非梗阻性无精子症病因及诊断专家共识2025

非梗阻性无精子症病因及诊断专家共识2025非梗阻性无精子症（non-obstructiveazoospermia，NOA）是睾丸生精功能障碍导致射出精液中无精子的一种疾病。无精子症占男性不育患者的5%~10%［1］，而NOA约占无精子症的60%［2］。其病因复杂且具高度异质性，涵盖遗传、内分泌、性腺发育异常、环境暴露及特发性等多方面因素。尽管近年来分子遗传学、内分泌检测及辅助生殖技术不断进步，NOA的病因识别率仍有限，临床诊断缺乏标准化流程与路径。准确的病因分类及诊断是实现个体化精准治疗的基础与关键。为此，中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组组织该领域专家成立编写组，基于我国临床实践和现有文献证据，经共同讨论制定本共识，旨在规范NOA病因分类及诊断评估流程，提高病因识别率，指导精细化、个体化治疗。一.共识制订过程与方法（一）共识范围：本共识面向从事男性生殖健康管理的临床医师，包括生殖医学、泌尿外科、男科、内分泌科、产前诊断科遗传咨询等领域的专业人员。（二）受共识推荐意见影响的目标人群：NOA患者是主要受益者，此外还包括其伴侣及家庭，共识也将影响到科研人员、医疗管理者和政策制定者。（三）与当前共识相关的指导：目前国内尚无专门针对NOA病因诊断的专家共识，国际指南多泛泛而谈，缺乏中国人群特异性。本共识将参考包括中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组2021年《无精子症诊疗中国专家共识》［3］、美国泌尿学协会/美国生殖医学学会（AmericanUrologicalAssociation/AmericanSocietyforReproductiveMedicine，AUA/ASRM）2024年《男性不育症指南》［4］和欧洲泌尿科学会（EuropeanAssociationofUrology，EAU）2025年《性与生殖健康指南》［5］并结合我国临床实践制定。（四）共识目的与具体目标：目的为构建系统的NOA病因分类体系，规范诊断流程，为后续治疗提供科学依据。具体目标：①建立NOA的标准化病因分类模型；②制定符合中国人群的NOA诊断流程图；③明确各类检查（如性激素评估、遗传学筛查、基因检测、睾丸活检等）的适应证和解读标准。（五）共识项目的设计与管理：设立参与共识制定的小组，指导委员会（2人）负责整体方向把控，执笔专家组（7人）负责共识内容讨论与制定，执行秘书处（1人）负责项目日常协调与资料管理。国内生殖医学领域具有权威性和影响力的专家担任共识编写组成员。明确上述各撰写专家职责，制定项目推进计划，定期召开线上/线下会议，分阶段提交成果并统一修订。（六）利益冲突和资金来源：要求所有参与人员需提交利益冲突声明，必要时公开说明潜在利益关系。共识项目经费主要来源于科研基金，保证内容的独立性和学术性。（七）临床问题的确定方式1.背景问题：NOA病因涉及多系统、多因素，临床实践中缺乏明确的评估路径。2.前景问题：如何整合多学科诊断资源，实现NOA精准分类和治疗，是当前研究热点。3.结局指标重要性的评价：包括是否成功取精、自然生育可能性、辅助生殖成功率、患者满意度等。（八）证据检索：检索PubMed、Cochrane、CNKI等数据库，汇总当前NOA诊断和病因研究的系统综述。设定关键临床问题，开展系统评价。采用推荐分级的评估、制定与评价（GradeofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）工具进行分级和解释，评价证据强度。检索时限：建库至2025年6月。（九）从证据到推荐意见：证据等级按GRADE标准进行划分，高质量（A）指进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度，非常确信真实的效应值接近效应估计值；中等质量（B）指进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果，对效应估计值有中等程度的信心，即真实值有可能接近估计值，但仍存在二者很不相同的可能性；低质量（C）指进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变，对效应估计值的确信程度有限，指真实值可能与估计值大不相同；极低质量（D）指任何疗效评估结果都很不确定，对效应估计值几乎没有信心，指真实值很可能与估计值大不相同。推荐强度包括强推荐，明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；弱推荐，利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。达成专家建议的方法为会议共识法。二.NOA病因诊断分类建议结合已有报道，基于NOA病因机制和临床诊断特征，本共识建议将NOA按病因分为先天性因素、获得性因素和特发性三大类。（一）先天性因素1.染色体异常：如Klinefelter综合征（47,XXY）、46,XX男性性反转综合征及其他染色体异常。2.基因异常：Y染色体微缺失［无精子因子（azoospermiafactor，AZF）a/b/c区缺失］、已报道的与NOA相关的基因突变（如TEX11及其他与减数分裂相关基因突变）。3.表观遗传学改变：精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA异常。4.性腺发育异常：先天性无睾症、隐睾、性发育异常（disordersofsexdevelopment，DSD）。5.先天性内分泌异常：先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）、卡尔曼综合征、先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalcorticalhyperplasia，CAH）和雄激素受体障碍。（二）获得性因素1.医源性损伤/外伤：精索及睾丸手术/睾丸外伤、放化疗。2.循环相关因素：精索静脉曲张、睾丸扭转。3.感染与炎症：腮腺炎相关睾丸炎。4.肿瘤：睾丸生殖细胞肿瘤、性腺间质肿瘤、垂体瘤。5.获得性低促性腺激素性性腺功能减退症（acquiredhypogonadotropichypogonadism，AHH）。6.环境、药物、毒素暴露、辐射及高温等。7.继发于全身性疾病的睾丸异常：慢性肝病、肾功能不全、镰状细胞性贫血等。（三）特发性NOA：为排除性诊断，排除上述先天性及获得性因素后，病因不明的NOA归为此类。三.NOA分类诊断依据及要点NOA分类诊断的内容包括病史采集、体格检查、精液分析、性激素检测、遗传学、影像学和病理学等方面。精液分析是筛查无精子症的初始方法，病史采集与体格检查有助于指导临床医师进一步开展性激素检测、遗传学检查，以及必要时进行影像学和病理学等检查，完成对NOA病因的准确诊断与分类。（一）病史采集与体格检查1.病史采集：详细询问患者生育史、放化疗史、手术史、隐睾史、腮腺炎感染史、内分泌疾病史、职业、环境及毒物暴露史。上述内容对NOA的病因诊断具有重要的提示价值，临床医师应详细询问并综合分析。2.体格检查：评估第二性征（喉结、体毛分布）、生殖器发育（有无生殖器畸形、有无尿道下裂、双侧睾丸位置、体积及质地、附睾/输精管触诊情况）。注意Klinefelter综合征的典型体征（躯干肢体比例、类无睾症体型、乳房发育）。（二）辅助检查1.实验室检查（1）精液分析：①样本采集时间应禁欲2~7d，复查时每次禁欲的时间尽量恒定；②应用手淫方式取精，精液完整射入洁净、广口的无毒容器中；③射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子，须2次以上不同时期的精液标本均未见精子即可诊断。（2）性激素检测：包括卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）、黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、睾酮、雌激素、泌乳素。其他激素检测例如抑制素B、抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）。①高FSH、低睾酮提示原发性睾丸损伤（如Klinefelter综合征）；②低FSH、低睾酮提示中枢性低促性腺激素性性腺功能减退（hypogonadotropichypogonadism，HH）。2.遗传学检测：①染色体核型分析（G显带）筛查Klinefelter综合征等染色体异常；②Y染色体微缺失分析（AZFa/b/c区）应至少包含6个位点，即AZFa（sY84、sY86）、AZFb（sY127、sY134）及AZFc（sY254、sY255）。条件允许的机构可检测包括sY145、sY152在内的其他点位［3］；③全外显子组测序旨在筛查NOA的致病基因。3.影像学检查：①阴囊及腹股沟超声评估睾丸位置、体积及血流，评估是否精索静脉曲张及分级；②头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）排除下丘脑-垂体病变（如垂体瘤、卡尔曼综合征等）；③腹部计算机断层扫描（computedtomography，CT）/MRI排查腹腔型隐睾或无睾症。4.睾丸穿刺活检：睾丸穿刺活检主要用于NOA与梗阻性无精子症的鉴别诊断，有助于了解睾丸生精情况及病理分型，对于生精功能低下的NOA，还可及时行生育力保存。根据睾丸生精情况，可分为以下病理分型：①生精功能低下，即生精小管内可见精子，数量减少；②生精阻滞，即生精小管内仅见生精细胞，未见精子；③唯支持细胞综合征，即生精小管内仅见支持细胞。四.不同病因类型NOA的临床特征（一）先天性因素1.染色体异常（1）Klinefelter综合征1）概述与流行病学：Klinefelter综合征是X染色体数目异常导致的先天性睾丸发育不全综合征。典型核型为47,XXY（占80%~90%），其他包括嵌合型（47,XXY/46,XY，占10%）及高级别非整倍体（如48,XXYY）［6］。致病机制源于配子形成时X染色体不分离，母源与父源分离概率均等。患病率为0.1%~0.25%（每1000名男孩和成年男性中有1~2.5例）［6-7］，无精子症患者达8%~15%［1］。25%~50%患者被漏诊［6-8］。2）病因与病理生理学①遗传机制：额外X染色体源于减数分裂Ⅰ或Ⅱ期不分离，嵌合型由X染色体后期丢失或早期有丝分裂异常导致［6］。Klinefelter综合征患者的临床表现具有时序性和显著差异性，可能机制包括：逃逸的X染色体失活的基因（如EIF2S3X、KDM5C、KDM6A）对Klinefelter综合征的负面影响［9］、Klinefelter综合征患者对雄激素的敏感性［6，10］（如CAG重复序列延长可导致雄激素受体活性降低［6］，但具体机制仍存争议）、全基因组、甲基化组和转录组发生组学改变等［11］。②病理特征：睾丸进行性纤维化导致生精小管破坏，精子发生障碍早于睾酮缺乏。生殖细胞衰竭涉及三种假说：固有的生殖细胞问题、睾丸环境的影响和X基因剂量效应［12］。3）临床表现及诊断要点①临床表现：新生儿期表现为小阴茎、腹股沟疝；青春期表现为睾丸体积<4mL、男性乳房发育、生长加速；成人期表现为无精子症、性腺功能减退（睾酮降低，FSH/LH升高）；Klinefelter综合征的合并症涉及多系统，包括心血管疾病（心肌病、静脉血栓）、呼吸系统（如慢性阻塞性肺疾病）、神经退行性病变（特发性震颤）及恶性肿瘤（乳腺癌发生风险增50倍［6，13］）。②诊断要点：a）病史采集须询问患者出生情况，包括难产史、出生时是否窒息抢救，以及生长发育、学习成绩、青春期发育情况包括身高增长、第二性征发育、性行为等；并了解有无青春期延迟、性器官发育异常或手术史。b）体格检查：包括检查阴毛、外生殖器发育及睾丸触诊。睾丸质地和大小是诊断Klinefelter综合征敏感指标。另外还可进行身高、上下部量、指间距、体质量测量，计算体质量指数。c）性激素检测：睾酮降低伴FSH/LH升高，血清性激素结合球蛋白升高，睾丸支持细胞功能的血清标志物AMH/抑制素B降低。d）核型分析：外周血G显带可确诊（47,XXY为主）。e）超声检查：评估睾丸体积及是否合并隐睾。f）精液分析：8.4%患者可检测到精子（建议及时行冷冻保存）［1］。g）睾丸活检：由于是有创性操作，且小睾丸较难实施活检，目前睾丸活检不推荐作为Klinefelter综合征常规诊断项目。（2）46,XX性发育异常1）概述与流行病学：性发育异常包含了染色体性别与性腺性别不一致，或表型性别不能确定的中间性状态的性分化异常现象等情况。其核型80%~90%为46,XX男性［14］，约10%为46,XY女性，极小部分为嵌合体。男性性反转综合征根据SRY基因的存在与否，又分为两类：SRY阳性性反转（约90%）和SRY阴性性反转（约10%）［15］。男性性反转综合征患病率为1/30000~1/20000［14］。2）发病机制：①父源生殖细胞中含有SRY基因（Y染色体的性别决定区）的Y染色体片段易位至X染色体上，这可在性腺发育过程中激活睾丸路径。②SRY基因或其靶基因缺失或突变：例如SOX9基因编码在SRY下游作用的转录因子，XX睾丸型性别发育变异患者中可能存在整个SOX9位点及其上游调节区域重复。③参与性别决定的其他基因、分子发生突变：研究表明NR5A1（SF1）基因在初始性腺发育和睾丸分化中有重要作用，10%~20%的XX睾丸型或卵睾型性别发育变异中存在NR5A1杂合变异［16-17］。④XX/XY核型嵌合。⑤抑制睾丸路径的基因变异导致功能丧失，例如WNT4基因变异导致的常染色体隐性遗传SERKAL综合征（表现为性别逆转伴肾脏、肾上腺和肺发育不全）［18］；RSPO1基因变异导致的常染色体隐性遗传病，可出现睾丸或卵睾性别发育变异［19］。3）临床表现及诊断要点①临床表现：体征类似Klinefelter综合征、真两性畸形等；性腺与生殖器特征表现为无须少毛、喉结不显、乳房女性化（约1/3患者［14］）；睾丸发育不良表现为曲细精管纤维化，大部分不产生精子而导致生育力丧失；外生殖器男性化不全表现为小阴茎，15%~20%出现外生殖器性别模糊。另有9%的患者伴有尿道下裂和隐睾［14］。其他特征包括身材矮小、皮肤白皙、骨密度降低、代谢异常（如胰岛素抵抗）。②诊断要点：a）精液分析多数提示无精子症，偶有严重少精子症或隐匿精子症。b）核型分析：外周血G显带确诊46,XX，X染色质阳性；或表现为XX/XY核型嵌合。c）分子检测：原位荧光杂交或PCR检测SRY基因定位，SOX9/NR5A1等基因测序。d）性激素检测：睾酮降低、FSH/LH升高，AMH正常或降低。e）影像学：睾丸超声显示睾丸体积小。f）睾丸活检（必要时）：多提示曲精小管发育不良，支持细胞增生伴生精小管退化。2.基因异常（1）Y染色体微缺失1）概述与流行病学：Y染色体微缺失是导致男性不育的重要遗传因素，特指Y染色体长臂（Yq11）AZF区域的大片段缺失，包括AZFa、AZFb、AZFc三个亚区［20-21］。基因组结构：①AZFa区（0.8Mb）含USP9Y、DDX3Y、UTY等单拷贝基因；②AZFb区（6.2Mb）含EIF1AY、RPS4Y2及DAZ等单/多拷贝基因；③AZFc区（3.5Mb）含BPY、CDY、DAZ等重复序列基因；④AZFb区和AZFc区有约1.5Mb的重叠片段［22］。无精子症患者中AZF缺失率为5%~10%［23］，其中AZFc区缺失最常见（70%~80%），其次为AZFb+c区（1%~20%）、AZFb区（1%~7%）、AZFa区（0.5%~9%）［24］。2）病因与病理生理学①分子机制：完全的AZFa区缺失来源于2个同源HERV15前病毒片段的非等位基因同源重组过程［25］。完全的AZFb区缺失主要是由于回文结构P5和P1的近端臂的同源重组［26］。完全的AZFc区缺失来源于回文结构P3和P1中的b2和b4扩增子的非等位基因同源重组［27］。而AZFb+c区缺失发生的原因可能有2种：回文结构P5和P1远端同源重组，造成7.7Mb的缺失和42拷贝的基因缺失；或者回文结构P4和P1远端同源重组，造成7.0Mb的缺失和38拷贝的基因缺失［26］。②点位缺失与病理类型：AZFa区缺失，导致睾丸支持细胞发育障碍，常表现为唯支持细胞综合征；AZFb区缺失破坏生精小管内精子形成，导致生精阻滞；AZFc区缺失常表现为生精阻滞或生精低下。3）临床表现及诊断要点①临床表现：AZFa区缺失时绝大多数表现为无精子症；AZFb区缺失时多数表现为生精阻滞；AZFc区缺失表现为表型异质性，60%患者表现为严重少精子症，40%进展为无精子症［23］。②诊断要点：关于检测指征，AUA/ASRM建议无精子症或严重少精子症（浓度<5×10⁶/mL）［28］；EAU建议无精子症、严重少精子症（浓度≤1×10⁶/mL）或治疗无效的少精子症（浓度<5×10⁶/mL）［5］；本共识建议对无精子症或严重少精子症（浓度<1×10⁶/mL）的患者进行Y染色体微缺失基因筛查［29］。分子诊断：方法为多重PCR靶向AZF区6个核心位点（sY84/sY86、sY127/sY134、sY254/sY255）［24］；技术标准参照2023年欧洲男科学学会/欧洲分子遗传学质量网络推荐方案，需同时分析Y染色体单体型以排除嵌合体［24］。（2）TEX11基因突变1）概述与流行病学：TEX11基因位于Xq13.1，包括36个外显子，长度约397kb。TEX11基因主要在男性生殖细胞中特异性表达。在NOA患者中，TEX11突变率为1.5%~3%［30］，是中国人群NOA的重要遗传病因。在严重少精子症（浓度<5×10⁶/mL）人群中，TEX11突变率为1%~2%［30-31］。2）病因与病理生理学：TEX11的半合突变是导致生精过程中减数分裂阻滞（表现为精母细胞阶段停滞），进而引起无精子症的重要原因之一［32］。3）临床表现及诊断要点：目前报道的TEX11基因突变超过30个位点，可能导致无精子症或严重少精子症［33］。诊断主要依据临床表现及基因检测。（3）其他减数分裂相关基因突变目前已经报道的与无精子症相关的基因有数十种［34-36］，详见表1。3.表观遗传学改变：DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA构成三级调控网络，当出现调控网络异常时，可引起NOA，因此，表观遗传学改变也是导致NOA发生的先天性因素之一［51］。DNA甲基化检测方法包括亚硫酸氢盐测序、甲基化特异性PCR、甲基化DNA免疫沉淀测序等检测技术；组蛋白修饰检测方法包括染色质免疫共沉淀测序、靶点标签化切割法等检测技术；非编码RNA检测方法包括qRT-PCR、RNA-seq等检测技术。注意，目前表观遗传学检测尚未大规模应用于NOA的临床诊断。（1）DNA甲基化异常：①整体低甲基化指NOA患者睾丸组织DNA甲基化水平降低，DNMT家族（DNMT1/3A/3B）活性异常；②特异性超甲基化指MTHFR启动子区高甲基化抑制叶酸代谢，影响DNA合成；③印记基因失调指H19/MEST等基因差异甲基化导致父源/母源基因表达失衡，干扰精子发生［52］。（2）组蛋白修饰紊乱：①H3.5低表达指睾丸特异性组蛋白H3.5在未成熟生殖细胞中表达不足，阻碍DNA合成；②鱼精蛋白替换失衡指PRM1/PRM2比例异常致染色质浓缩缺陷，引发DNA损伤及精子成熟障碍［53-55］；③乙酰化异常指组蛋白乙酰化水平改变影响染色质可及性，调控减数分裂进程。（3）非编码RNA调控网络：①miRNA异常，如hsa-miR-34c-3p通过靶向调控生精相关基因（如SOX30）抑制精子发生。②piRNA功能缺失：piRNA-61927等缺失导致转座子激活，破坏生殖细胞基因组稳定性。③lncRNA标志物：外泌体lncRNA面板（如SPRY4-IT1）可作为NOA显微取精术前预测指标［56-57］。4.性腺发育异常（1）先天性无睾症1）概述与流行病学：先天性无睾症是指胚胎发育过程中睾丸组织完全退化或缺失，导致出生后无睾丸的罕见疾病。发病率为1/25000~1/20000活产男婴，单侧无睾症多见［58］。2）病因与病理生理学①宫内感染或血管栓塞事件［59］：胎儿期或围产期睾丸血管血栓形成或扭转导致缺血性萎缩，支持证据包括：组织学发现含铁血黄素巨噬细胞、纤维化和钙化（提示陈旧性梗死）；左侧睾丸更早下降，可能更易发生扭转。②遗传因素：家族史是重要风险因素，某些基因突变（如NR5A1基因、雄激素受体基因）与睾丸发育异常相关；某些染色体异常疾病（如Klinefelter综合征）可能合并无睾症。③胚胎期环境暴露：母亲孕期接触双酚A、吸烟、酗酒或化学毒素，可能干扰胎儿内分泌系统，影响睾丸下降或发育。3）临床表现及诊断要点①临床表现：睾丸功能丧失时序决定生殖器分化程度，双侧缺失导致严重性征缺陷，单侧缺失因代偿机制保留部分功能。a）睾丸功能丧失时序的影响：按睾丸功能丧失时序（胚胎早期、晚期或围产期），内外生殖器男性化程度呈梯度差异。典型表型为46,XY男性，单/双侧睾丸缺如，外生殖器外观正常；非典型表型为男性表型伴小阴茎或阴囊发育不良；极少数女性表型（睾丸完全缺失及苗勒管结构缺如）。b）无睾症的临床分型与特征：双侧无睾症表现为性腺发育不全（如46,XY性腺发育不全综合征）；外生殖器幼稚型，无阴毛生长，性激素显著缺乏。单侧无睾症表现为健侧睾丸代偿性增生，性激素水平可正常或接近正常。②诊断要点：若体检及超声未探及阴囊或腹股沟睾丸，需行腹部CT/MRI排查腹腔型隐睾；影像学阴性者需腹腔镜探查，术中可见盲端精索血管或闭合腹股沟环，病理证实无活性睾丸组织是诊断金标准（纤维血管结节伴含铁血黄素沉积/钙化，仅<10%病例见萎缩生精小管）［60］。鉴别诊断：隐睾症、游走睾丸体检及影像学可鉴别［60］；睾丸发育不全在影像学无法明确时，需腹腔镜探查及病理活检确诊。（2）隐睾症1）概述与流行病学：隐睾症是指男性新生儿出生后单侧或双侧睾丸未能下降至阴囊的先天性发育畸形［61］。隐睾症在足月儿（出生体质量≥2500g）的发病率为1.1%~8.4%；而在早产儿/低出生体质量儿（<2500g）则为1.1%~45.3%；3月龄时，因下丘脑-垂体-性腺（hypothalamicpituitarygonadal，HPG）轴短暂激活，约70%隐睾可自发下降至阴囊，此时患病率降至0.9%~1.8%；2岁前累积发病率达7.0%，6~13岁男孩中新发病例占1.1%~2.2%［5］。2）病因与病理生理学：隐睾症是遗传、激素及环境因素共同作用的多阶段病理过程，INSL3-睾酮协同缺陷及AMH信号异常是关键病理节点。病因机制包括①遗传缺陷［62］：a）INSL3信号通路，即调控引带发育及腹腔阶段睾丸下降；b）雄激素信号异常，即AR基因突变致腹股沟阴囊阶段停滞（如雄激素不敏感综合征）；c）AMH异常，即苗勒管永存综合征（persistentmüllerianductsyndrome，PMDS）相关隐睾及睾丸扭转。②激素调控失衡：睾酮缺乏（头侧悬韧带退化障碍）、INSL3/睾酮协同缺陷（双重打击模型）及环境暴露（即内分泌干扰物干扰睾丸下降的激素微环境）。3）临床表现及诊断要点①临床表现：解剖定位特征表现为单侧或双侧睾丸未降入阴囊，80%位于腹股沟区（腹股沟管外环口附近占95%），仅2%出现异位睾丸（如会阴、股部或对侧阴囊）［5］。并发症风险：a）肿瘤风险，如睾丸癌发生率较正常人群高20~40倍，与生精细胞凋亡延迟导致恶变风险累积相关；隐睾恶变多发生于青春期后，精原细胞瘤占比>50%。b）机械性并发症：如腹股沟疝（30%~50%）、鞘膜积液（10%~20%）；睾丸扭转风险增加（解剖异常致精索扭转风险升高）。c）发育异常：可伴发小阴茎（10%~15%），可能与宫内雄激素暴露不足相关。②诊断要点：a）体格检查包括触诊定位睾丸，区分回缩性睾丸（可手动降入阴囊）与真性隐睾。b）激素检测：基础性激素如FSH、LH、睾酮；睾丸功能标志物如AMH、抑制素B；特异性指标如INSL3（评估睾丸间质细胞功能）。c）人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）刺激试验：评估睾丸间质细胞功能。这是一种用于评估睾丸功能及定位隐睾位置的诊断方法，尤其适用于临床触诊难以定位的病例。试验原理为利用hCG模拟LH作用，刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。若睾丸存在且功能正常，注射hCG后血清睾酮水平会显著升高；若无反应，可能提示睾丸缺如或功能严重受损。适应证：触诊未及睾丸，需判断是否存在腹腔内或高位隐睾；鉴别隐睾与无睾症；评估双侧隐睾内分泌功能。禁忌证：青春期前儿童需谨慎，避免过早启动性发育。结果判读：阳性（睾酮升高）提示存在功能睾丸组织（需影像学/腹腔镜定位）；阴性（睾酮无反应）提示睾丸缺如或严重功能障碍，需结合AMH、抑制素B等检查综合判断。d）影像学：超声可定位腹腔或腹股沟区睾丸。CT/MRI主要用于定位腹腔型睾丸，鉴别异位睾丸或肿瘤。e）基因检测：筛查INSL3、RXFP2、AR等基因，适用于家族史或合并畸形病例。f）手术探查（腹腔镜）：主要用于影像学/激素无法确诊或疑似睾丸残余组织恶变。（3）DSD1）概述与流行病学：DSD是一类因染色体、性腺或性激素异常导致性别发育不一致的先天性疾病，表现为外生殖器模糊、性腺表型与染色体不符等特征。DSD总体发病率为1/5000~1/4500活产婴儿，主要分为三类：①46,XYDSD（占50%）包括性腺发育不良（如Swyer综合征），睾酮合成缺陷（如17β-HSD3缺乏症），雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）和AMH缺陷（如PMDS）；②46,XXDSD（占30%）包括CAH（如21-羟化酶缺乏症），SRY阴性46,XX男性（详见“46,XX性腺发育异常”章节相关内容）；③染色体嵌合型DSD（10%~15%）包括45,X/46,XY或46,XX/46,XY嵌合体，可导致性腺发育不良或卵睾型DSD［63］。2）病因与病理生理学①遗传因素［64］：a）性腺分化相关基因突变，SRY（Y染色体）突变导致46,XY完全性腺发育不良（Swyer综合征）；SOX9/MAP3K1/WT1/NR5A1（SF1）突变导致性腺发育不良及伴发其他器官异常（如肾脏、骨骼畸形）；AMH基因突变导致PMDS。b）激素合成或信号通路缺陷：睾酮合成缺陷，如CYP17A1（17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺乏）、HSD3B2（3β-HSD缺乏）、LHCGR（LH受体缺陷）；雄激素受体突变导致完全或部分雄激素不敏感综合征。c）信号通路失衡：促睾丸通路中FGF9、SOX9、DHH等促进睾丸分化；促卵巢通路中WNT4、RSPO1、FOXL2等抑制睾丸分化并促进卵巢发育；拮抗作用包括FGF9与WNT4、SOX9与β-catenin等相互抑制，维持性腺命运。②染色体异常：45,X/46,XY嵌合体、46,XX/46,XY嵌合体等导致性腺不对称分化或卵睾型DSD。X染色体异常（如DAX1基因重复）可能干扰睾丸分化。③其他因素：胎盘或肾上腺功能异常（如CAH）可能导致胎儿雄激素暴露异常，但此类情况不归类为性腺功能减退。3）临床表现及诊断要点①临床表现：新生儿期表现为外生殖器模糊，如尿道下裂、阴囊分裂、阴蒂肥大或阴茎短小；内生殖器异常，如子宫或输卵管残留（AMH不足）；PMDS表现为隐睾合并腹股沟疝。儿童及青春期表现为性腺功能减退，包括青春期延迟、第二性征不发育（如Swyer综合征）；睾丸发育不良患者常伴无精子症；卵巢组织残留可能引发周期性腹痛或乳腺发育。合并症包括性腺肿瘤风险增加（如性腺母细胞瘤），尤其在性腺发育不良或Y染色体存在的情况下；其他器官畸形（如SOX9突变伴骨骼畸形、WT1突变伴肾脏病变）。②诊断要点：初步评估需结合染色体核型分析（明确46,XY、46,XX或嵌合体）、激素检测［AMH用于区分性腺发育不良与睾酮合成缺陷，睾酮、DHEA、17-羟孕酮（17-hydoxyprogesterone，17-OHP）鉴别肾上腺或睾丸源性雄激素缺乏，促性腺激素评估原发性或中枢性性腺功能减退］；影像学检查（超声/CT/MRI评估内生殖器结构及性腺位置）；基因检测（靶向测序筛查SRY、SOX9、WT1等关键基因，全外显子测序解析复杂病例，拷贝数目变异分析检测SOX9调控区异常）；特殊检查包括hCG刺激试验（评估间质细胞功能）和腹腔镜探查（直接观察性腺并活检，鉴别卵睾或发育不良睾丸）。5.先天性内分泌异常（1）CHH及卡尔曼综合征1）概述与流行病学：HH是一类由下丘脑-垂体功能障碍引起的复杂疾病，可由遗传、外伤、肿瘤、手术、药物、放疗或全身性疾病等因素导致，可分为CHH和AHH（AHH内容详见“获得性因素”）。其中，CHH是因下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）神经元发育异常或GnRH合成/分泌障碍，导致垂体促性腺激素（FSH/LH）分泌不足，进而性腺（睾丸/卵巢）功能减退。根据是否合并嗅觉缺失，CHH可分为以下两种类型，卡尔曼综合征：合并嗅觉缺失或减退（因GnRH神经元迁移异常累及嗅球发育）；嗅觉正常型CHH：无嗅觉异常，但性腺功能减退显著。男性患病率为1/86000~1/10000［65-66］。其中，孤立性GnRH缺乏症（isolatedGnRHdeficiency，IGD）的男性发病率约1/30000［67］。卡尔曼综合征（伴嗅觉缺失）占比为30%~50%［68-69］。需要注意的是，10%~20%的CHH患者成年后可能出现逆转现象，他们的性腺功能会出现部分或完全恢复（尤其携带TAC3/TACR3突变者）［70］。2）病因与病理生理学［66］：①单基因突变（约40%病例），包括神经发育相关基因突变，如ANOS1（X连锁隐性）突变引起GnRH神经元迁移缺陷，导致卡尔曼综合征，伴嗅觉缺失、肾脏发育不全及镜像运动；FGFR1、PROK2、SEMA3A参与GnRH神经元迁移及嗅觉轴突导向，突变可致卡尔曼综合征或CHH。神经内分泌相关基因：GNRHR、KISS1R突变导致GnRH受体或配体缺陷，影响促性腺激素分泌；TAC3、TACR3突变导致神经激肽B通路异常，进而导致GnRH脉冲分泌缺陷。②多基因遗传（10%~15%病例）：基因互作模式（如FGFR1与CHD7共突变）可增强表型外显率，表现为卡尔曼综合征或复杂发育异常。③综合征关联：CHARGE综合征为CHD7突变导致，特征为颅面畸形、心脏缺陷、听力丧失及CHH；Prader-Willi综合征为15q11.2区域父源缺失，伴肥胖、性腺功能减退及发育迟缓；Bardet-Biedl综合征为纤毛功能障碍相关基因突变，表现为视网膜病变、多指畸形及CHH。3）临床表现及诊断要点①临床表现：生殖系统特征表现为在婴儿期，由于胎儿期hCG驱动的睾酮分泌正常，但出生后GnRH缺乏，婴儿期可表现为小阴茎、隐睾；青春期表现为睾丸体积小（<4mL）、无阴毛/腋毛、肌肉量减少；成人多因不育症来就诊，主要表现为性欲减退、无精子症或少精子症。非生殖系统特征：卡尔曼综合征特异性表现为嗅觉缺失［68］；其他表现为中线面部缺陷（唇腭裂）、肾发育不全、短掌骨、听力损失、小脑共济失调。②诊断要点：临床评估中，隐睾、小阴茎、嗅觉缺失、中线缺陷等提示CHH。若家族史阳性（体质性青春期发育延迟或CHH）需重点关注。同时需关注生长速率，CHH和体质性青春期发育延迟患者生长速率>3.6cm/年，功能性HH<3.6cm/年［71］。内分泌激素检测：基础性激素表现为LH、FSH、睾酮均低，女性则为LH、FSH、雌二醇均低；抑制素B多数表现为<35ng/L（灵敏度71%，特异度64%）［71］；Kisspeptin刺激试验是一种通过注射人工合成的Kisspeptin（一种调节生殖激素的关键肽类激素），观察其对HPG轴影响的检测手段，主要用于评估下丘脑功能，尤其在诊断下丘脑性性腺功能减退症（如卡尔曼综合征）或其他生殖内分泌疾病中具有重要价值。影像学检查：脑部MRI可排除下丘脑-垂体肿瘤或结构异常；腹部CT/MRI及阴囊超声可评估睾丸体积及是否合并隐睾。基因检测：靶向测序优先检测表型相关基因（如嗅觉缺失查KAL1，骨骼异常查FGFR1）；全外显子测序适用于未明确病因的病例，关注寡基因模式；部分患者（如TAC3/TACR3突变）可能逆转，需定期复查性腺功能。鉴别诊断：需要与Klinefelter综合征、功能性性腺发育不良（暂时性）、慢性系统性疾病、过度肥胖或神经性厌食症、HH综合征及相关遗传性疾病（需结合基因检测，例如，ANOS1、SEMA3A等突变可导致卡尔曼综合征，PTPN11、SOS1等突变可导致Noonan综合征、15q11-q13父源缺失或母源单亲二倍体可导致Prader-Willi综合征）、垂体前叶疾病（如垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体肿瘤）、其他类型（如CAH、5α-还原酶缺乏症等）。（2）CAH1）概述与流行病学：CAH是指由于肾上腺皮质激素合成过程中某种酶的缺陷而引起的一组疾病，为常染色体隐性遗传疾病。引起CAH的酶缺陷主要包括21-羟化酶缺陷（最常见，占90%~95%）、11β-羟化酶缺陷、17α-羟化酶缺陷等［70，72］。CAH总体发病率为1/15000~1/10000新生儿（不同地区差异显著）［70］。其中，21-羟化酶缺乏症占所有CAH的95%，高加索人群发病率约1/14000，犹太人群为1/5000~1/3000，亚洲和非洲部分地区的发病率较低，可能与基因频率及筛查普及度相关。非经典型CAH发病率更高，为1/5000~1/1000，因症状较轻常被漏诊。2）病因与病理生理学：在生殖男科，较常见的患者是21-羟化酶缺乏导致的NOA。其是因为CYP21A2基因突变，导致21-羟化酶完全或不完全缺陷（酶活性残留：失盐型0%，单纯男性化型1%~2%，非经典型20%~50%）［70］，其17-羟孕酮向11-脱氧皮质醇转化缺陷，从而导致皮质醇合成减少，并引起促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的分泌增加。ACTH对肾上腺的刺激可增加雄激素的产生，从而导致临床上高雄激素血症；雄激素水平升高，负反馈抑制垂体分泌促性腺激素FSH和LH，进一步引起睾丸生精功能障碍，导致无精子症的发生。此外，CAH患者常出现睾丸肾上腺残余瘤（testicularadrenalresttumors，TART），这是睾丸纵隔旁和睾丸网的变异肾上腺组织，导致曲细精管玻璃样变、纤维化，影响精子发生［73］。此外还包括较为罕见的11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症的CAH。3）临床表现及诊断要点①CAH的临床表现：CAH的临床表现分为3种类型，分型对比与关键鉴别点见表2。21-羟化酶缺乏症包括经典型和非经典型。经典型包括失盐型和单纯男性化型，其中失盐型占75%［74］，核心表现为醛固酮完全缺乏导致严重失盐（低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒），新生儿期即可发生致命性肾上腺危象（呕吐、脱水、低血容量休克）。性征异常：女性胎儿外生殖器男性化（阴蒂肥大、阴唇融合），但内生殖器正常；男性无外生殖器畸形，但睾丸发育不良（体积<4mL）。激素表现为17-OHP显著升高（>50000ng/dL）［75］，皮质醇、醛固酮降低，肾素活性升高。单纯男性化型占25%［76］，主要表现为性发育异常和生长影响，女性出生时外生殖器男性化（阴蒂肥大、大阴唇融合），但无子宫/卵巢；青春期原发性闭经、多毛、痤疮。男性则表现为假性性早熟（阴茎增大、阴毛早现），睾丸不增大，成年后睾丸体积小（<10mL），睾丸超声发现TART，精液参数异常（少弱精子症或无精子症）。该型CAH还会因骨龄加速导致成年终身高受损（-1至-2标准差）。非经典型占1%~5%［70］，发病年龄可自儿童期至成人期（迟发型），表现为高雄激素血症（多毛、痤疮、女性出现月经紊乱/闭经），生长加速但骨龄轻度超前，无失盐表现。性激素特征为17-OHP轻度升高（1000~10000ng/dL）［70］，ACTH刺激后显著上升。11β-羟化酶缺乏症较为罕见（CAH中占5%~8%）［77］。表现为盐皮质激素过量：脱氧皮质酮升高导致高血压、低血钾、碱中毒。性征异常表现为女性阴蒂肥大、阴唇融合（类似男性假两性畸形）；男性性早熟（阴茎增大、阴毛早现），但睾丸发育正常。激素表现为11-脱氧皮质酮升高，皮质醇正常或降低，ACTH升高。17α-羟化酶缺乏症极罕见（CAH中<1%）［75］，是CYP17A1基因突变导致常染色体隐性遗传。表现为肾上腺功能异常：皮质醇合成受阻导致ACTH升高，但11-脱氧皮质酮代偿性增加，因此出现盐皮质激素效应（高血压、低血钾）。性腺异常表现为女性性幼稚（原发性闭经、乳房不发育）、外阴幼稚型；男性表现为假两性畸形（外生殖器女性化，隐睾）。此外还有身材瘦高、皮肤色素沉着（因ACTH升高）等表现。②CAH相关性NOA诊断要点：激素检测（性激素、17-羟化酶），结合影像学及基因检测验证。鉴别需排除其他肾上腺疾病及性早熟。实验室检查［78］：精液分析提示精液参数异常，可为少弱精子症或无精子症。激素水平：性激素水平表现为FSH、LH降低，雄激素（睾酮、雄烯二酮）升高。21-羟化酶缺乏症：17-OHP显著升高（>10000ng/dL），皮质醇降低，雄激素（睾酮、雄烯二酮）升高。失盐型：低钠血症（<130mmol/L）、高钾血症（>5.5mmol/L）、代谢性酸中毒。功能试验：ACTH刺激试验可评估肾上腺储备功能（失盐型反应差）。17-酮类固醇可鉴别21-羟化酶缺乏症与其他类型CAH。影像学检查：经典CAH在肾上腺超声/CT/MRI中表现为双侧肾上腺增大伴增生性改变；非经典型表现为肾上腺轻度增大或正常。睾丸超声/CT可发现TART。基因检测是确诊的金标准，可发现CYP21A2基因突变（95%‍以上病例）［70］，其他基因如CYP11B1、HSD3B2等用于罕见类型的检测。（3）雄激素受体或生物合成障碍1）雄激素不敏感综合征：雄激素受体编码基因突变导致其功能丧失，可导致AIS。发病机制为大多数突变发生雄激素受体C端的与激素结合结构域，以及少数发生C端的DNA结合结构域与N端的反式激活区域［79］；此外，AR基因5’端非翻译区的突变也可损伤雄激素受体功能［79］。部分型雄激素不敏感可导致男性不育症，临床表现为女性表型伴轻度男性化、以男性特征为主的表型、不育男性综合征、男性化不全可育男性综合征等，这是由不同程度的雄激素功能缺陷所致［80］。女性表型伴轻度男性化表型表现为存在典型女性的第二性征，同时中肾管衍生结构（附睾、输精管、精囊、射精管和前列腺）可出现不完全发育。以男性特征为主的表型在成年后会因精子发生障碍而导致不育。不育男性综合征的患者睾丸通常已降，但睾丸组织学可表现为从生殖细胞完全缺如到精子发生成熟障碍。2）类固醇5α-还原酶2缺乏症：这是一种常染色体隐性遗传46,XY性发育障碍或差异，46,XY核型个体虽具有双侧睾丸并可以正常生成睾酮，但由于胚胎形成期睾酮向双氢睾酮的转化缺陷而存在男性化障碍。1961年最早报道了类固醇5α-还原酶2缺乏症，目前发病率较为罕见。该疾病是由于2型类固醇5α-还原酶编码基因（SRD5A2）突变引起功能丧失（可发生于整个编码区，以点突变为主），呈常染色体隐性遗传［81］。成年期类固醇5α-还原酶2缺乏症确诊需要对SRD5A2进行DNA测序；性激素检查可见血清睾酮与双氢睾酮比值>20。（4）伴有HH的综合征：罕见先天性促性腺激素分泌疾病包括多器官遗传综合征（如Laurence-Moon-Biedl综合征、Prader-Willi综合征）和家族性小脑共济失调。其中，Prader-Willi综合征是一种下丘脑疾病，是遗传印记造成的一种神经发育性疾病。患病率约为1/15000［82］，较罕见，呈现散在发病。发病机制为15号染色体长臂（15q11.2-q13）上的父源活性基因表达缺失。大多数患者存在下丘脑和垂体功能障碍［82］，例如，生长激素缺乏可造成身材矮小和身体成分改变［83］，性腺功能减退导致隐睾、青春期延迟、男性通常无法生育［84］。Prader-Willi综合征的诊断是典型临床特征结合遗传学检测结果（单核苷酸多态性微阵列分析、甲基化检测、SNRPN基因测序等）。（二）获得性因素1.医源性损伤/外伤（1）精索及睾丸手术/睾丸外伤1）概述与流行病学：精索及睾丸手术/睾丸外伤相关性NOA是指因睾丸或邻近区域的手术操作或外伤导致的生精功能障碍。根据手术类型可分为睾丸活检相关（如多次穿刺导致瘢痕形成）、精索手术相关（如静脉曲张或腹股沟区手术误扎睾丸动脉）、隐睾下降固定术相关（如过度游离精索损伤血供）以及睾丸肿瘤切除相关（如正常睾丸组织损失过多）［85］。尽管睾丸外伤的发生率较低，但当创伤的动力学迫使睾丸压在硬结构（如耻骨下支或耻骨联合）上时，睾丸仍具有较高的损伤风险，尤其是穿透伤和睾丸破裂，恢复后仍可能出现NOA。2）病因学与病理生理学：手术创伤/外伤可激活局部炎症反应，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎因子，诱发生精细胞凋亡［86］。此外，缺血再灌注损伤导致氧化应激，通过产生过量的活性氧影响精子质膜导致脂质过氧化，进而导致细胞凋亡［87］。3）临床表现与诊断要点：患者通常在术后或外伤后因不育就诊，可能伴有睾丸体积缩小或质地变硬。精索静脉曲张术后NOA患者可能仍感阴囊坠胀不适或疼痛。隐睾固定术后患者可能合并腹股沟疝或睾丸位置异常。部分患者因同时存在睾酮分泌不足而出现性功能障碍或体毛减少。值得注意的是，单侧睾丸损伤后对侧睾丸可能发生“交叉损害”，这可能与免疫机制有关。诊断需详细询问手术史和术后精液变化情况。体格检查重点关注睾丸体积、质地和位置。血清抑制素B水平降低反映支持细胞功能受损。影像学可以通过超声检查帮助评估睾丸大小和纤维化的程度等。（2）放化疗1）概述与流行病学：放化疗相关性NOA是指因接受化疗药物或放射治疗导致的睾丸生精功能障碍，精液中完全无精子的一种病理状态。根据损伤程度可分为暂时性生精抑制和永久性生精衰竭两类［88］。烷化剂类化疗药物（如环磷酰胺、苯丁酸氮芥）和睾丸直接照射最易导致永久性无精子症，而其他药物可能仅引起暂时性生精功能减退。研究表明，接受化疗的男性肿瘤患者中约60%会出现不同程度的生精功能障碍，例如精子数量减少和无精子症等［89］。放疗对睾丸生精功能的影响与照射剂量密切相关：<0.1Gy通常不引起明显损伤；0.1~1.2Gy可导致暂时性少精；1.2~6Gy可致少精或无精子症，部分可恢复；>6Gy则有可能导致永久性无精子症，例如，在单次剂量约10Gy后，只有约15%的患者恢复精子数量或生育能力［88，90］。然而分次放疗（通常剂量超过3~4周）导致永久性无精子症所需的总剂量较低，例如总剂量超过2.5Gy的分次放疗即可导致永久性无精子症，而单次放疗的剂量则需要超过6Gy［88］。有研究显示，儿童期接受放化疗的患者成年后NOA发生率显著增高，这与生精干细胞储备不足有关［91］。2）病因学与病理生理学：化疗药物通过多种途径损伤生精过程，烷化剂可诱导生精细胞DNA交联和氧化应激，导致细胞凋亡；抗代谢药物干扰核酸合成；植物碱类破坏微管功能［85］。放疗则主要通过电离辐射直接破坏DNA结构，同时产生大量自由基间接损伤细胞［92］。同时，放疗产生的自由基，可能导致caspase-3的过度表达，从而导致各种细胞类型（包括支持细胞和睾丸间质细胞）细胞凋亡。生精上皮对放化疗高度敏感，其损伤呈现剂量依赖性和阶段特异性［91］。精原干细胞最易受损，其次是精母细胞和精子细胞，支持细胞和间质细胞相对耐受，但也会有所损伤［88，93］。病理表现为生精小管萎缩、基底膜增厚、生精细胞排列紊乱或完全缺失。同时破坏血睾屏障的完整性，从而影响生精过程。长期损伤可导致睾丸间质纤维化和微血管减少，形成不可逆的“睾丸衰竭”病理改变。3）临床表现与诊断要点：患者通常以“不育”为主诉就诊，多数无其他明显症状。部分患者可能伴有性欲减退或勃起功能障碍，这与同时存在的睾酮分泌减少有关。并且儿童期接受放化疗的患者可能出现青春期延迟或第二性征发育不全［91］。值得注意的是，放化疗后患者的生精功能恢复存在较大个体差异，可能与原始生精干细胞存活数量有关。诊断需结合治疗史、精液分析和激素检测。精液检查至少间隔2~3个月重复3次均未见精子可确诊NOA。血清FSH水平升高（>2倍正常上限）提示生精小管损伤严重。影像学可以通过阴囊超声评估睾丸体积和血流情况。对于有生育需求者，可考虑睾丸显微取精或穿刺活检寻找残余生精灶，同时评估精子冷冻保存的可能性。2.循环相关因素（1）精索静脉曲张1）概述与流行病学：精索静脉曲张是精索内静脉瓣膜功能不全或解剖异常导致的静脉扩张和迂曲，分为原发性（占90%）和继发性（由肿瘤或血管压迫引起）。普通男性发病率为15%~20%，在不育男性中高达35%~40%，在NOA患者中占10%~15%。青少年（11~18岁）发病率约15%，随年龄增长至30岁达高峰，左侧占80%~90%，双侧占10%~20%，右侧极为罕见。30%~40%的不育患者合并该病，且与睾丸萎缩、雄激素缺乏密切相关［94］。2）病因学与病理生理学：精索静脉曲张可能为NOA的促发因素，但并非确定性病因，其是否导致NOA需结合临床综合判断。发病机制包括①氧化应激失衡：静脉淤滞导致睾丸缺氧，激活NADPH氧化酶产生活性氧，损伤精子DNA，诱发生精细胞凋亡；②温度调节异常：静脉高压使睾丸温度升高0.6~1.0℃，抑制乳酸脱氢酶等关键酶活性；③内分泌紊乱：局部睾酮减少、雌激素上升，负反馈抑制HPG轴；④表观遗传改变：氧化应激可致精子DNA甲基化异常（如H19、IGF2），影响胚胎发育潜能［95-96］。3）临床表现与诊断要点：部分患者无明显不适，仅在不育筛查中被发现；也可出现阴囊坠胀不适、劳累或站立后加重等症状，部分可伴阴囊肿胀、睾丸萎缩或疼痛。体格检查时应于患者站立状态下进行，并结合Valsalva动作。精索静脉曲张分级：Ⅰ度指Valsalva试验阳性时可触及扩张静脉；Ⅱ度指无需Valsalva，平静状态下即可触及；Ⅲ度指可视可触的大量扭曲静脉团。须注意，精索静脉曲张属于可能导致NOA的病因之一，并非所有曲张患者均会出现生精功能障碍，也非所有NOA均由曲张引起。临床中应结合其他危险因素综合判断其致病性。彩色多普勒超声是精索静脉曲张首选的辅助检查方法。诊断标准包括精索静脉直径（平静呼吸>1.8mm或Valsalva动作>3.0mm为异常）、检测反流时间（>1s为病理性），并通过Satechi分级量化反流程度。对于合并无精子症患者，建议结合性激素评估（FSH、LH、睾酮）、睾丸体积、精索静脉曲张严重程度等综合分析。部分患者可能同时存在原发性睾丸发育不良或其他遗传学病因。因NOA与精索静脉曲张之间暂未证实直接因果关系，在判断其致病性时，应警惕过度诊断。（2）睾丸扭转1）概述与流行病学：睾丸扭转相关性NOA是指由于精索扭转造成睾丸缺血，进而引发的生精功能丧失。睾丸扭转分为鞘膜内型和鞘膜外型两种。扭转持续时间与睾丸存活率紧密相关，研究显示，疼痛持续4~8h与睾丸死亡高度相关［97］。此外，扭转程度也与存活率密切相关，有研究指出，若扭转超过360°且症状持续超过24h，睾丸可能死亡或严重萎缩［98］。睾丸扭转的年龄分布呈现双峰形态，新生儿期为第一个高峰，青春期前后为第二个高峰。睾丸扭转的发病率约为1/4000男性，常见于12~18岁的青少年［99］。双侧睾丸扭转虽然罕见，但后果严重，可能导致精子生成受损，进而引发NOA。2）病因学与病理生理学：睾丸缺血会激活缺氧诱导因子-1α，导致血管内皮生长因子表达上调，同时也会促进细胞凋亡［100］。再灌注后，氧自由基的爆发通过线粒体途径诱发生精细胞死亡［101］。热休克蛋白表达异常和钙超载也参与了缺血再灌注损伤［101］。睾丸扭转后生精小管损伤呈现时间依赖性：若在扭转6h内复位，生精功能多可恢复；若在12h后复位，则生精上皮严重脱落；若在24h后复位，通常会导致不可逆的损害。3）临床表现与诊断要点：患者通常有突发的阴囊剧痛和肿胀病史，可能伴有呕吐、恶心、睾丸硬化、提睾反射消失和阴囊皮肤发红等症状。部分青少年患者因就诊延迟而错过了最佳治疗时机。在慢性期，睾丸萎缩可能导致不育。研究指出，单侧睾丸扭转可能会导致对侧睾丸损伤，表现为生精功能减退，这与交感神经反射、自身免疫反应和温度调节异常有关［102］。急性期的诊断依赖于病史、体格检查和彩色多普勒超声。多普勒超声检查可以评估双侧睾丸的大小、形状、回声和灌注情况，超声显示睾丸血流信号减弱或消失。放射性核素成像也可用于睾丸扭转的诊断。慢性期的评估应包括精液分析、血清性激素（FSH、LH、睾酮）和抗精子抗体检测。睾丸活检可以明确残余生精功能，但需权衡手术风险。对于已发生NOA的患者，可以尝试显微取精联合卵胞质内单精子注射技术助孕。3.感染与炎症：腮腺炎性睾丸炎（1）概述与流行病学：腮腺炎性睾丸炎是由流行性腮腺炎病毒（mumpsvirus，MuV）感染引起的睾丸炎性病变，多继发于腮腺炎感染后，青春期后男性发病率显著升高［103］。根据病程可分为急性期（感染后2周内）和慢性期（持续睾丸损伤）。约40%的青春期后腮腺炎患者并发睾丸炎，其中10%~30%发展为双侧睾丸炎。30%~50%的双侧睾丸炎患者最终导致睾丸萎缩［103］。流行性腮腺炎性睾丸炎可能导致生精上皮萎缩，精子发生停止进而导致NOA［103］。（2）病因学与病理生理学：MuV主要通过血行播散至睾丸组织，在唾液酸受体介导下侵入支持细胞和间质细胞，引起病毒复制和局部免疫炎症反应。其导致NOA的关键机制并非直接的病毒杀伤，而是急性期睾丸实质水肿引起的组织压力上升，压迫睾丸微血管，进而引发血流灌注不足、生精小管缺氧坏死及持续性组织损伤。在急性期，组织学可见实质性水肿、淋巴细胞浸润、生精小管扩张和基底膜断裂；而慢性期则出现生精上皮萎缩、间质纤维化及间质细胞功能障碍，最终导致不可逆的睾丸萎缩和生精障碍［103］。（3）临床表现及诊断要点：腮腺炎性睾丸炎急性期表现为高热、单侧或双侧睾丸肿痛；慢性期可无症状，但体检可见睾丸体积缩小。腮腺炎性睾丸炎可以抑制睾酮合成，导致性欲减退、勃起功能障碍等，也可导致睾丸萎缩，与男性不育息息相关。诊断需结合临床表现以及其他辅助检查。在急性期时可以检测血清MuVIgM抗体、出现生育问题时可以辅以精液分析（无精子症）以及性激素（FSH升高、睾酮降低）。影像学检查可以通过睾丸超声显示睾丸血流减少、不均匀回声或体积缩小。4.肿瘤：睾丸生殖细胞肿瘤、性腺间质肿瘤、垂体瘤（1）概述与流行病学：睾丸生殖细胞肿瘤（testisgermcelltumors，TGCTs）是好发于工业化国家15~34岁之间男性群体的实体肿瘤，占睾丸恶性肿瘤的95%［104］，是最常见的男性生殖系统肿瘤之一。主要分为两大类，一类是与生殖细胞原位瘤（germcelltumorinsitu，GCNIS）相关的肿瘤，包括精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、青春期后畸胎瘤以及混合性生殖细胞肿瘤；另一类是与GCNIS无关的肿瘤，如精母细胞性肿瘤、青春期前卵黄囊瘤等。近40年来TGCTs的发病率不断攀升，欧洲22个国家的统计显示，其发病率平均每年增长1%~6%［104］。性腺间质肿瘤是源自睾丸支持细胞或间质细胞，占睾丸肿瘤的不足5%，包括良性（如间质细胞瘤）和恶性亚型（如恶性支持细胞瘤）［105］。下丘脑-垂体肿瘤以垂体瘤为主，可分泌异常激素（如泌乳素、促性腺激素），干扰HPG轴功能［106］。肿瘤本身，或是不同的肿瘤治疗方式都可能导致男性不育，本部分主要讨论肿瘤本身对男性生育能力的影响。肿瘤是NOA的重要可治疗病因，临床医师应提高警惕。早期诊断和干预不仅能改善肿瘤预后，还可能恢复或保存患者的生育能力。多学科协作诊疗模式对这类患者尤为重要。其中TGCTs以及性索间质肿瘤可以直接引起睾丸功能障碍，而影响精子生成，进而导致NOA，而下丘脑-垂体肿瘤，则通过干扰HPG轴影响生精过程，而导致NOA。睾丸肿瘤占男性生殖系统肿瘤的5%，北欧国家发病率最高［8~10例/（10万男性·年）］，20~45岁为发病高峰［107］。性腺间质肿瘤占睾丸肿瘤的5%［108］，其中间质细胞瘤占最常见，其次为Sertoli支持细胞瘤。还有颗粒细胞瘤等其他罕见亚型［105］。垂体瘤占颅内肿瘤的10%~15%，泌乳素瘤最常见（占功能性垂体瘤的40%）［109］，年轻男性发病率增长显著。病因学与病理生理学：生殖细胞肿瘤与染色体异常（如12p扩增）、基因突变（如KIT、FGFR3）相关［110］。泌乳素瘤与多巴胺受体信号通路异常相关，部分病例由MEN1基因突变驱动［111］。睾丸肿瘤破坏生精小管结构，抑制精子生成；放疗（>1.2Gy）和化疗（顺铂类）直接杀伤生精干细胞，导致暂时性或永久性无精子症［112］。间质细胞瘤分泌雌激素，抑制睾酮合成；垂体瘤通过泌乳素升高抑制促性腺激素释放，导致睾丸萎缩和精子减少。（3）临床表现及诊断要点1）睾丸肿瘤：患者常以无痛性睾丸肿块为首发症状，左侧肿瘤体积通常较大