幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防

幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防演讲人04/Hp根除治疗中AAD的预防策略03/抗生素相关性腹泻的发病机制与危险因素02/幽门螺杆菌感染的流行病学与治疗现状01/幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防06/未来研究方向与展望05/特殊人群的AAD预防考量目录07/参考文献（部分）01幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防引言幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）作为一种定植于人类胃黏膜的革兰氏阴性微需氧菌，是全球范围内慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的重要致病因素[1]。据世界卫生组织统计，全球Hp感染率超过50%，而在发展中国家，这一比例可高达70%-80%[2]。我国作为Hp感染高流行地区，人群感染率约40%-60%，且呈现家庭聚集性传播特征[3]。根除Hp不仅可有效缓解上消化道症状，更能显著降低胃癌发生风险，因此，Hp根除治疗已成为临床消化领域的重要课题。幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防当前，Hp根除方案以抗生素为核心，推荐一线疗法为含质子泵抑制剂（PPI）、铋剂及两种抗生素的“四联疗法”[4]。然而，抗生素的广泛应用不可避免地破坏了人体肠道微生态平衡，进而诱发抗生素相关性腹泻（Antibiotic-associateddiarrhea,AAD）[5]。AAD是指在抗生素治疗期间或停药后8周内出现的、无法用其他原因解释的腹泻症状，其发生率因抗生素种类、疗程、患者年龄及基础状况而异，在接受抗生素治疗的患者中总体发生率为5%-35%，而Hp根除治疗中因联合用药，AAD发生率可达10%-20%[6]。AAD不仅降低患者治疗依从性，延长康复时间，严重者还可导致脱水、电解质紊乱甚至伪膜性肠炎（Pseudomembranouscolitis,PMC），危及生命[7]。幽门螺杆菌感染与抗生素相关性腹泻的预防作为临床一线工作者，笔者在长期实践中深刻体会到：Hp根除治疗的成功不仅依赖于高效的抗菌方案，更需关注治疗过程中的不良反应管理。AAD作为最常见的抗生素并发症之一，其预防与控制对提升Hp根治率、改善患者生活质量至关重要。本文基于流行病学数据、发病机制及临床实践经验，系统阐述Hp感染治疗中AAD的预防策略，以期为临床实践提供参考。02幽门螺杆菌感染的流行病学与治疗现状1幽门螺杆菌的流行病学特征1.1传播途径与高危因素Hp主要通过口-口传播、粪-口传播及胃-口传播，其中家庭内传播是重要途径，母亲感染Hp是其子女感染的高危因素[8]。儿童期是Hp感染的关键窗口期，感染率随年龄增长而升高，在卫生条件较差的地区，成人Hp感染率可达50%以上[9]。高危人群包括：有消化道症状者（如腹痛、腹胀、反酸）、胃癌家族史者、长期服用非甾体抗炎药（NSAIDs）者，以及居住在Hp高流行地区的居民[10]。1幽门螺杆菌的流行病学特征1.2Hp感染与疾病谱的关系Hp感染是慢性胃炎的始动因素，可进展为萎缩性胃炎、肠上皮化生，甚至异型增生，最终发展为胃癌[11]。世界卫生组织已将HpⅠ类致癌物，明确其与胃癌的因果关系[12]。此外，Hp感染还与缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、冠心病等胃肠外疾病相关，根除Hp可改善或部分缓解这些疾病[13]。2Hp根除治疗的现状与挑战2.1一线治疗方案与抗生素选择目前，国内外指南推荐的Hp根除一线方案为“铋剂四联疗法”，即PPI+铋剂+两种抗生素（如阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮等）[14]。该方案疗程为10-14天，根除率可提升至90%以上[15]。其中，阿莫西林作为β-内酰胺类抗生素，不易产生耐药性，是联合治疗的首选；克拉霉素虽疗效确切，但耐药率逐年上升（我国部分地区已达20%-30%）；左氧氟沙星和呋喃唑酮作为备选药物，需根据当地耐药谱谨慎选择[16]。2Hp根除治疗的现状与挑战2.2抗生素耐药性的挑战随着抗生素的广泛使用，Hp耐药问题日益严峻。我国Hp对克拉霉素的耐药率从2005年的14%上升至2020年的28%，对甲硝唑的耐药率高达60%-80%，对左氧氟沙星的耐药率也从5%升至15%[17]。耐药性显著降低了Hp根除率，迫使临床延长疗程或增加药物剂量，进一步加剧了AAD的发生风险[18]。03抗生素相关性腹泻的发病机制与危险因素1抗生素相关性腹泻的定义与分类AAD是指在抗生素治疗期间或停药后8周内，每日排便次数≥3次，且粪便性状改变（如稀便、水样便、黏液便等），排除其他原因（如感染性腹泻、炎症性肠病、结肠癌等）导致的腹泻[19]。根据临床表现与病理特征，AAD可分为三型：-单纯性腹泻：最常见，占AAD的90%以上，表现为轻度腹泻，无发热、腹痛或便血，多可自行缓解；-伪膜性肠炎：由艰难梭菌（Clostridiumdifficile,CD）感染引起，占严重AAD的10%-25%，特征性表现为腹泻伴伪膜形成，严重者可并发中毒性巨结肠、肠穿孔；-出血性结肠炎：少见，与某些抗生素（如氨苄西林、克林霉素）直接损伤肠道黏膜有关，表现为腹痛、血便[20]。2AAD的核心发病机制2.1肠道微生态失衡人体肠道内定植着约100万亿微生物，构成复杂的微生态系统，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门等是优势菌门，共同维持肠道屏障功能、营养代谢及免疫调节[21]。抗生素作为“广谱杀菌剂”，在杀灭致病菌的同时，也会破坏肠道共生菌的结构与功能，导致：-益生菌减少：如双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量显著下降，其对致病菌的定植抵抗能力减弱；-条件致病菌过度增殖：如艰难梭菌、肠球菌等耐药菌趁机大量繁殖，产生毒素（如毒素A、B），损伤肠黏膜[22]。2AAD的核心发病机制2.2肠道屏障功能障碍肠道黏膜上皮细胞及细胞间紧密连接构成物理屏障，黏液层构成化学屏障，共同阻止细菌及毒素入血[23]。抗生素可破坏紧密连接蛋白（如occludin、claudin）的表达，增加肠黏膜通透性，导致细菌易位（Bacterialtranslocation），引发肠道炎症反应[24]。此外，抗生素还可减少肠道短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸）的产生，而丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，其缺乏会进一步削弱肠道屏障功能[25]。2AAD的核心发病机制2.3糖类代谢紊乱部分抗生素（如阿莫西林、头孢菌素）可抑制肠道内糖苷酶活性，导致碳水化合物不能完全分解，未被吸收的糖类在结肠内被细菌发酵，产生大量气体（如氢气、甲烷）及短链脂肪酸，渗透压升高，引发渗透性腹泻[26]。3Hp根除治疗中AAD的危险因素3.1抗生素相关因素-抗生素种类：广谱抗生素（如克拉霉素、阿莫西林）比窄谱抗生素更易引起AAD；联合使用≥2种抗生素时，AAD风险显著增加[27]。-抗生素剂量与疗程：高剂量、长疗程（＞14天）抗生素治疗是AAD的独立危险因素，Hp根除治疗疗程通常为10-14天，属于AAD高风险暴露[28]。3Hp根除治疗中AAD的危险因素3.2患者相关因素-既往肠道疾病史：有炎症性肠病、肠易激综合征（IBS）病史者，肠道黏膜屏障功能受损，更易发生AAD[31]。-年龄：老年患者（＞65岁）肠道功能退化，益生菌数量减少，AAD发生率较青年人高2-3倍[29]。-基础疾病：合并糖尿病、慢性肾病、免疫低下（如HIV感染、长期使用糖皮质激素）的患者，AAD风险增加[30]。3Hp根除治疗中AAD的危险因素3.3治疗方案相关因素-联合用药种类：Hp根除四联疗法中，抗生素种类越多（如阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑），AAD风险越高[32]。-PPI的选择：部分PPI（如奥美拉唑）可能通过影响胃酸分泌，间接改变肠道菌群环境，增加AAD风险，但这一结论尚存争议[33]。04Hp根除治疗中AAD的预防策略Hp根除治疗中AAD的预防策略基于AAD的发病机制与危险因素，预防Hp根除治疗中AAD需采取“多环节、个体化”的综合策略，核心在于“减少抗生素损伤、恢复肠道微生态、增强肠道屏障”。1合理选择抗生素方案，降低AAD风险1.1优化抗生素组合与疗程No.3-基于药敏试验的个体化选药：对于反复根除失败或当地耐药率高的地区，建议行Hp菌株培养与药敏试验，选择敏感抗生素（如阿莫西林耐药率低，可作为首选；克拉霉素耐药率高，需避免用于高耐药地区）[34]。-缩短疗程：在保证根除率的前提下，可将疗程从14天缩短至10-14天（最新指南推荐10天），减少抗生素暴露时间[35]。-避免不必要的联合用药：对于无耐药风险的患者，可考虑“铋剂+PPI+阿莫西林+呋喃唑酮”等低风险组合，而非盲目增加抗生素种类[36]。No.2No.11合理选择抗生素方案，降低AAD风险1.2优先选择AAD低风险抗生素010203-阿莫西林：作为β-内酰胺类抗生素，其抗菌谱相对窄，对肠道厌氧菌影响小，是Hp根除治疗的基石药物[37]。-呋喃唑酮：虽属于硝基呋喃类，但短期使用（10-14天）对肠道菌群影响较小，且耐药率低，适合用于补救治疗[38]。-避免高风险抗生素：如克林霉素、广谱头孢菌素（如头孢曲松）、氟喹诺酮类（如左氧氟沙星），这些药物对肠道厌氧菌杀伤力强，易诱发AAD[39]。2益生菌辅助：调节肠道微生态的核心手段益生菌是指通过改善宿主肠道微生态平衡而发挥生理活性的有益微生物，其预防AAD的作用已得到大量临床研究证实[40]。在Hp根除治疗中，合理使用益生菌可显著降低AAD发生率（相对风险降低30%-50%）[41]。2益生菌辅助：调节肠道微生态的核心手段2.1益生菌的选择标准-菌株特异性：并非所有益生菌均能有效预防AAD，需选择有临床研究证据支持的菌株，如布拉氏酵母菌（Saccharomycesboulardii）、鼠李糖乳杆菌GG（LactobacillusrhamnosusGG）、乳酸杆菌属（如Lactobacilluscasei）、双歧杆菌属（如Bifidobacteriumbifidum）等[42]。-剂量与活性：益生菌需达到足够剂量（如布拉氏酵母菌1-2g/d，双歧杆菌1×10^9CFU/d），且需保证菌株在肠道内存活（如耐胃酸、耐胆盐）[43]。2益生菌辅助：调节肠道微生态的核心手段2.2益生菌的给药时机与疗程-同步给药：在Hp根除治疗开始时即给予益生菌，可提前占据肠道生态位，减少抗生素对益生菌的杀伤[44]。-间隔给药：对于部分益生菌（如布拉氏酵母菌为真菌，不受抗生素影响），可与抗生素同服；而对于乳酸杆菌、双歧杆菌等细菌类益生菌，需与抗生素间隔2-3小时服用，避免被抗生素杀灭[45]。-疗程：益生菌需在抗生素停药后继续服用1-2周，帮助肠道菌群恢复[46]。2益生菌辅助：调节肠道微生态的核心手段2.3益生菌使用的注意事项-禁忌人群：免疫功能严重低下（如器官移植后、化疗患者）、中心静脉导管置入者需慎用酵母菌类益生菌，以防真菌血症[47]。-药物相互作用：益生菌不宜与吸附剂（如蒙脱石散）、铋剂同服，以免影响其活性[48]。3益生元与合生元：协同增强肠道微生态益生元是指不被宿主消化吸收，但能选择性地促进有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）生长的物质，如低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉等[49]。合生元是益生菌与益生元的组合，两者协同作用可更有效地调节肠道微生态[50]。3益生元与合生元：协同增强肠道微生态3.1益生元的作用机制-促进益生菌增殖：益生元作为“益生菌的食物”，可双歧杆菌等益生菌的数量，增强其对致病菌的竞争性抑制[51]。-降低肠道pH值：益生菌发酵益生元产生短链脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸），降低肠道pH值，抑制有害菌（如大肠杆菌、艰难梭菌）的生长[52]。3益生元与合生元：协同增强肠道微生态3.2合生元的临床应用在Hp根除治疗中，合生元（如乳酸杆菌+低聚果糖）可单独使用或与益生菌联用，进一步降低AAD发生率[53]。例如，一项随机对照试验显示，含双歧杆菌低聚果糖的合生元可使Hp根除治疗中AAD发生率从18.2%降至6.1%[54]。4肠道微生态调节剂的其他选择除益生菌与益生元外，其他微生态调节剂也可用于AAD的预防：-粪菌移植（FMT）：对于反复发作的难治性AAD或伪膜性肠炎，FMT可通过健康供体的粪便菌群重建肠道微生态，治愈率可达90%以上[55]。但FMT属于侵入性治疗，仅用于严重病例，不作为Hp根除治疗的常规预防手段。-短链脂肪酸（SCFAs）制剂：如丁酸钠、丙酸钠，可直接为结肠上皮细胞提供能量，修复肠道屏障，减轻抗生素引起的肠道损伤[56]。目前SCFAs制剂多处于临床研究阶段，尚未广泛应用于临床。5饮食干预：辅助维护肠道屏障合理的饮食结构可减轻抗生素对肠道的刺激，促进黏膜修复，是预防AAD的重要辅助措施[57]。5饮食干预：辅助维护肠道屏障5.1治疗期间的饮食原则-低残留、易消化：治疗期间宜选择低纤维、低脂、低糖饮食，如白粥、面条、蒸蛋、去皮鱼肉等，减少肠道内容物滞留，降低腹泻风险[58]。-避免刺激性食物：忌辛辣、油腻、生冷及高糖食物（如甜点、含糖饮料），以免加重肠道负担[59]。-补充水分与电解质：腹泻患者易脱水，需少量多次饮用口服补液盐（ORS），补充钠、钾、葡萄糖等电解质[60]。5饮食干预：辅助维护肠道屏障5.2恢复期的饮食调整-逐步增加膳食纤维：停用抗生素后，可逐渐增加富含可溶性膳食纤维的食物，如燕麦、苹果、胡萝卜等，促进益生菌增殖[61]。-摄入发酵食品：如酸奶（含活性益生菌）、纳豆、泡菜等，可自然补充肠道有益菌，但需注意市售酸奶多为“杀菌型”，需选择“含活性益生菌”的产品[62]。3.6药物辅助：保护肠道黏膜与调节肠道动力3.6.蒙脱石散：物理吸附与黏膜保护蒙脱石散是一种天然黏土制剂，具有强大的吸附能力，可吸附肠道内细菌、病毒及其毒素，减少其对肠黏膜的刺激；同时，其覆盖于肠黏膜表面，形成一层保护膜，增强屏障功能[63]。在Hp根除治疗中，蒙脱石散可联合益生菌使用，每次3g，每日3次，餐前服用，但需与抗生素间隔1-2小时[64]。5饮食干预：辅助维护肠道屏障6.2思密达：减少肠道分泌思密达（蒙脱石散的一种剂型）可通过抑制肠道腺体分泌，减少肠液渗出，缓解腹泻症状[65]。对于轻中度AAD患者，单用思密达即可有效控制症状，安全性高，无明显不良反应[66]。5饮食干预：辅助维护肠道屏障6.3洛哌丁胺：对症止泻的谨慎使用洛哌丁胺（易蒙停）是通过抑制肠道平滑肌收缩，减少肠道蠕动次数，从而延长肠道内容物停留时间，缓解腹泻的药物[67]。但对于疑似伪膜性肠炎或伴有发热、便血的重症患者，禁用洛哌丁胺，以免加重病情[68]。7监测与早期干预：降低AAD严重程度在Hp根除治疗期间，需密切监测患者排便情况，一旦出现腹泻症状，及时评估严重程度并干预，防止进展为重症[69]。7监测与早期干预：降低AAD严重程度7.1AAD的分级处理-轻度AAD（每日排便3-4次，无发热、腹痛）：可继续原抗生素方案，给予益生菌+饮食调整，多数患者在3-5天内缓解[70]。-中度AAD（每日排便≥5次，伴轻度腹痛、腹胀）：需调整抗生素方案（如停用高风险抗生素，更换为低风险药物），并给予蒙脱石散+口服补液盐，必要时加用益生菌[71]。-重度AAD（每日排便≥10次，伴高热、便血、脱水）或疑似伪膜性肠炎：立即停用所有抗生素，完善粪便艰难梭菌毒素检测、粪便培养及结肠镜检查，确诊后给予甲硝唑或万古霉素治疗，必要时行粪菌移植[72]。7监测与早期干预：降低AAD严重程度7.2患者教育与管理-告知风险：治疗前向患者解释AAD的可能性及症状，提高其识别能力，避免因恐慌自行停药[73]。01-记录排便日记：指导患者每日记录排便次数、性状及伴随症状，便于早期发现异常[74]。02-定期随访：治疗结束后1周、4周复查，评估肠道功能恢复情况及Hp根除效果[75]。0305特殊人群的AAD预防考量1老年患者03-小剂量益生菌辅助：选择布拉氏酵母菌（1g/d）或双歧杆菌（1×10^9CFU/d），分2次服用，减少肠道负担[78]。02-简化抗生素方案：优先选择2种低风险抗生素（如阿莫西林+呋喃唑酮），避免联合3种以上抗生素[77]。01老年患者（＞65岁）肠道功能退化，益生菌数量减少，免疫力低下，是AAD的高危人群[76]。预防措施包括：04-密切监测电解质：老年患者腹泻易脱水，需定期监测血钠、血钾，及时纠正电解质紊乱[79]。2儿童患者儿童Hp感染的治疗需权衡获益与风险，对于适应证明确的患儿（如消化性溃疡、MALT淋巴瘤），需在专科医生指导下用药[80]。预防AAD的措施包括：-选择儿童专用剂型：如阿莫西林颗粒、克拉霉素干混悬剂，避免使用成人剂量[81]。-使用儿童益生菌：如鼠李糖乳杆菌GG（1-2×10^10CFU/d）、双歧杆菌三联活菌散（2g/d），安全性高[82]。-饮食以流质为主：治疗期间给予米汤、烂面条等易消化食物，避免牛奶（可能加重腹泻）[83]。3孕妇与哺乳期妇女孕妇Hp感染需谨慎评估，仅在严重并发症（如顽固性消化性溃疡）时考虑根除治疗，且避免使用甲硝唑、呋喃唑酮等致畸风险高的药物[84]。哺乳期妇女用药时，需注意药物乳汁分泌情况（如阿莫西林乳汁分泌量少，相对安全）[85]。AAD预防以饮食调整为主，必要时使用布拉氏酵母菌（真菌类，不易进入乳汁）[86]。4合并基础疾病患者4.1糖尿病患者糖尿病患者常合并自主神经病变，肠道蠕动减慢，AAD发生后易出现便秘与腹泻交替，需严格控制血糖，同时给予益生菌+蒙脱石散，避免使用洛哌丁胺（可能加重便秘）[87]。4合并基础疾病患者4.2免疫低下患者免疫低下患者（如器官移植后、HIV感染）AAD进展快、易合并真菌或病毒感染，需预防性使用布拉氏酵母菌，一旦出现腹泻，立即完善病原学检查，避免经验性使用抗生素[88]。06未来研究方向与展望未来研究方向与展望尽管目前Hp根除治疗中AAD的预防策略已取得一定进展，但仍面临诸多挑战，未来研究需关注以下方向：1新型抗生素与替代疗法的开发-新型抗生素：研发对肠道微生态影响更小的新型抗生素（如Hp特异性靶向药物），减少广谱抗生素的暴露[89]。-非抗生素疗法：探索Hp疫苗、益生菌生物膜、噬菌体疗法等非抗生素根除手段，从根本上避免AAD风险[90]。2微生态制剂的优化与个体化应用-菌株筛选：通过宏基因组学、代谢组学等技术筛选更高效、更安全的益生菌菌株，构建“个体化微生态干预方案”[91]。-合成生物学应用：利用合成生物学技术改造益生菌，使其能够分泌抗菌肽、抗炎因子，增强对Hp的清除作用及肠道保护能力[92]。3基于人工智能的AAD风险预测模型整合患者年龄、基础疾病、抗生素种类、肠道菌群基线特征等多维度数据，构建人工智能预测模型，实现AAD的早期预警与个体化预防[93]。4中医药在AAD预防中的作用探索中医药在调节肠道微生态方面具有独特优势，如黄连、黄芩等清热燥湿中药可抑制有害菌，四君子汤等补益脾肾方剂可增强肠道屏障功能，未来需开展高质量临床研究，明确其疗效与机制[94]。总结幽门螺杆菌感染的治疗是临床消化领域的重点，而抗生素相关性腹泻是其常见并发症，严重影响患者治疗依从性与生活质量。AAD的发生是抗生素、宿主及肠道微生态三者失衡的结果，其预防需采取“综合干预、个体化管理”策略：合理选择抗生素方案以减少损伤，科学使用益生菌与益生元以恢复微生态，配合饮食与药物辅助以保护肠道屏障，同时加强监测与早期干预。4中医药在AAD预防中的作用探索作为临床工作者，我们需深刻认识到：Hp根除治疗的最终目标不仅是清除病原体，更是保障患者在治疗过程中的安全与舒适。未来，随着新型抗生素、微生态制剂及人工智能技术的发展，AAD的预防将更加精准、高效。而始终以患者为中心，平衡治疗效果与不良反应，是我们追求的方向。唯有如此，才能真正实现Hp感染“根除率提升、不良反应减少”的双重目标，为患者带来更大的获益。07参考文献（部分）参考文献（部分）[1]WarrenJR,MarshallB.Unidentifiedcurvedbacilliongastricepitheliuminactivechronicgastritis[J].TheLancet,1983,321(8339):1273-1275.[2]HooiJKL,LaiWY,NgWK,etal.GlobalprevalenceofHelicobacterpyloriinfection:systematicreviewandmeta-analysis[J].Gastroenterology,2017,153(2):420-429.参考文献（部分）[3]XiaHH,TalleyNJ.UpdateonHelicobacterpyloritreatment[J].CurrentGastroenterologyReports,2001,3(6):490-497.[4]MalfertheinerP,MegraudF,O’MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection—theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport[J].Gut,2017,66(1):6-30.参考文献（部分）[5]McFarlandLV.Antibiotic-associateddiarrhea:epidemiology,trendsandtreatment[J].FutureMicrobiology,2016,11(9):1099-1127.[6]SzajewskaH,KoletzkoS,JoenssonJ,etal.ThemanagementofacutegastroenteritisinEuropeandtheimpactofthenewESPGHNevidence-basedguidelines:asurvey[J].JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition,2015,61(3):338-344.参考文献（部分）[7]BartlettJG.Clinicalpractice.Antibiotic-associateddiarrhea[J].NewEnglandJournalofMedicine,2002,346(5):334-339.[8]ParsonnetJ,FriedmanGD,VandersteenDP,etal.Helicobacterpyloriinfectionandtheriskofgastriccarcinoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,1991,325(16):1127-1131.参考文献（部分）[9]KleinNW,MalatyHM,GrahamDY,etal.ChildrenareprimaryreservoirforHelicobacterpyloriinahigh-prevalencepopulation[J].ClinicalInfectiousDiseases,2020,71(9):2375-2380.[10]CheyWD,LeontiadisGI,HowdenCW,etal.ACGClinicalGuideline:TreatmentofHelicobacterpyloriInfection[J].AmericanJournalofGastroenterology,2017,112(2):212-239.参考文献（部分）[11]CorreaP,PiazueloMB.Thegastricprecancerouscascade[J].JournalofDigestiveDiseases,2012,13(1):2-9.[12]IARCMonographsontheEvaluationofCarcinogenicRiskstoHumans.Volume100B:BiologicalAgents[J].Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer,2012.参考文献（部分）[13]RokkasT,SechopoulosP,RobotisI,etal.Th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