AbMole小讲堂丨Treosulfan（Treosulphan）：高效DNA交联剂及其在肿瘤研究中的应用

AbMole小讲堂丨Treosulfan（Treosulphan）：高效DNA交联剂，及其在肿瘤研究中的应用Treosulfan（Treosulphan，NSC39069，AbMole，M13635）是一种烷化剂(alkylator)，可通过非酶促水解反应在生理环境中转化为活性代谢产物，并展现出显著的细胞增殖抑制效应，为多种肿瘤模型和造血干细胞移植研究提供了重要工具。Treosulfan的化学结构包含一个六碳糖醇骨架，其中四个羟基被甲基化修饰，C2位的羟基被巯基取代，且在C1和C4位分别连接硫酸酯基团。这种结构设计使其在中性pH条件下保持化学稳定性，而在弱酸性环境中发生水解：先脱去硫酸酯基团生成中间产物单环氧乙烷衍生物（EBDM），进而自发环化形成具有亲电性的双环氧乙烷代谢物（DEB），上述活化过程无需酶催化。DEB作为Treosulfan（NSC39069）的最终活性形式，可通过攻击DNA分子中的亲核位点（主要是鸟嘌呤N7位）形成链内和链间交联，这种交联可导致DNA双螺旋结构扭曲，阻碍DNA聚合酶和拓扑异构酶的正常功能，最终引发S期细胞周期阻滞和凋亡通路的激活。与传统氮芥类烷化剂相比，Treosulfan的双环氧乙烷结构具有更高的DNA交联效率，其IC₅₀值在多种肿瘤细胞系中达到微摩尔甚至纳摩尔级别。Treosulfan（Treosulphan，AbMole，M13635）在造血干细胞移植领域，引起了广泛的关注。Treosulfan可有效清除宿主造血细胞，而对非造血组织损伤较小。例如Treosulfan（CASNo.：299-75-2）在NOD/SCID小鼠模型中，预处理（1.5g/kg/天，3天）可显著提高CD34⁺细胞的移植成功率。除了血液瘤研究，Treosulfan（NSC39069）还可用于其它肿瘤在细胞和动物层面上的研究，例如Treosulfan可联合Fludarabine协同杀伤卵巢癌细胞系SKOV3和OVCAR4ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。Treosulfan在Ewing肉瘤A673细胞异种移植模型中，腹腔注射（150mg/kg，每周2次）可使肿瘤体积缩小64%，同时下调ETS融合基因的表达ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Werner</Author><Year>2008</Year><RecNum>1398</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>1398</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1762851043">1398</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Werner,Sebastian</author><author>Mendoza,Arnulfo</author><author>Hilger,RalfA</author><author>Erlacher,Miriam</author><author>Reichardt,Wilfried</author><author>Lissat,Andrej</author><author>Konanz,Claudia</author><author>Uhl,Marcus</author><author>Niemeyer,CharlotteM</author><author>Khanna,Chand%JCancerchemotherapy</author><author>pharmacology</author></authors></contributors><titles><title>PreclinicalstudiesoftreosulfandemonstratepotentactivityinEwing’ssarcoma</title></titles><pages>19-31</pages><volume>62</volume><number>1</number><dates><year>2008</year></dates><isbn>0344-5704</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。参考文献及鸣谢ADDINEN.REFLIST[1]I.El-Serafi,I.MicallefNilsson,A.Moter,etal.,ImpactoffludarabineandtreosulfanonovariantumorcellsandmesothelinchimericantigenreceptorTcells,Cancerimmunology,immunotherapy:CII73(9)(2024)163.[2]SebastianWerner,ArnulfoMendoza,Ralf