缺血再灌注损伤Ischemiareperfusioninjury

缺血-再灌注损伤

（Ischemia-reperfusioninjury)

休克、DIC微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等第一节概述Clinicalpractice:

缺血的组织或器官在一定条件下恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血—再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)。

特点1.可逆损伤不可逆损伤；2.具有器官普遍性概念“钙反常”（calciumparadox)“氧反常”（oxygenparadox)“pH反常”（pHparadox)第二节发生机制（mechanism)

一、自由基（Freeradical）

二、钙超载（Calciumoverload）

三、白细胞的作用（EffectofWBC，leukocyte)

四、高能磷酸化合物的缺乏

（Lackofhigh-energyphosphatecompound）

五、内皮素的作用（endothelin)

六、血管紧张素Ⅱ的作用（angiotensionⅡ)ATPADPAMP

腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶（XD）

次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶（XO）

次黄嘌呤黄嘌呤+O2.-+H2O2

O2

黄嘌呤氧化酶（XO)

尿酸+O2+H2O2

OH.缺血期再灌注期腺嘌呤CaATPXanthineoxidase,XOO2钙依赖性蛋白酶2.中性粒细胞激活（白细胞源性）NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H++O-2·+H2O2NADH氧化酶C3,LTB4激活中粒摄氧增加呼吸爆发

3

线粒体功能障碍

缺血后ATP的产生↓→Ca2+进入线粒体→细胞色素氧化酶的功能失调:

O2+4e→H2O+ATPO2+e→O·-2

+e→H202+e→OH·+e→H20+O2+e→O·-2

Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少清除OFR的能力↓4.儿茶酚胺

CA正常代谢肾排出（应激时80%O2）肾上腺素红+O-2·

自氧化自由基OrganicsubstanceO2oxidationH2O,CO2(carbondioxide)energy

ADP+PiATPenergySynthesisMetabolismTransportMusclecontractionTransmit（三）OFR的损伤机制1.膜脂质过氧化(lipidperoxidation)（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑制（3）线粒体膜：ATP生成障碍蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA2.对蛋白质的损伤作用3.破坏染色体及核酸80%由OH

所致二、钙超载（calciumoverload）Na+-Ca2+载体Ca2+BPrMtSRCa2+

Ca2+

——细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+

正常:细胞外[Ca2+]10-3mol/L

细胞内[Ca2+]10-7mol/L细胞外[Ca2+]是细胞内[Ca2+]10000倍 依赖ATP的钙泵钠钾泵

Na+-Ca2+交换系统

细胞膜细胞内维持因素肌浆网（SR）钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取(一)钙超载的机制

1.

Na+-Ca2+异常交换

胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC2.细胞膜损伤，通透性↑↑

疏松、膜磷脂降解、OFR

3.线粒体受损

Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）正常：3个Na+

1个Ca2+影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度此外还有Ca2+ATPMg2+Ca2+3Na+K+Na+（1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白缺血→ATP↓→Na+泵↓→细胞内Na+↑→

激活Na+-Ca2+交换蛋白→Ca2+进入细胞K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑＞Na+H+3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌时H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血时H+↑（3）PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白如α1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC→H+/Na+交换激活(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制1.线粒体功能障碍胞浆[Ca2+]↑线粒体摄钙↑早期：代偿晚期：磷酸钙形成ATP消耗↑、生成↓2.激活膜磷脂酶分解膜磷脂细胞膜和细胞器膜的损伤3.再灌注性心律失常一过性内向离子流3Na+Ca2+4.促进氧自由基生成激活XO5.使肌原纤维过度收缩

(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用三、微血管损伤和白细胞的作用（一）缺血-再灌注时VEC与白细胞激活

VEC激活表现为:释放多种细胞粘附分子（adhesionmolecule）

由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。白细胞组织浸润的机制趋化（PAF、LTs）粘附初始粘附牢固粘附定位释放组织持续的缺血缺氧CAMs上调

（二）血管内皮细胞与中粒的损伤作用

1.微血管损伤——引起无复流(no-reflowphenomenon)现象

血流变、管径、壁通透性改变

OFR、溶酶、细胞因子

细胞粘附、聚集、堵塞血管

增加血管通透性→组织水肿

无复流

No-reflowphenomenon

Rheology(isconcernedwiththeflowanddeformationofmaterialsexperiencinganappliedforce).MicrovascularcalibreMembranepenetrability2.细胞损伤OFR钙超载血管内皮-中粒细胞代谢、能量改变钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路小结第三节机体的变化

一、心肌缺血-再灌注损伤的变化（一）心功能变化1.再灌注性心律失常特点：室性心律失常为主电生理改变：

兴奋性、传导性↓ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅↑再灌使R波振幅迅速↓，ST段高度恢复原水平，Q波出现,心律失常影响因素：

缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异，易形成兴奋折返

α-R对CA反应性↑、自律性↑、室颤阈↓

KATP激活，心肌电解质紊乱2.心肌舒缩功能↓：CO↓

心肌顿抑myocardialstunning，又称迟呆心肌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。

自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制Stunning

（二）心肌代谢变化：

ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.（三）心肌超微结构变化肌纤维孪缩,严重时有收缩带形成,肌丝断裂,溶解;线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.)二、脑缺血-再灌注损伤的变化（一）能量代谢障碍ATPCPG糖原↓乳酸↑

cAMP↑cGMP↓磷脂酶激活游离脂肪酸增加脂质过氧化↑⒊氨基酸代谢有明显变化：兴奋性↓抑制性↑

（二）脑结构变化脑水肿,脑细胞坏死.Brainischemia/reperfusioninjuryBrainischemiaenergysubstancelactatecAMPcGMPcAMPcGMPPeroxidereactionPhospholipidlysisPLCFreefattyacidreperfusionFreeradicalInjury

肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及