【324】人工肝脏概述

——传染病学人工肝脏医学生文献学习2025年11月3日一、概述肝衰竭概念肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床综合征。人工肝的诞生背景肝衰竭属临床危急重症，常规内科治疗效果很不理想。为了攻克肝衰竭高病死率的难题，应用人工肝（artificialliver，AL）治疗肝衰竭的手段应运而生。学习人工肝有关知识，不仅有助于引导医学生注重宽口径、多学科潜能的专业培养，也是我国传染病学科发展的要求。二、人工肝概念根据肝衰竭患者病理生理和代谢紊乱特点设计，替代肝脏部分功能的体外血液净化支持系统。定义清除肝衰竭产生或增加的有害物质，补充肝脏合成或代谢的必需物质（如蛋白质），改善水、电解质、酸碱平衡等内环境。核心功能人工肝血液净化系统（artificialliverbloodpurificationsystem）。全称暂时辅助或替代肝脏主要功能，等待自体肝细胞再生、肝功能恢复，提高患者生存率；为肝细胞再生不良的晚期肝病患者改善症状，充当肝移植的“桥梁”。临床价值三大核心类型：非生物型人工肝（NBAL）、生物型人工肝（BAL）、混合型人工肝（HAL）。李氏人工肝系统（Li’s-ALS）：李兰娟团队自1986年起研发，可暂时替代肝脏主要功能、改善肝衰竭并发症、提高患者生存率，包含对应三大分型的系列系统。临床应用现状：NBAL已用于临床，BAL和HAL仍处于临床前或临床研究阶段。三、人工肝分型注：Li-NBAL，李氏非生物型人工肝（Li’snon-bioartificialliver）；MARS，分子吸附再循环系统（Molecularadsorbentrecyclingsystem）；Li-BAL，李氏生物型人工肝（Li’sbioartificialliver）；ELAD，体外肝脏支持系统（ExtracorporealLiverAssistDevice）；BLSS，生物人工肝支持系统（BioartifialLiverSupportSystem）；RFB，辐射状流式生物反应器（RadialFlowBioreactor）；Li-HAL，李氏混合型人工肝（Li’sHybridartificialliver）；AMC，学术医学中心生物人工肝系统（AcademicMedicalCenter）；MELS，模块化体外肝支持系统（ModularExtracorporealLiverSupport）。分型主要技术和装置功能非生物型系统地应用和发展了血浆置换、血浆灌流、白蛋白透析、血液滤过、血液透析等血液净化技术的Li-NBAL、MARS和普罗米修斯系统等以清除有害物质为主，其中血浆置换还能补充凝血因子等必需物质生物型以体外培养肝细胞为基础所构建的体外生物反应装置，主要有Li-BAL系统、ELAD系统、BLSS系统、RFB系统等具有肝脏特异性解毒、生物合成及转化功能混合型将非生物型和生物型人工肝脏装置结合应用，主要有Li-HAL系统、HepatAssist系统、MELS系统、AMC系统等兼具非生物型人工肝脏高效的解毒功能和生物型人工肝脏的代谢功能人工肝的分型三、人工肝分型（一）非生物型人工肝（NBAL）定义：能清除有害物质、补充有益物质，暂时替代肝脏主要功能的各类血液净化装置，且不断迭代更新。国内主要应用：Li-NBAL（持续迭代版本）。其他常见类型：白蛋白透析系统，具体包括分子吸附再循环系统（MARS）、连续白蛋白净化系统、单次白蛋白通过透析、DIALIVE肝脏透析系统等。国外应用情况：MARS为常用类型。三、人工肝分型（二）生物型人工肝（BAL）基本原理：将外源性培养肝细胞置于体外生物反应器中，患者血液或血浆流经反应器时，通过半透膜或直接接触与肝细胞进行物质交换。肝细胞核心作用：清除毒素和中间代谢产物，参与生物合成与生物转化，分泌促进肝细胞生长的活性物质，实现暂时支持功能。研究核心：细胞源和生物反应器。主要系统类型：Li-BAL系统、体外肝脏支持系统（ELAD）、生物人工肝支持系统、辐射状流式生物反应器（RFB）等（自1987年以来已报道30余种）。关键参数差异：细胞来源、细胞用量（每柱100～500g）、血浆/全血应用、灌注率（20～200ml/min）、治疗时间（持续或间断）各不相同。应用现状：所有系统均安全，但未获FDA批准在美国应用，对急性肝衰竭（ALF）患者生存率的影响仍需循证医学证实。三、人工肝分型（三）混合型人工肝（HAL）定义：结合非生物型人工肝和生物型人工肝装置的系统。设计理念：整合偏重于解毒功能的装置（血液透析滤过、血浆交换、血液灌流等）与生物型人工肝，模拟正常肝脏的解毒、合成、生物转化三大核心功能，提升替代效果。主要系统类型：Li-HAL系统、HepatAssist系统、模块化体外肝支持系统（MELS）、学术医学中心生物人工肝系统（AMC-BAL）等。四、非生物型人工肝原理与疗法（一）非生物型人工肝临床应用现状目前临床成熟应用的人工肝类型为非生物型人工肝，生物型和混合型人工肝仍处于研究阶段。核心技术体系：系统应用和发展血浆置换、血浆灌流、白蛋白透析、血液滤过、血液透析等血液净化技术，典型代表包括Li-ALS（Li-NBAL3.0）、MARS、普罗米修斯系统等四、非生物型人工肝原理与疗法（二）Li-NBAL的发展与应用1.发展历程Li-NBAL1.0：20世纪80年代，李兰娟团队运用血浆置换、活性炭灌流等技术治疗肝衰竭，疗效较好。Li-NBAL2.0（ALSS）：21世纪后，创新为根据不同病情进行个体化组合的治疗方案。Li-NBAL3.0（Li-ALS）：基于现代血液净化原理，结合肝衰竭不同病因、发病机制和临床特征，将血浆置换、持续透析滤过吸附等技术有机结合与系统集成，实现临床治疗方案系统化、技术操作标准化、治疗模块集成化。四、非生物型人工肝原理与疗法（二）Li-NBAL的发展与应用2.临床价值功能整合：结合血浆置换、吸附和滤过三大功能，有效替代肝脏主要功能，发挥血液净化作用。应用优势：治疗更规范化、标准化，简化临床流程，减少血浆用量，提高治疗效果，拓宽适应证和技术推广适宜性。拓展应用：在清除炎症介质、阻遏细胞因子风暴方面效果显著，广泛应用于人感染H7N9禽流感、新冠病毒感染、脓毒症等重症患者救治。四、非生物型人工肝原理与疗法（三）Li-NBAL3.0系统的工作原理1.核心流程患者血液经血浆分离器分离血浆，部分丢弃并补充新鲜血浆；置换量剩余约500ml时，将分离血浆收集于双腔储液袋（外腔）。外腔血浆作为循环介质，经高通量血滤器（后稀释模式）进行血浆滤过，再依次通过血浆吸附器（大孔树脂、阴离子树脂、活性炭等）净化，最终回到双腔储液袋的内腔（净化后血浆）。内腔净化血浆与同速率返回的血细胞汇合，回输患者体内。四、非生物型人工肝原理与疗法（三）Li-NBAL3.0系统的工作原理2.双腔储液袋的创新设计结构：由一大一小两个嵌套袋体组成，形成分离的内腔（存净化后血浆）和外腔（存待净化血浆），通过单向活瓣连接（避免外腔血浆倒流入内腔）。重力循环机制：悬挂状态下，内腔净化血浆因重力通过单向活瓣部分流入外腔，与新分离血浆混合后再次滤过吸附，实现血浆反复多次净化。流速差优势：血浆净化循环流速可达血浆分离速度的10倍，构建高效循环通路，避免无效循环，大幅提升血浆净化效率。四、非生物型人工肝原理与疗法（四）Li-NBAL3.0系统的功能核心基础：以小剂量血浆置换为核心，结合血浆吸附、血浆滤过多次循环，补充少量新鲜血浆及白蛋白，全面清除毒素，实现合成、解毒代谢、平衡三大核心功能。四、非生物型人工肝原理与疗法（四）Li-NBAL3.0系统的功能1.合成功能技术路径：通过离心式或膜式血浆分离法，选择性去除病理血浆或血浆中大分子致病物质。核心作用：补充白蛋白、凝血因子等有益物质，提高机体胶体渗透压和物质转运载体水平，改善凝血功能。四、非生物型人工肝原理与疗法（四）Li-NBAL3.0系统的功能2.解毒代谢功能核心机制：通过血浆吸附、血液/血浆滤过两种方式，针对性清除不同类型有害物质。血浆吸附：工具：血液灌流器（填充物为阴离子树脂、中性大孔树脂、活性炭或树脂炭等）。原理：利用分子间正负电荷、范德华力或特异性配基结合，清除胆红素、芳香族氨基酸、酚类、短链脂肪酸等物质。血液/血浆滤过：原理：以对流方式，借助高通量血滤器和跨膜压，清除过量水分及有毒物质。优势：对水溶性中分子物质（如炎性介质、血氨、内毒素等）清除率高。四、非生物型人工肝原理与疗法（四）Li-NBAL3.0系统的功能3.平衡功能核心目标：通过血液/血浆滤过维持机体水、电解质、酸碱平衡。关键操作：因滤过无再吸收功能，需补充置换液，分为前稀释法（滤器前输入，不易堵膜但置换液用量大）和后稀释法（滤器后输入，溶质清除率更高）。优化模式：目前多采用交替或按比例结合两种稀释法的血液/血浆滤过模式。临床应用：可根据医疗单位条件、患者病因、病情及并发症，选择单一功能或组合功能使用。四、非生物型人工肝原理与疗法（五）其他非生物型人工肝系统1.MARS系统（分子吸附再循环系统）临床应用：1999年在欧洲进入临床，为白蛋白透析、吸附与普通透析的组合系统。核心循环（三大循环）：血液循环：血液流经MARSFLUX透析器，白蛋白结合毒素及水溶性毒素转运至白蛋白循环透析液。白蛋白再生循环：通过活性炭和树脂吸附柱，联合吸附蛋白结合毒素及中、小分子毒素。透析循环：纠正水、电解质和酸碱紊乱。四、非生物型人工肝原理与疗法（五）其他非生物型人工肝系统2.普罗米修斯系统核心定位：基于成分血浆分离吸附系统与高通量血液透析的体外肝脏解毒系统。关键技术：采用Albuflow白蛋白可通透性膜，分离血液中所有白蛋白及白蛋白结合毒物。分离后的物质进入含中性树脂吸附器及阴离子交换器的特殊吸附器解毒。解毒后的白蛋白回流入血，再经高通量血液透析器进一步净化后返回体内。五、非生物型人工肝治疗适应证核心适用场景：各类因致病物质存在或代谢障碍导致中间产物堆积的疾病患者。各种病因引起的肝衰竭前、早、中期患者；晚期肝衰竭患者需权衡利弊，慎重治疗并积极寻求肝移植。终末期肝病肝移植前等待肝源、肝移植术后排斥反应/移植肝无功能、ABO血型不合肝移植围术期脱敏治疗的患者。严重胆汁淤积性肝病（内科药物治疗欠佳）、各种原因引发的高胆红素血症患者。存在免疫系统失衡相关组织损伤和“细胞因子风暴”的重症患者。危重或无其他有效治疗手段的自身免疫性疾病患者，如血栓性微血管病变、血栓性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎等导致器官功能衰竭者。代谢异常疾病患者，如家族性遗传性高胆固醇血症、高脂血症相关急性重症胰腺炎、妊娠期高脂血症、妊娠急性脂肪肝等。化学物、毒物引起的急性中毒患者。六、非生物型人工肝禁忌证核心原则：无绝对禁忌证，以下为相对禁忌证（减少并发症和治疗意外）。严重活动性出血或弥散性血管内凝血者。对治疗所用耗材、血制品或药物严重过敏者。血流动力学不稳定者。心脑血管意外所致梗死非稳定者。特殊说明：若病情需要，经患者或家属充分知情同意后，可选择相对安全的治疗模式进行治疗。七、非生物型人工肝并发症主要并发症过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水/电解质及酸碱平衡紊乱等。现状与处理随着技术发展，并发症发生率逐渐下降，出现后可根据具体情况针对性处理。八、非生物型人工肝治疗的疗效和评估主要疗效指标核心判断标准：以4周（30天）和12周（9