘤的ICs有效率明显高于高分化神经内分泌肿瘤，这为ICs的临床使用范围提供了可靠依据。尽管部分机制尚不完全明确，SSA、干扰素⁃α和免疫治疗等新疗法的出现，仍有望提高非手术pNENs患者的生存率和生活质量，在临床实践中的地位日渐凸显。3.化疗：目前针对pNENs患者的化疗方案已相对成熟。我国pNENs诊疗指南建议对肿瘤分级高、疾病进展快、转移性患者优先进行系统化疗，其中包括替莫唑胺单药或联合用药、以链脲霉素为基础的联合用药以及铂类联合伊立替康的用药方案。近年来，关于pNENs新辅助化疗的研究取得了很大的进展。新辅助化疗可降低肿瘤分期，使更多患者获得手术切除治愈的机会，同时还可降低肿瘤复发的风险。一项回顾性研究表明，经过新辅助化疗的pNENs患者中仅有3.14%出现了病情进展，同时，有67.30%的患者获得了再次手术的机会。但关于不同新辅助化疗方案间疗效的差异，仍需前瞻性研究进一步验证。4.靶向治疗：不同于化疗和放疗，靶向治疗可通过精确识别特定分子靶点，提高治疗效率。临床上用于pNENs治疗的靶向药物有两大类：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（依维莫司）和酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索凡替尼）。根据肿瘤分化程度的不同、患者遗传背景的差异（如人种），药物种类和剂量的选择也略有差异。除此之外，一些新药物及作用靶点也得到了广泛研究。药物方面，一项队列研究证明，卡博替尼改善了既往接受过治疗的进行性晚期胰腺外或pNENs患者的无进展生存期，但具体疗效和适用范围还有待研究；此外，降血脂药物辛伐他汀在细胞和动物实验水平显示出了抗肿瘤活性，提示其可能作为一种潜在的药物选择。作用靶点方面，由于VHL基因突变可导致缺氧诱导因子α（HIF⁃α）累积，从而产生致瘤作用，故HIF⁃α抑制剂可能成为VHL突变患者的潜在治疗药物。有研究报道了1例VHL突变伴转移的pNENs女性患者接受HIF⁃α抑制剂Belzutifan治疗。仅在药物治疗4个月后，CT示肝脏转移灶显著减少，仅存1处；左肾转移灶完全消失。提示Belzutifan在pNENs治疗中颇具前景。而针对BRAF基因突变的转移性pNENs，达拉非尼联合曲美替尼的治疗策略，尤其对高级别（G3）转移性胰腺神经内分泌肿瘤，被推荐作为首选治疗方案。5.肽受体放射性核苷酸疗法（PRRT）：PRRT被广泛应用于神经内分泌肿瘤治疗，美国食品和药物管理局（FDA）于2018年批准了与SSA相关的放射性核素177Lu用于治疗晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤。70.4%的pNENs晚期患者在接受PRRT后达到部分缓解（PR），这些患者在后续周期中比未达PR的患者肿瘤负荷减少更为明显。除了适用于晚期pNENs，PPRT还对某些特殊基因型的pNENs具有改善作用。临床前数据表明，MEN1、DAXX和（或）ATRX基因的突变可能会增强癌细胞对放射治疗的敏感性，伴有这3个基因突变的pNENs患者在接受PRRT后，无进展生存期得到了延长。作为一种二线治疗手段，PRRT还可以成为新辅助治疗的备选方案，1例晚期伴转移的pNENs患者在接受链脲佐辛联合醋酸兰瑞奥肽化疗后出现疾病恶化，改用PRRT使肿瘤体积显著缩小，最终达到了手术切除的指征。近年来，PPRT在晚期pNENs患者和特定基因型患者中显示出良好疗效，然而，PPRT可能引起贫血和淋巴细胞减少等并发症，因此未来需要探讨如何平衡PPRT的剂量、毒性与患者无进展生存期之间的关系。6.多学科治疗：相较于传统的诊疗流程，多学科诊疗（MDT）模式为病情复杂的患者提供了更佳的治疗方案。在神经内分泌肿瘤的治疗中，MDT团队通常囊括了肿瘤内科和外科、病理科、内分泌科、影像科、介入放射科专家以及专业的护理人员，从而快速汇集并整合诊断与治疗的多方意见。Tamagno等对MDT团队成立前后胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的诊断和治疗情况进行了对比分析，结果显示MDT模式的引入，使患者的治疗管理更贴近指南。另一研究发现，在采用MDT模式后，有30.7%和17.9%的患者疾病分期和分级得到了修正，有50.3%的患者治疗方案被建议进行调整。总之，MDT模式的实施对提升治疗效果、优化资源配置、实现pNENs患者精准及个体化治疗具有重要作用，已成为现代肿瘤治疗不可或缺的组成部分。三、小结与展望作为一种异质性极高的神经内分泌罕见肿瘤，pNENs的发病率逐年升高，成为新兴的研究热点。需要指出的是，发病率与患病人群的增多并无直接关系，而是得益于影像学及其他生物标志物等诊断技术的发展。目前，pNENs的治疗方式也随着对分子机制理解的不断加深呈现多元化。手术治疗仍是首选的、唯一被认为可治愈pNENs的根治性治疗方式。对于转移性pNENs患者来说，介入治疗和射频消融是新兴的处理转移灶的治疗手段。其他非手术方式包括传统的化疗、新辅助治疗、PRRT治疗等，其中靶向治疗因对肿瘤细胞的高选择性杀伤作