经皮冠状动脉介入治疗PCI病人术后抗血小板治疗研究进展

经皮冠状动脉介入治疗PCI病人术后抗血小板治疗研究进展

冠心病患者常合并高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等易栓因素，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中血管壁的机械损伤和术后支架内皮化不全均会增加血栓形成风险，PCI术后抗栓治疗十分必要。阿司匹林联合氯吡格雷治疗1年，随后长期使用阿司匹林单药治疗是目前PCI病人术后标准的双联抗血小板治疗（DAPT）方案，然而近年来诸多研究尝试进一步优化传统DAPT方案，本文对此作一介绍。

一、抗血小板药物选择

2018年欧洲心脏病学会（ESC）发布的GLOBALLEADERS研究是一项多中心、前瞻性、随机对照优效性研究，是作为首次评价替格瑞洛单药治疗是否能改善择期冠状动脉支架植入患者长期临床预后的里程碑式的研究。研究共纳入15991例受试者，研究结果显示，置入新型药物洗脱支架（DES）患者术后替格瑞洛（90mgbid）+阿司匹林（75–100mgqd）双抗治疗1个月，后使用替格瑞洛单药治疗23个月在降低死亡或心梗风险方面并不优于阿司匹林(75–100mgqd)+氯吡格雷(75mgqd)1年，后给予阿司匹林单药治疗1年的传统DAPT方案。然而1年界标分析提示单药组主要终点事件风险明显低于DAPT组（P=0.028），提示替格瑞洛单药治疗的获益可能集中体现在PCI术后第一年内。该试验为替格瑞洛在稳定型冠心病（SCAD）抗栓治疗提供新的证据，并可能为更广泛的CAD患者中行替格瑞洛单药治疗奠定基础。正在进行的TWILIGHT研究与GLOBALLEADERS研究设计有其相似之处，该研究为国际多中心、随机对照研究，拟纳入9000例PCI术后患者，旨在比较高风险PCI患者单用替格瑞洛和联合应用替格瑞洛与阿司匹林治疗的有效性及安全性，研究结果将会对传统DAPT方案产生重要影响。

此外，挑战目前标准DAPT方案的还有新型口服抗凝药。ATLASACS2－TIMI51研究显示，在DAPT基础上联合低剂量利伐沙班能进一步降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者的不良心血管事件风险，然而出血事件发生率亦显著增加。2017在美国心脏病学会（ACC）上公布的GEMINI－ACS－1研究是一项多中心、随机、双盲的II期临床研究，该研究共纳入3037例ACS患者，所有患者在随机入组前均已DAPT＞48h，其中1704例（56％）应用替格瑞洛，1333例（44％）应用氯吡格雷。根据P2Y12抑制剂的类别，通过区组随机的方式分为低剂量利伐沙班+替格瑞洛/氯吡格雷组，或阿司匹林+替格瑞洛/氯吡格雷组。中位治疗时间为291天，结果显示，两组TIMI非CABG相关临床出血事件发生率无统计学差异（5％VS5％，HR：1.09，95％CI0.80~1.50；P=0.58），表明应用低剂量利伐沙班联合P2Y12抑制剂与传统的DAPT方案相比较，并没有增加患者的出血风险。新型抗栓药物的出现挑战了PCI术后标准DAPT方案，但其是否能改写指南还需要更多高质量研究证据。

二、DAPT疗程

ZEST/REAL－LATE、DES－LATE、ARTIC－INTERRUPTION等研究均证明DES置入12个月以后延长DAPT疗程在降低心源性死亡、心肌梗死、卒中发生率等方面未见获益。而DAPT研究则得出不同结论，9,961例置入DES后已行12个月DAPT患者随机分配到延长DAPT至18个月组或单用阿司匹林组，结果显示，延长DAPT降低支架血栓、主要不良心脑血管事件和心肌梗死风险，但增加出血风险。

EXCELLENT、SECURITY、ISAR－SAFE、I－LOVE－IT2及IVUSXPL等研究将置入DES患者随机分为DAPT6个月组或12个月组，结果均显示在主要不良心血管事件方面，两组无显著差异，而DAPT6个月组出血风险较12个月组相似或更低。2018年Lancet上发表的SAMRT－DATE研究纳入韩国31个中心2712例行PCI的ACS患者，按1:1随机分为DAPT6个月组或DAPT12个月或更长组，研究发现，DAPT6个月组术后18月的死亡、心肌梗死和卒中复合终点不劣于DAPT12个月组（4.7％VS4.2％；HR：1.13,95％CI:0.79－1.62;P=0.51）,但DAPT6个月组心肌梗死发生率增加1.4倍（HR：2.41，95％CI：1.15–5.05;p=0.02）。该结果与一篇高质量荟萃分析得出的结果相似，纳入11473例冠心病患者（ACS占41.5％）。研究证实，ACS行PCI患者DAPT≤6个月（较12个月）心肌梗死和支架内血栓风险增加48％（P=0.059），而DAPT3个月亚组该风险增加一倍(P＜0.05)。但对于稳定型冠心病（SCAD）患者而言，DAPT≤6个月和12个月该缺血风险相似(HR:0.93,95％CI0.65－1.35;P=0.71）。

据此，2016年ACC/AHA和2017年ESC分别发布了DAPT指南，对于置入DES的SCAD患者，DAPT至少6个月（ACC/AHAIB,ESCIA）；对于ACS患者，无论支架类型，均建议DAPT不少于12个月（ACC/AHAIB，ESCIA）。同时，指南均强调根据缺血/出血风险（DAPT评分、PRECISE－DAPT评分）个体化调整DAPT时程。

正在进行的SMART－CHOICE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心随机对照试验，拟纳入3000例置入新一代DES的冠心病患者，于DAPT3个月后随机分为阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）组或单用P2Y12受体拮抗剂组，旨在证明DAPT3个月后单用P2Y12受拮抗剂的有效性和安全性，结果值得期待。近年来，新型无聚合物涂层支架和涂层可降解支架为缩短DAPT时长也开辟了新的研究方向。2018年公布的ReCre8研究将1502例行PCI患者随机分为无聚合物涂层支架Amphilimus组和新一代永久涂层支架组，两组中肌钙蛋白（cTnI）阳性患者接受12月DAPT，而cTnI阴性患者仅接受1月DAPT。随访12月证实，无聚合物涂层支架主要终点事件（心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病变血运重建）发生率不劣于新一代永久涂层支架（非劣效P=0.0086）。

三、P2Y12受体拮抗剂降级或升级

TRITON－TIMI38研究和PLATO研究肯定了新型P2Y12受体拮抗剂在西方ACS人群中的抗缺血价值，并获得国际权威指南推荐，然而其出血风险亦不容小觑。能否通过缺血/出血风险评估，在标准DAPT期间转换P2Y12受体拮抗剂种类，进而达到缺血/出血风险平衡是近年来研究热点。

TOPIC研究纳入646例接受PCI和新型P2Y12受体抑制剂DAPT1月内无事件的ACS患者，评估ACS后1个月换用氯吡给雷进行DAPT的可行性。结果提示：术后1年死亡、紧急血运重建、卒中或BARC≥2出血复合终点，换药组降低一半（13.4％vs6.3％；HR：0.48；95％CI0.34－0.68；P＜0.01）。进一步分析发现，主要终点获益主要源于大出血事件减少70％，两组缺血终点相似，换药组支架内血栓风险有升高趋势。受限于样本量、人群代表性和终点设立等因素，TOPIC研究尚且难以改写指南，但它为“精准抗栓”提供了新的思路，即可以通过检测血小板功能或者影响氯吡给雷代谢的相关基因型，进而升级或者降级P2Y12受体拮抗剂。TROPICALACS研究纳入2610例行PCI术的高危ACS患者，出院后按照1:1随机分为两组，对照组应用普拉格雷14天后行血小板功能检测但不换药，继续使用普拉格雷11.5月；试验组应用普拉格雷7天，随后应用氯吡格雷7天，根据血小板功能检测结果决定是否升级为普拉格雷至11.5月。研究发现，12个月内的心血管相关死亡、心肌梗死、卒中和BARC2级及以上的出血事件试验组不劣于对照组（非劣效性P=0.0004）。2018年ACC年会上发布的PHARMCLO研究同样显示，基于基因型指导的个体化抗血小板策略有助于减少急性心肌梗死患者12个月时心血管死亡、首次非致死性心梗、非致死性卒中和BARC3～5型大出血的复合终点（P<0.001）。据此，2018年ESC血运重建指南建议通过血小板功能检测指导的降阶治疗方案是可以考虑的，尤其是不能耐受12个月DAPT治疗的ACS病人（IIbB）。

以上研究对于中国人群可能更为有益，因为东亚人群CYP2C19功能缺乏等位基因出现频率更高，导致部分患者使用氯吡格雷后血小板反应性仍然较高，因而如何识别这部分潜在的缺血高风险患者并调整药物十分重要。首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授团队组织开展了一项多中心、前瞻性、随机对照研究，计划纳入PCI术后患者近4000例，旨在评价影响氯吡给雷代谢关键基因型指导的DAPT在中国人群中的有效性和安全性，研究结果备受关注。

四、特殊人群的抗血小板治疗

溶栓后患者的抗血小板治疗策略制定是临床一直关注的难题。2016年ACC/AHA指南推荐溶栓后DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷）至少14天（IA），理想情况下应至少DAPT12个月（IC）。2018年ACC上发布的TREAT研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中疗效和安全性，该项研究是一项大型、国际多中心的随机对照研究。共纳入了包括中国区在内的10个国家共3799例75岁以下患者。研究结果显示，30天内替格瑞洛组大出血发生风险不劣于氯吡格雷组，同时其30天内疗效相当。未来可能需要更多的证据去验证新型P2Y12受体拮抗剂在溶栓患者中的应用。

而针对合并房颤的PCI患者的RE－DUALPCI试验，其结果表明：对于PCI术后合并房颤患者，与华法林联合P2Y12受体拮抗剂及阿司匹林治疗组相比，达比加群（110mg或150mg）联合P2Y12受体拮抗剂治疗组的大出血和临床相关非大出血事件绝对风险分别降低11.5％（26.9％vs15.4％；HR：0.52；95％CI0.42－0.63；P＜0.0001）和5.5％（25.7％vs20.2％；HR：0.72；95％CI0.58－0.88；P=0.002），且两组血栓栓塞风险相似。PIONEERAF－PCI研究也证实了利伐沙班对房颤患者PCI术后抗栓治疗的疗效。与华法林联合P2Y12受体拮抗剂及阿司匹林治疗方案相比，低剂量利伐沙班（15mgqd）＋P2Y12受体抑制剂和极低剂量（2.5mgbid）利伐沙班+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂的联合抗栓治疗方案出血事件发生率更低（分别为26.7％、16.8％和18.0％），而三组间主要有效性终点，即心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率无统计学差异(分别为6.0％、6.5％和5.6％)，支架内血栓发生率也无明显区别（分别为0.7％、0.8％和0.9％）。2017年ESC发布的DAPT指南推荐对于房颤合并P