儿童去氨加压素抵抗性夜间多尿型单症状遗尿症的机制及治疗进展2025

儿童去氨加压素抵抗性夜间多尿型单症状遗尿症的机制及治疗进展2025遗尿症（nocturnalenuresis，NE）是一种特殊类型的尿失禁，是儿童和青少年常见病，全球总体患病率为4%~16%［1］。2017年我国流行病学调查显示，儿童及青少年的NE患病率为4.8%，其中5岁、7岁、10岁、16岁的患病率分别为15.2%、8.3%、4.8%、1.1%［2］。此后进行的流行病学研究因受地区及样本量等多因素的限制，报道的患病率波动区间较大（1.2%～30.0%）。近期2项荟萃分析显示，中国儿童及青少年NE的总体患病率较前增加，分别为5.59%和6.10%，患病率随年龄升高而降低，且在各年龄段男童患病率均高于女童［3-4］。夜间多尿（nocturnalpolyuria，NP）是NE的重要病理生理改变，定义为夜间尿量超过同年龄段儿童预期膀胱容量的130%。夜间多尿型单症状遗尿症（monosymptomaticnocturnalenuresis，MNE）是常见的NE类型之一，其病因包括多因素的病理生理学机制，这提示治疗时需要针对多个可能的靶点进行，单一的治疗方式难以在所有患儿中取得成功。去氨加压素（Desmopressin，DDAVP）作为NE的一线药物，对MNE的治愈率为30%，部分有效率为40%，但仍有部分患儿对其产生抵抗［5］。由于NE具有异质性的特点，既往学者通常将其作为一个整体进行研究，而没有进一步进行亚型分析，目前临床尚缺乏相关数据。现就儿童DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的机制及治疗进展作一综述，以期为其诊疗提供参考。1、DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的可能机制正常情况下，精氨酸血管加压素（argininevasopressin，AVP）夜间分泌增多,使夜间尿量减少约50%，但NE患儿并不存在这种正常的昼夜节律变化，其夜间AVP分泌不足，导致尿量增多［6］。DDAVP作为AVP的类似物，通过与肾脏中的V2受体结合起作用，促进肾脏对水分的重吸收，减少夜间尿量。然而，AVP并非夜间尿量的唯一决定因素，临床上并非所有夜间多尿型NE患儿采用DDAVP可治疗成功，文献报道约1/3的患儿对DDAVP产生抵抗［7］，这提示可能存在其他潜在的发病机制。肾脏昼夜节律生物钟紊乱肾脏存在数个控制细胞功能昼夜变化的基因［8］，研究表明夜间多尿型MNE患儿存在肾脏多种功能的昼夜节律减弱，如溶质的排泄［9］、水盐调节相关激素的分泌等。前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的尿排泄在夜间多尿型MNE患儿中也观察到明显的昼夜变化，其与AVP的相互作用在尿液浓缩和尿量的调节中似乎也起重要作用［10］。肾脏溶质的排泄夜间溶质尤其是钠的异常高排泄可能是MNE患儿夜间多尿的原因。Goessaert等［11］发现夜间多尿型MNE患儿在夜间的利尿率显著升高，夜间钠排泄持续增加，同时指出NP是一种异质性状态，其病理生理学机制被确定为水利尿、溶质利尿或两者兼有，其中水利尿占22%，钠利尿占19%，水和钠联合利尿占47%。夜间水利尿表现为在夜间开始时自由水清除率增高和低尿渗透压，并与AVP作用受损相关，补充AVP或应用V2受体激动剂可阻断其效应，而溶质利尿主要表现为夜间钠排泄的增加。Kamperis等［10］同样发现夜间多尿型MNE患儿在夜间的尿钠排泄值显著增高，而非夜间多尿型MNE患儿和健康儿童在白天和夜晚的尿钠排泄值无明显差异，提示NP与夜间尿钠排泄增加密切相关。此外，高钙尿症与MNE也存在一定相关性，但其病理生理学机制尚不清楚，这部分患者似乎更易对DDAVP产生抵抗效应。Civilibal等［12］发现MNE患儿的尿钙排泄也存在昼夜节律，约23%的患儿伴高钙尿症，且年龄较小［（7.54±2.25）岁］，以男童居多，而在正常儿童中高钙尿症的比例仅占4%。另外，38%的MNE患儿存在NP，其夜间尿钙排泄量明显高于对照组（P=0.012），白天和24h尿钙排泄水平在2组之间无差异。因此，建议对DDAVP抵抗的MNE患儿可考虑进行高钙尿症筛查，部分患儿可能通过治疗高钙尿症来解决遗尿的问题。血管活性激素和前列腺素除AVP外，其他水盐调节激素，如肾素、醛固酮、血管紧张素Ⅱ及PGE2在夜间多尿型MNE患儿中也存在着异常的昼夜节律变化。研究发现，在正常儿童中夜间血清醛固酮和血管紧张素Ⅱ升高，平均动脉血压下降；在夜间多尿型MNE患儿中，这种节律变化明显减弱［13］。PGE2参与肾脏的多种病理生理过程，其通过降低环磷酸腺苷水平发挥对AVP的拮抗作用，从而调节肾小管对水的重吸收和钠处理。有研究发现，正常儿童尿PGE2的排泄在白天稳定但在夜间下降约30%，而在夜间多尿型MNE患儿中，夜间尿PGE2排泄无明显下降，且与尿钠排泄有相关性，这提示夜间尿PGE2排泄的增加可能是尿钠排泄升高的原因［10］。其他可能影响DDAVP应答的合并症当患儿存在其他可引起总尿量增加的疾病或合并症时也会出现NP，如糖尿病患儿可因尿糖过高引起渗透性利尿，合并原发性烦渴症时摄入大量液体引起多尿，由于AVP合成减少或者肾脏对AVP产生抵抗时所引起的中枢性和肾性尿崩症也会导致多尿。在慢性肾脏病、急性肾损伤及肾小管疾病等肾脏疾病中，由于肾小管重吸收功能障碍也可引起NP。此外，当合并注意缺陷多动障碍、便秘、腺样体/扁桃体肥大、精神焦虑等因素时，治疗的难度和周期也会相应增加。因此，当患儿存在以上治疗抵抗因素时，应特别注意在常规治疗的基础上要同期予针对性及个性化治疗，同时加强医患沟通，合理调整患儿及家属的预期，以提升治疗依从性和治愈率。DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的治疗2.1重视生活管理做好生活管理贯穿NE治疗的全过程，主要包括作息饮食调节、行为和心理治疗，如晚餐避免高盐、高钙、高蛋白等饮食及过多的水和溶质摄入，养成良好的排尿、排便和睡眠习惯以及减轻患儿的心理负担等，对于改善遗尿有重要效果［14-15］。需要注意的是，大部分NE患儿伴有便秘症状，成功治疗便秘可改善膀胱过度活跃从而减少遗尿。此外，药物的用法用量也应保持准确，如DDAVP应在晚餐后至少2h和睡前1h服用，在服药前1h至服药后8h内限制液体摄入，并在睡觉前排空膀胱。2.2DDAVP和遗尿报警器的重新应用DDAVP和遗尿报警器是国际儿童尿控协会（InternationalChildren′sContinenceSociety，ICCS）推荐的遗尿治疗过程中的一线疗法［1］。当一线治疗效果不佳时，首先需要明确患儿在治疗过程中的依从性以及生活行为管理方面是否存在不足，以及排查是否存在其他合并症可能；其次，ICCS指南指出，若一线治疗在开始时没有起效，当间隔几年时间后再次应用时可能会发挥作用，但其具体间隔时间、剂量及频次目前尚无高质量循证证据支持。再次应用一线疗法时，应特别注意完善排尿日记等相关检查，尽可能准确识别患儿的遗尿类型，以便个体化治疗（图1）。近期研究显示，在具体亚型中进行个体化治疗可使治疗成功率提升21%［16］。另外，对于依从性较好的患儿，可首选遗尿报警器治疗，其疗效优于DDAVP，无线报警器相较于有线报警器更可能会增加治疗成功率［17-18］。

短期和长期研究表明DDAVP耐受性良好，不良事件的总发生率均较低，且不良事件的性质是轻微和短暂的（如头痛、恶心和消化不良），其唯一严重的潜在不良反应为稀释性低钠血症，因此使用DDAVP时须严格限制液体摄入［19-20］。和肽素是AVP前体的c端部分，其水平可一定程度反映体内的AVP水平，被发现是一种相对稳定、敏感且易于测量的AVP释放替代标志物［21］。近期研究提出基线时血浆和肽素比值（晚上/早晨）是DDAVP治疗MNE患儿反应的最佳预测指标，临界值为1.34（敏感度55.56%，特异度94.12%，受试者工作特征曲线下面积0.706），比值越低（越接近于1）提示治疗效果越好，从而进一步指导MNE的个体化治疗［22］。2.3利尿剂在DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的治疗中使用利尿剂的基本原理是减少睡前体内的钠和水负荷，通过白天利尿剂的应用处理机体的钠负荷，从而减少夜间钠排泄和夜间尿量。DeGuchtenaere等［23］研究了DDAVP联合每日清晨口服呋塞米（0.5mg/kg）对DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE患儿的治疗效果，该研究纳入12例DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE患儿和50例DDAVP应答夜间多尿型MNE患儿，基线数据显示夜间多尿型MNE患儿夜间尿渗透压显著降低，利尿率较高。使用DDAVP后夜间尿渗透压恢复正常，但NP现象依然存在，而联合应用呋塞米后可显著增加白天利尿和钠排泄，进而减少夜间利尿和渗透排泄。在9例患儿中观察到了良好的抗遗尿作用，在3例患儿中虽然观察到了抗利尿作用，但抗遗尿效果仍不充分。这项研究表明，清晨应用呋塞米对治疗DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE部分有效。氢氯噻嗪通过促进肾小管对钙的重吸收，降低尿钙排泄量，临床上适用于治疗中度以上高钙尿症，其可能对DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE患儿有效。Yousefichaijan等［24］将100例合并特发性高钙尿症的MNE患儿随机分为试验组（每天服用1mg/kg氢氯噻嗪）和对照组，进行4个月的遗尿次数随访，结果显示试验组平均夜尿次数明显减少（P=0.019），这提示氢氯噻嗪可能是治疗合并高钙尿症MNE患儿的有效选择，但其在DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE患儿中的应用价值还需要更多临床试验来确定。2.4非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）夜间多尿型MNE患儿存在尿液PGE2排泄的昼夜节律异常，可能参与NP的病理生理过程。NSAIDs可通过抑制环氧化酶减少PGE2合成，从而减少尿溶质排泄和夜间尿量，拓展了DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的治疗方案。一项系统性综述结果显示，双氯芬酸治疗NE的有效性优于安慰剂，但其有较高的不良事件发生率，尽管双氯芬酸在治疗中表现出一定的效果，但在减少复发率方面并未显示出较好的有效性［25］。Kamperis等［26］的一项随机双盲交叉安慰剂对照研究评估了DDAVP联合吲哚美辛对DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE患儿的疗效，结果显示DDAVP联合吲哚美辛（50mg）可显著减少夜间尿量［（324±14）mL减至（258±13）mL，P<0.001］，但夜间遗尿频次无显著减少，这可能是因为研究中吲哚美辛的剂量未根据体重给药，从而限制了其疗效。近期有文献报道当吲哚美辛的剂量为2mg/kg时可显著改善NE患儿的症状［27］，但其最佳应用剂量和时机仍需进一步探讨。2.5抗胆碱能药物研究显示，相较于正常儿童，夜间觉醒障碍在夜间多尿型MNE患儿中更常见，且DDAVP抵抗的患儿夜间睡眠非快速眼动阶段所占比例更高，睡眠碎片化，大多合并膀胱过度活动症［28-29］。抗胆碱能药物通过阻断膀胱平滑肌上的胆碱能受体，减少膀胱肌肉收缩，从而增强膀胱的储存能力。联合应用DDAVP和抗胆碱能药物可通过减少尿量和提升膀胱储存能力来更有效地治疗NE。近期Tang等［30］的荟萃分析表明，与DDAVP单药治疗相比，使用DDAVP联合抗胆碱能药物治疗MNE具有更高的成功率和更低的复发率。最近一项研究评估了DDAVP联合奥昔布宁与单独DDAVP治疗MNE的有效率，该研究纳入了78例DDAVP治疗3个月后无反应或部分反应的MNE患儿，每晚给予DDAVP及奥昔布宁（0.3mg/kg）治疗，随访6个月，69.2%的患儿完全缓解，6.4%部分缓解，24.3%无缓解。单因素分析显示NP和无便秘是对联合治疗反应良好的显著预测因素，提示该联合方案是治疗MNE的有效方法，特别是对伴有NP的患儿［31］。此外，索利那新、托特罗定等也在治疗MNE中展示出良好的效果，但在治疗期间仍需警惕可能会出现口干、便秘和视力模糊等不良反应的风险［32］。维贝格龙作为选择性β3肾上腺素能受体激动剂，近期有研究显示其对DDAVP抵抗性夜间NE儿童有效，且引起的便秘和口干等不良反应较少［33］。近年来新型β3肾上腺素能受体激动剂米拉贝隆在儿童膀胱过度活动症治疗中也显示出良好的治疗潜力［34］，未来也需进一步探讨其在儿童NE中的作用。3总结与展望综上，DDAVP抵抗性夜间多尿型MNE的发病机制目前尚不完全清楚，可能与肾脏夜间钠排泄异常、合并高钙尿症以及