高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）课件

高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）精准诊疗，守护生命健康目录第一章第二章第三章概述与背景诊断标准风险分层目录第四章第五章第六章治疗原则具体治疗方案随访与监测概述与背景1.高危骨髓瘤定义标准包括特定细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）、基因突变（如TP53、KRAS、NRAS）以及浆细胞增殖指数增高等分子特征，这些因素显著影响患者预后。生物学高危因素涵盖ISSIII期、髓外病变、循环浆细胞增多、肾功能不全等临床表现，这些指标与疾病侵袭性和治疗反应差密切相关。临床高危特征对标准VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）反应不佳或早期复发的患者，总生存期通常不足2-3年，被明确划分为高危人群。治疗反应相关高危中国MM疾病负担显著增加:2021年中国新发MM病例17,250例，死亡12,984例，年龄标准化发病率较1990年增长3.1%，死亡率增长2.2%，反映疾病负担持续加重。治疗效果改善明显:1990-2021年患病率显著增长5.8%，提示患者生存时间延长，与靶向治疗和移植技术应用相关（5年生存率提升至54%）。区域与经济水平相关性:疾病负担最高集中在高人均GDP省份，与全球趋势一致（高HDI地区发病率达4.86/10万）。年轻人群风险上升:年轻人群疾病负担增速高于老年群体，需重点关注早期筛查和干预。流行病学特征统一诊疗标准针对国内HRMM定义混乱、危险度分层不规范的现状，首次建立符合中国患者特征的诊断和治疗框架。明确以多药联合（如含卡非佐米方案）和自体造血干细胞移植（auto-HSCT）为核心的治疗路径，强调以MRD阴性为治疗目标。为新型疗法（如CAR-BCMAT细胞治疗）的规范化应用提供依据，促进高危患者生存期的突破性改善。指导个体化治疗推动临床研究共识制定目的诊断标准2.临床诊断依据典型症状表现：患者需存在骨髓瘤相关终末器官损害（CRAB症状），包括高钙血症（血清钙>2.75mmol/L）、肾功能不全（肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>177μmol/L）、贫血（血红蛋白<100g/L或较基线下降>20g/L）及骨病变（溶骨性破坏或骨质疏松伴压缩性骨折）。克隆性浆细胞证据：骨髓穿刺或活检显示单克隆浆细胞比例≥10%，或活检证实浆细胞瘤存在，需结合免疫组化（如CD138、κ/λ轻链限制性表达）确认克隆性。排除其他疾病：需鉴别转移性骨肿瘤、原发性淀粉样变性等疾病，通过M蛋白检测（血清/尿免疫固定电泳）及游离轻链比值（κ/λ比值异常）辅助诊断。血清/尿蛋白电泳与免疫固定电泳定量检测M蛋白（IgG>35g/L、IgA>20g/L或尿轻链>1g/24h）并分型，明确单克隆免疫球蛋白类别。游离轻链（FLC）检测通过血清FLC比值（正常范围0.26–1.65）评估轻链分泌型骨髓瘤，异常比值（<0.01或>100）提示疾病活动性。骨髓细胞遗传学分析采用荧光原位杂交（FISH）检测高危遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q扩增等），二代测序（NGS）重点筛查TP53突变等驱动基因变异。实验室检查方法全身骨骼评估低剂量全身CT或全身X线（骨骼调查）：识别溶骨性病变（≥5mm的局灶性缺损）及病理性骨折，尤其关注脊柱、骨盆等承重骨区域。PET-CT（推荐18F-FDG）：评估代谢活性病灶（SUVmax≥4.0）及髓外病变，监测治疗反应时需对比基线代谢活性变化（Deauville评分≥4分提示残留病灶）。髓外病变与软组织评估MRI（全脊柱或局部增强扫描）：敏感检测骨髓浸润（T1WI低信号、STIR高信号）及脊髓压迫，适用于疑似神经压迫或弥漫性骨髓受累患者。超声引导下穿刺活检：对可疑髓外浆细胞瘤（如肝脾肿大、软组织肿块）进行病理确诊，明确克隆性浆细胞浸润。影像学评估要点风险分层3.细胞遗传学异常包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等高危染色体异常，这些异常与疾病进展快、生存期短密切相关，是HRMM的核心诊断指标。髓外病变（EMD）存在软组织浆细胞瘤或中枢神经系统浸润的患者，通常对常规治疗反应差，预后显著恶化。循环浆细胞（CPC）外周血中检测到浆细胞克隆增殖，提示肿瘤负荷高且侵袭性强，是独立不良预后因素。生化指标异常乳酸脱氢酶（LDH）升高、β2微球蛋白（β2-MG）≥5.5mg/L等反映肿瘤高代谢或肾功能损伤的指标，均需纳入高危评估。01020304高危因素识别分层评估标准整合ISS分期、LDH水平和细胞遗传学风险，将患者分为Ⅰ-Ⅲ期，其中Ⅲ期患者中位OS仅43个月，需强化治疗干预。R-ISS分期系统在R-ISS基础上增加1q21扩增等分子标志物，进一步提升对超高危人群的鉴别能力。R2-ISS系统基于MayoClinic标准，将HRMM定义为存在≥2个高危因素（如高危基因突变、EMD等），需采用含蛋白酶体抑制剂的强化方案。mSMART3.0分层MPSS评分系统由中国学者开发，综合ISSIII期、LDH、血小板减少和高危基因数量，通过加权计算将患者分为低、中低、中高、高危四组，预测效能优于传统模型。强调治疗反应深度（如MRD阴性）对预后的修正作用，即使初始高危患者若达到持续MRD阴性可降为中危组。通过检测骨髓瘤细胞中增殖相关基因（如PRDM1、CCND1）表达水平，量化肿瘤生物学侵袭性。欧洲骨髓瘤网络提出的新型分层，纳入1q21增益和t(14;16)等分子事件，对早期复发预测更敏感。IMWG动态风险评估基因表达谱（GEP）模型EMNR2-ISS标准预后预测模型治疗原则4.深度缓解通过多药联合治疗实现严格的完全缓解（sCR）或微小残留病（MRD）阴性，这是改善高危多发性骨髓瘤患者预后的关键指标。延长生存期以延长患者总生存期（OS）为核心目标，尤其针对高危患者需突破传统治疗的生存瓶颈，争取实现长期生存。个体化治疗根据患者分子遗传学特征、体能状态和并发症制定分层治疗方案，避免“一刀切”模式。总体治疗目标强化诱导治疗推荐含蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米）和免疫调节剂（如来那度胺）的三联或四联方案（如KRd、Dara-VRd），快速降低肿瘤负荷。新型药物联合纳入CD38单抗（如达雷妥尤单抗）或核输出蛋白抑制剂（Selinexor）等新机制药物，克服传统方案耐药性。桥接自体移植对适合移植的高危患者，诱导治疗后尽早行自体造血干细胞移植（auto-HSCT），以巩固疗效并延长无进展生存期（PFS）。动态疗效评估通过流式细胞术或二代测序（NGS）定期监测MRD状态，及时调整治疗强度。一线治疗策略对达到MRD阴性的患者可考虑减量维持，而MRD持续阳性者需强化治疗（如CAR-T桥接）。MRD导向治疗基于来那度胺或蛋白酶体抑制剂的低强度持续治疗，可显著延缓高危患者复发，尤其对MRD阳性者更具必要性。长期维持治疗对于超高危患者（如伴del17p或t(4;14)），采用蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂的双药维持方案，进一步降低复发风险。双药联合维持维持治疗方案具体治疗方案5.药物治疗选择四联疗法（D-KRd/D-RVd）：包含达雷妥尤单抗的四联方案（如D-KRd或D-RVd）被推荐为高危患者的一线选择，显著提升无进展生存率和总生存率，尤其适用于伴有高危细胞遗传学异常的患者。含抗CD38单抗的联合方案：如艾沙妥昔单抗联合VRd方案，适用于不适合移植的新诊断患者，能显著降低复发风险，提高治疗效果。卡非佐米的应用：卡非佐米作为蛋白酶体抑制剂，为高危患者带来深度缓解和长期生存，尤其在高危多发性骨髓瘤的治疗中显示出显著优势。01对于高危患者，双次ASCT联合强化诱导治疗（如D-KRd方案）可显著提高无进展生存率和总生存率，尤其适用于伴有del17p、t(4;14)等高危细胞遗传学异常的患者。双次自体干细胞移植（ASCT）02移植前采用含达雷妥尤单抗或卡非佐米的强化诱导治疗，可提高移植后的疗效和微小残留病阴性率。移植前诱导治疗03移植后采用来那度胺等药物进行维持治疗，可延长无进展生存期，降低复发风险。移植后维持治疗04对于不适合移植的高危患者，可采用含抗CD38单抗的四联疗法或其他强化治疗方案，以改善预后。不适合移植患者的替代方案移植适应症CAR-T细胞疗法：针对复发/难治性高危多发性骨髓瘤，CAR-T细胞疗法显示出显著的临床疗效，尤其在伴有高危细胞遗传学异常的患者中具有潜力。双特异性抗体：如靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，正在临床试验中展现出对高危患者的良好治疗效果。新型蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂：如新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的联合应用，为高危患者提供了更多的治疗选择，有望进一步提高疗效和生存率。新兴疗法应用随访与监测6.标准化实验室检测：每疗程结束后需进行血清蛋白电泳、免疫固定电泳及游离轻链检测，评估M蛋白变化。02影像学动态评估：每3个月采用低剂量全身CT或全身MRI监测溶骨性病变进展，PET-CT用于评估代谢缓解状态。03微小残留病（MRD）检测：通过二代流式细胞术（NGF）或二代测序（NGS）技术，在深度缓解阶段每6个月监测MRD水平。01疗效评估流程生物标志物预警重点关注血清乳酸脱氢酶（LDH）异常升高、循环浆细胞（CPCs）≥0.02×10^9/L等实验室预警信号影像学进展评估对骨骼病灶采用低剂量全身CT（WBLDCT）进行溶骨性病变监测，髓外病变优先选择全身MRI弥散加权成像（DWIBS）治疗方案升级策略根据首次缓解持续时间选择CD38单抗再挑战、双特异性抗体或CAR-T细胞治疗等进阶方案支持治疗强化针对复发后出现的骨事件、肾功能损害等并发症，同步启动唑来膦酸延长输注或血液净化干预复发管理方法长期监测规范极高