由肠骨轴理论探讨中医药防治老年性骨质疏松症研究进展2025

由肠骨轴理论探讨中医药防治老年性骨质疏松症研究进展2025

老年性骨质疏松症（senileosteoporosis，SOP）为原发性骨质疏松症(primaryosteoporosis，POP)的分类之一，是一种以骨脆性增加，骨折风险增高为主要特征的慢性代谢性骨病，65岁以上女性以及70岁以上男性为发病的主要人群[1]。据相关数据表明，我国65岁以上人群OP患病率为32.0%[2]，且低骨量人群数额庞大，面对人口老龄化日益严重的当下，SOP已成为公共健康的重要挑战。多项研究显示，“脾肾”失运对于调控相关因子诱发SOP的机制与骨重建失衡的生物学机制多有关联，而肠骨轴理论为理解SOP的发生发展提供了新的视角，该理论强调肠道微生物群与骨代谢之间的相互作用，从“脾肾”论治，整体把控。中医药在防治SOP中显示出独特的优势，具有整体和精准调控的潜力。多项研究表明[3-5]，补肾益骨类和健脾益气类的中药方剂可有效改善骨密度（bonemineraldensity，BMD）,调整体内激素水平，维持肠道内菌群稳态，促进骨代谢的正常进行。本文通过“肾主骨”“脾肾相关”“肠骨轴”理论，结合现代对于肠骨轴的研究进展以期为中医药对SOP的防治提供新的思路和方法。1SOP的发病机制与肠骨轴1.1中医学对SOP病因病机的记载

《素问•上古天真论》[6]记载：“……七七，天癸竭……故形坏而无子。”“……七八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”揭示了“肾气衰”“天癸竭”的正常生理机能变化与外显于形体OP发生的内在联系。《医经精义》记载“肾藏精，精生髓精足则髓足，髓足者则骨强”。髓为骨之充，是滋养骨骼化生血液的精微物质，髓的盈亏直接影响骨的生长与代谢。《素问•痿论》[6]记载：“肾气热骨枯而髓减，发为骨痿。”《素问•集注阴阳别论篇第七》记载：“阳气虚不能养筋，则为痿。”均将成痿之因责之于肾，认为是肾脏功能的失调导致OP发生。肾在中医理论中作为“先天之本”的概念与现代医学中的肾-下丘脑-垂体-靶腺轴（包括肾上腺、性腺、甲状腺和胸腺）相关的生理学研究有密切的内在联系，体现出两种医学体系在理解人体生理和病理机制上的交集，共同促进了人类对健康和疾病的理解。

《灵枢•决气》记载：“谷入气满，淖泽注于骨。”《素问·太阴阳明论篇》[6]记载：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气……筋骨肌肉，皆无气以生，故不用。”均指明脾作为气血生化之源，是髓充骨壮，筋肉强健的重要存在。一方面脾健气足，化源有力，能够生血化精充养筋骨；另一方面脾气健运又是元气充盛的重要保障，在使用元气针灸法治疗肾虚型OP的临床疗效中发现[7]，元气针灸组患者BMD相较于对照组明显增加，且治疗有效率高达95.65%。《素问•五脏生成篇》[6]记载：“脾之合肉也，肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”肾藏精，掌控着骨骼的发展；而脾则是通过连接肌肉的方式发挥作用，可见肾主骨功能的强弱依赖于脾运化功能的滋养方能实现，脾之盛衰直接关乎肌肉质量，肌骨不分家，这也提示可采用健脾生肌法通过对肌骨运动系统的调控来维系骨代谢平衡。全身脏腑官窍皆受后天之本“脾”的濡养，当脾虚气亏时，先天之本者“肾”亦不得其养，受其累，易致肾虚而精亏髓空加重SOP的发生和发展[8]。

《景岳全书•杂证谟•脾胃》记载：“人之始生，先成于精，精气旺而后有脾胃，即所为先天生后天，人之衰老，肾精先枯，累及诸脏，此时全赖脾胃运化……元气得继，才能却病延年，即所谓后天养先天”。由此强调肾为先天之本，脾为后天之本，二者相互依存、相互促进，共同参与人体正常的生长发育，这亦是“脾肾”相关理论的内涵[9-10]。在病理状态下，脾肾之间的相互影响也会体现出来，如脾失健运会导致肾精失养，进而影响肾的主骨生髓功能[11]。以此提示在临床治疗时，除了调补肾脏也要特别注意脾胃的功能，若脾胃健旺，则能使已亏之肾气得以补养。

广东省名中医黄宏兴教授认为POP的主要病因病机除肾虚脾虚外，血瘀也是不可忽视的存在，血瘀为OP发病的病理基础[12]。此因脾肾两虚导致整体机能减退，气血运行不畅，瘀血阻滞脉络进一步加重脾肾亏虚，形成恶性循环，加速了骨质疏松的发展[13]。在OP的中医辨证中，脾肾两虚兼血瘀型为最常见的证型之一，这类患者骨折风险显著高于单纯肾虚型和脾肾两虚型[14]。此外，“百病皆由痰作祟”，脾为生痰之源，肾为生痰之根。不论哪脏虚弱均可导致水液停滞聚积为痰。痰浊流注关节，渗入骨空，骨中肾髓逐渐被痰浊壅塞甚至取代，可使骨体失养而枯槁，而痰浊、气滞、血瘀三者常共存，亦可相互转化，导致肌肉筋骨气血失和，发为“骨痿”[15-16]。《诸病源候论·虚劳候》记载：“肾居下焦，主腰脚，其气荣润骨髓，今肾虚受风寒，故令膝冷也。久不也，则脚酸痛弱。”《素问·生气通天论》[6]记载：“湿热不攘……弛长为痿。”《素问・生气通天论》[6]记载：“味过于咸，大骨气劳。”《素问·宣明五气》[6]记载：“久立伤骨，久行伤筋。”可见外感六淫，饮食偏嗜、摄生不当等均可诱发或加重骨痿。目前“脾肾为本，气滞、血瘀、痰浊为标”为大多学者对于老年性骨质疏松症病因病机认识共识，因本文切入点为“肠骨轴”，故以“脾肾”二脏作为主要病机探讨。1.2年龄相关的脾肾病理变化与SOP发生的关系

OP在古书中无明确病名，依古书条文及诸多医家对此病见解将其归属于中医学“骨痿”“骨枯”“骨蚀”等范畴。而SOP因其年老肾虚不能养骨，髓减骨消，表现为骨枯肉软，故而将其归属于“骨痿”的范畴。随着年龄的增长，机体的生理变化对骨代谢产生了显著影响。生理功能的退化，包括激素水平的变化、骨细胞功能的减弱及骨骼重塑的失衡，均会导致骨量的减少和骨质的脆弱。肾脏病理变化中，雌激素(estrogen，ES)和睾酮的减少被认为是促进骨质疏松的重要因素，ES的缺失会直接导致成骨细胞(osteoblast，OB)的功能下降，使骨吸收增加，从而引起BMD的下降[17]。ES的减少会对OB产生的骨基质成分造成影响，如互相协同的I型胶原蛋白和骨钙素，I型胶原蛋白在骨基质矿化过程中与骨粘连蛋白形成的复合物能够与游离钙离子(Ca2+)结合，在羟基磷灰石结晶矿化过程提供稳定的结构支撑，骨钙素则通过调节矿物质的沉积和羟基磷灰石结晶的生长，二者共同维护骨基质的矿化平衡，以此促进OB的分化、成熟，维持骨重建的动态平衡[18]。Chiang等[19]使用Cre/loxP系统选择性删除矿化OB的雄激素受体（androgenreceptor，AR），在观察这些缺失AR的成骨细胞（mOBL-ARKOs）骨架变化过程中发现，缺失AR的OB未矿化的骨基质有所增加并且矿化表面积也有减少现象。这说明睾酮可通过刺激OB上的AR，进而促进OB的骨基质生成以及增加矿化的表面积，从而支持骨小梁及骨膜的生长与稳定性。此外，AR的激活也可能会抑制破骨细胞(osteoclast，OC)的活性。随着年龄增长，骨髓中的脂肪含量逐渐增加，导致骨组织再生能力下降，这进一步降低了骨的塑形能力，加剧了SOP的发生[20]。老年人肠胃皮薄，脾虚除导致气血生化乏源，不充肌肉骨骼外，亦可扰乱OPG/RANK/RANKL通路，通过降低OPG/RANK比例，增强OC活性，进一步加速SOP发展[21-22]。随着年龄的增加，老化过程还会引起免疫系统功能的持续低度激活，免疫功能的失调在不同程度上影响骨代谢，破坏OB与OC间的动态平衡，进一步推动了SOP的发展[23]。1.3增龄导致的肠道微生物变化

肠道健康与骨代谢之间同样存在密切的关系。随着年龄增长，肠道内的有益微生物群体，如乳酸杆菌数量逐渐减少，而潜在的致病性细菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌其比例则逐渐上升。Xu等[24]认为，这种微生物群落的变化可能会加剧体内的炎症反应，进而增加OP的发生风险。特定的肠道微生物如棒状杆菌、链球菌等能够产生丙酸酯和丁酸，这些代谢产物可直接刺激色氨酸羟化酶(Tph)1的表达，从而提升无菌小鼠的外周5-HT水平，进而影响骨代谢[25]。因增龄造成的肠道屏障功能受损也被认为是导致SOP的重要机制之一，紧密相连的闭合蛋白、咬合蛋白以及带状闭合蛋白-1等构造因增龄而遭到破坏，导致肠道的透明度提高，内毒素更易进入血液循环引起炎症的级联反应，故而导致全身持续性低水平的慢性炎症。在此状态中，自身的免疫系统被激活，释放炎症因子，炎症因子通过上调核因子kB受体活化因子配体表达，下调骨保护素（OPG）表达，破坏OB与OC之间的平衡，加速SOP的形成[26]。由增龄引起的多种生理性变化如扰乱肠道菌群组成、引发炎症反应、屏障功能受损等通过多种途径影响骨代谢，加速SOP及其他老年性病证的发展，而肠道微生物的变化在这一过程中发挥着重要的作用。2肠骨轴理论与SOP2.1肠骨轴与脾肾二脏的联系

肠骨轴的科学内涵在于揭示肠道微生物群如何通过复杂机制影响骨代谢，包括直接作用于骨细胞，调节骨代谢相关信号通路，以及通过免疫、内分泌和代谢系统间接影响骨稳态[27-28]。脾在中医理论中作为“后天之本”的概念，与现代医学研究中的“脾-胰腺”“脾-肠轴”等功能相似，揭示了脾与胰腺、肠道在营养吸收、免疫调节等方面的功能协同，进一步验证了中医理论的科学内涵[29]。现代研究已证实，肠道菌群与中医脾的功能关系密切[30]，无论从消化吸收脾能化饮食水谷为精微布散诸身以供维持机体正常生理活动来看，还是从免疫防御“脾为之卫”(《灵枢•五癃津液别篇》)“百病皆由脾胃衰而生”(《脾胃论》)来看，都与肠道菌群作用相一致。脾虚致痿是OP发生的重要病因，而肠道菌群也被证实可通过免疫机制、内分泌、脑肠轴以及代谢产物等多种途径影响骨代谢[31]。肠骨轴与肾脏之间的联系多体现在肠道中代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）可以减少核因子kappaB(NF-κB)的产生，通过降低促炎性细胞因子如TNF-α和IL-6的表达水平，延缓肾脏纤维化程度[32-33]。另有研究表明[34]，在肠道菌群失衡的状态下粪便微生物群移植可以逆转糖尿病肾病大鼠肠道微生物群失调并改善肾功能。2.2肠道微生物群与骨代谢

近年来研究表明，肠道微生物的构成及其代谢产物（如短链脂肪酸等）在调控骨代谢、维持骨稳态方面扮演着重要角色[20]。同时，肠道的健康状况与内分泌系统的功能密切相关，进一步表明肠骨轴在SOP中的重要性。

人体内的肠道微生态环境由各种类型的微生物构成，其中包含了细菌、真菌和其他各类微生物，它们共同构成了一个庞大的生态网络。除了参与食物中营养成分的分解、代谢之外，这个生态体系还能产生短链脂肪酸(SCFAs)等有利于人体健康的代谢产物。当这些代谢产物被身体所吸收时，它们的作用便通过调节宿主的生理功能与免疫反应显现出来[35]。Rettedal等[36]研究发现，肠道微生物群的组成及其代谢产物与骨骼健康之间存在密切的关联，肠道菌群能够调整人体的免疫系统及代谢过程，从而对骨代谢产生影响。SCFAs作为肠道微生物群的代谢产物，既通过激活G蛋白偶联受体（GPRs）影响OB和OC的活性，还能通过调控胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平间接促进骨重建。Han等[37]发现，使用抗生素降低小鼠血清中IGF-1含量和盲肠中SCFAs水平后，再补充SCFAs，小鼠体内IGF-1含量恢复正常，表明SCFAs可促使OB分化，有利于骨骼的形成和发育。SCFAs通过直接影响OB与OC的活性以及间接调节IGF-1的水平，均对骨代谢产生了显著影响；SCFAs还具有调节T细胞免疫机制作用以维持促炎性辅助性T细胞17（Th17）与抗炎性调节性T细胞（Treg）之间的平衡调控骨代谢。Th17细胞通过分泌IL-17、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子促进OC的形成并加速骨吸收，而与其相互拮抗的Treg细胞则通过分泌转化生长因子β1(TGF-β1)来促进OB的分化，以此促进骨形成并抑制骨吸收。

肠道微生物群的变化亦可能影响肠黏膜中的免疫细胞群体，从而对骨代谢产生影响。Bui等[38]发现在慢性肾衰竭等疾病状态下，肠道菌群的失调可能导致营养物质的吸收不足，这对骨骼健康造成不利影响。这种动态变化的微生物环境在OP的发生与发展中发挥着至关重要的作用。3中医药防治SOP的应用

从肾藏象的角度来看，古今中医对SOP的认识主要集中在肾虚精少与骨质的关系，故在治疗过程中强调补肾壮骨之法，常选择淫羊藿、骨碎补和杜仲等补肾阳，强筋骨之药物；从脾藏象的角度来看，脾气虚弱会导致营养物质无法有效转化为骨骼所需的精微物质，亦影响肠道菌群的稳态，从而影响骨的健康，故在治疗时强调健脾益气之法以维护脾之健运。3.1单味中药对肠骨轴的调节

淫羊藿作为治疗SOP的常用中药，有补肾益气，强筋健骨之功。Pan等[39]通过1HNMR的代谢组学方法结合多变量数据分析发现与模型组（不服用淫羊藿）相比治疗组（服用淫羊藿）的OP大鼠肠道菌群代谢产物乳酸比例减少，肌酸/肌酐比例增加，丙氨酸含量增加以及环磷酰胺水平降低等结果，由此认为淫羊藿逆转了涉及能量、脂质、氨基酸和磷脂代谢以及肠道微生物群紊乱而导致的骨代谢紊乱。另外，Zhou等[40]发现淫羊藿主要药理成分为黄酮类化合物，其总黄酮结构中的糖基化能够影响肠道菌群的数量和活性，进而影响骨代谢。另外淫羊藿也可直接作用于骨，何康宏等[41]发现，淫羊藿可调控与骨代谢相关的通路及调节雌二醇和白细胞介素-6(IL-6)的水平，以预防骨质疏松，并维持骨代谢与骨形成之间的平衡。

骨碎补归肝肾二经，因其补肾强骨之功也作为临床治疗SOP的常用药[42]。Xu等[43]发现骨碎补总黄酮可增加肠道厚壁菌/拟杆菌比值，通过增强肠道屏障功能和调节免疫系统恢复肠道生态失衡状态，提高PI3K与血管内皮生长因子A的mRNA和蛋白表达水平影响骨代谢。骨碎补同样可以直接作用于骨代谢，如Song等[44]通过骨碎补总黄酮(DRTF)对去卵巢大鼠模型研究发现，DRTF能够降低去卵巢大鼠的骨转换标志物水平，有利于防止骨小梁微结构恶化，因此DRTF有类似于雌激素的效应；而在其体外细胞实验中证实了DRTF通过雌激素受体介导OB活性以此产生骨保护作用。杜仲补肝肾、强筋骨。Zhao等[45]在体外研究中发现，杜仲叶水提取物能够促进益生菌保加利亚乳杆菌的生长并抑制体外OC的形成。并在加速衰老的小鼠体内验证发现补充杜仲叶水提取物能够增加肠道中的细菌多样性和厚壁菌门/拟杆菌门比例，提高粪便和血清中的SCFA浓度，改善BMD。同样杜仲也能够影响骨代谢相关因子及ES水平，对OB和OC的增殖、分化进行调节；还可通过调控Runx2基因的表达促进大鼠骨髓间充质干细胞的增殖和向OB的分化从而增强骨形成[46]。总之，单味中药在调节肠道微生物群及骨代谢方面的研究逐渐深入，共作用机制探讨及药效途径的明确不仅为中药的临床应用提供理论支持，同时也为相关疾病的防治开辟了新途径。3.2中药复方对肠骨轴的调节

中药复方在治疗SOP方面展现出了独特的作用机制，特别是通过调节肠道微环境以影响骨代谢的过程。相关研究表明，肠道微生物不仅在营养物质的吸收和转化过程中扮演关键角色，而且其代谢产物对宿主的免疫系统和内分泌系统均产生变动，这些变动最终对骨代谢的平衡产生深远影响[47]。

补骨生髓方和金天格胶囊等药物通过促进益生菌繁殖，抑制有害微生物生长以维持肠道微生物的平衡，此平衡不仅有助于提高机体免疫功能，还能通过调整肠道内的代谢产物以影响骨代谢。于冬冬等[48]研究发现，给予去卵巢绝经后骨质疏松大鼠灌胃龟鹿二仙胶8周后低、中、高剂量组相比于模型组均有效