阿司匹林对疾病多效性的证据和解读

阿司匹林对疾病多效性的证据和解读纵观世界药物发展史，没有哪一种药物如阿司匹林般神奇。3500年前苏美尔和埃及人开始用柳树皮止痛和退烧[1]，1897年德国霍夫曼将柳树皮中的活性成分探明之后，给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性，减少对胃的损伤[2]。近代研究发现阿司匹林可抑制血小板环氧化酶-1（COX-1）的合成，在动脉粥样硬化斑块破裂的瞬间，阿司匹林能够阻止血小板黏结、预防血栓的形成。到目前为止，有关使用阿司匹林进行心血管病一级和二级预防的临床试验已超过几百个[3]。现代多项研究发现，阿司匹林具有抗肿瘤和延长癌症患者生命的作用[4]。别以为阿司匹林的临床作用到此为止，近年研究显示，阿司匹林对多种疾病具有预防和治疗作用。

1

高血压

一些研究表明晚上摄入阿司匹林对健康成人具有抗高血压作用，这在心血管疾病患者中尚未得到证实，这些患者经常早上服用阿司匹林。TAHPS研究[5]评估了睡眠时服用阿司匹林对已经治疗的高血压心血管疾病患者的降压效果。这是一项多中心随机三盲安慰剂对照交叉试验，高血压患者接受阿司匹林治疗进行二级预防。受试者基线随机分配为首先进行2个月的睡前服用阿司匹林（100mg）治疗，然后早晨服用阿司匹林，或相反。在每个治疗期的开始和结束时，进行24小时动态血压监测。该研究的主要结局指标是平均24小时血压。根据意向治疗原则进行分析。该研究总共有225例患者被随机分组。在摄入通常的低剂量阿司匹林时，动态血压没有观察到显著差异。睡前服药时平均收缩压/舒张压为123.2/69.9mmHg，早晨服药时为122.4/68.8mmHg（对于收缩压和舒张压分别有P=0.3和P=0.23）。该研究提示，睡前而非早晨服用阿司匹林并不能改变高血压患者在继发性心血管预防中的24小时动态血压。

Miller等[6]探讨了妊娠期高血压疾病（HDP）是否会增加妇女的长期卒中风险，以及服用阿司匹林或他汀类药物是否会改变这种风险。该分析纳入了83749例女性，其中4070例（4.9％）女性患有HDP。患有既往HDP的女性发生卒中的风险增加（调整后HR=1.3），但60岁之前发生的卒中风险没有增加（调整后HR=1.2）。在服用阿司匹林和HDP病史对60岁之前发生的卒中风险存在相互作用（P=0.18）：未服用阿司匹林者具有更高的风险（调整后的HR=1.5），而阿司匹林服用者则没有（调整后HR=0.8）。服用他汀类药物未观察到这种效应。该研究提示，在控制合并症后，既往有HDP病史的患者长期卒中风险增加，服用阿司匹林后有所降低。

2

呼吸系统疾病

有研究显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者服用阿司匹林可降低全因死亡率。然而，阿司匹林对COPD发病率的影响尚不清楚。Fawzy等[7]获得了患有COPD的SPIROMICS试验参与者（FEV1/FVC<70％）自我报告的每日阿司匹林使用量。COPD急性加重期（AECOPD）通过季度结构化电话问卷进行前瞻性确定，最长可达3年，并分为中度（需要使用抗生素或口服皮质类固醇治疗的症状）或严重（需要急诊或住院治疗）。根据倾向得分，阿司匹林服用者与非服用者一对一匹配。使用零膨胀阴性二项式模型研究阿司匹林使用与总的、中度和重度AECOPD之间的关联。线性或Logistic回归用于探究与基线呼吸症状、生活质量和运动耐量之间的关联。在1698例参与者中，45％的参与者报告在基线时每日服用阿司匹林。倾向得分匹配有503个参与者配对。阿司匹林服用者AECOPD的总发生率较低（调整后的发病率比率[IRR]=0.78），对中度但非严重的AECOPD效果相似（IRR=0.86）。服用阿司匹林与较低的总圣乔治呼吸问卷评分（β=-2.2）、中度~重度呼吸困难几率降低（改良的医学研究委员会问卷评分≥2调整后的比值比=0.69）和COPD评估评分（β=-1.1），但与6分钟步行距离无关（β=0.7米;）。该研究提示，每日服用阿司匹林与COPD急性加重率降低、呼吸困难几率减少和生活质量提高有关。每日服用阿司匹林有望成为伴有慢性支气管炎的COPD患者的一种安全、廉价的维持治疗方法。

Falcone等[8]对意大利、美国、日本和中国的5个医学中心的1295例患有严重社区发病性肺炎的患者进行了评估。其中18.3％仅用阿司匹林治疗，22.7％用大环内酯类抗生素治疗，11.4％用阿司匹林和大环内酯类药物治疗，47.6％既不使用阿司匹林也不使用大环内酯类抗生素治疗。联合治疗组30天时的死亡率为15.5％，而不接受阿司匹林和大环内酯类抗生素的患者的死亡率为34.5％，仅大环内酯组为23.8％，仅阿司匹林组为21.1％。倾向评分加权显示阿司匹林与大环内酯抗生素的组合与30天存活率（HR=0.71，P=0.002）显着相关。联合使用阿司匹林和大环内酯类药物的治疗方案（HR=1.39，P=0.002）和单独使用大环内酯类抗生素治疗（HR=1.54;P<0.001）相比，死亡率也有显著降低。该研究提示，将阿司匹林添加到严重的社区发病性肺炎的标准治疗中似乎可以提高生存率。控制对重症肺炎的炎症反应是解决感染的关键因素，而过度炎症与更严重的影响相关，因此推测阿司匹林的使用可能会改善预后。

3

心力衰竭伴心房纤颤

心肌梗死后短期应用低剂量阿司匹林具有心脏保护作用。虽然，心力衰竭患者经常长期处方应用低剂量阿司匹林，但目前缺乏支持心力衰竭患者长期应用低剂量阿司匹林的充分证据。Madelaire等[9]对丹麦2007~2012年首次因心力衰竭住院的、无心房纤颤或其他心律失常病史、未应用过口服抗凝药物且至少存活90天的12277例患者进行了分析。非校正分析显示，出院后接受及未接受长期阿司匹林治疗患者的主要终点发生率分别为39.6%和38.9%。校正人口统计学因素、心力衰竭严重程度、合并症及其他药物治疗情况后，对3840例接受长期阿司匹林治疗患者及3840例未接受阿司匹林治疗患者的倾向评分匹配分析显示，与未应用阿司匹林者相比，长期应用阿司匹林者的主要终点风险并未明显增加，但心肌梗死及心力衰竭住院风险增加。该研究提示，对于无心房颤动病史的患者而言，长期低剂量阿司匹林对心力衰竭后死亡及缺血事件风险无影响，不增加因出血住院风险，但会增加心肌梗死及心力衰竭再住院风险。

既往有关在缺血性心脏病及心力衰竭患者中长期应用低剂量阿司匹林是否具有获益的研究结果并不一致。但是，长期应用阿司匹林已经成为临床习惯。从该研究结果来看，对于无心房颤动病史的心力衰竭患者而言，长期应用低剂量阿司匹林无益也无害。4精神科使用阿司匹林预防心血管疾病心血管疾病在精神障碍患者中的患病率很高，这一群体有望成为阿司匹林一级预防的潜在受益者。然而，此前尚无专门针对精神科患者探讨阿司匹林预防性使用的研究。Victor等[10]评估了阿司匹林在一所州立精神专科医院患者中漏用及误用的情况，以及上述不恰当的使用是否会损害患者的健康。该研究纳入了93例住院患者，年龄50~69岁。研究结果显示，基于2016年指南，93例患者中有25例满足使用阿司匹林的标准，有望从阿司匹林一级预防中获益；这25例患者中，有22例（88%）并未使用阿司匹林。其他68例患者不满足使用阿司匹林进行心血管病一级预防的标准，但其中11例（16.2%）正在使用低剂量的阿司匹林。因此，共有60例患者（3+57，64.5%）合理地使用/不使用阿司匹林。基于2009年指南，93例患者中有49例满足使用阿司匹林的标准，有望从阿司匹林一级预防中获益；这49例患者中，有41例（83.7%）并未使用阿司匹林。其他44例患者不满足使用阿司匹林进行心血管病一级预防的标准，但其中6例（13.6%）正在每天使用低剂量的阿司匹林。因此，共有46例患者（8+38，49.4%）合理地使用/不使用阿司匹林。横向比较，2016年指南的标准较2009年指南似乎有所收紧，满足使用阿司匹林标准的患者比例有所下降，但合理使用/不使用阿司匹林的患者比例上升。研究期内，共有14例患者使用了阿司匹林，且联用了与阿司匹林存在已知相互作用的药物。47组潜在药物相互作用中，无一属于严重，重大、中度及轻度分别为8.5%、89.4%和2.1%。最常见的药物相互作用风险为出血风险升高（21.3%）、胃肠道反应（10.6%）、低血糖（4.3%）、肾毒性（29.8%）。这14例患者既往及当前无消化道出血或出血性卒中的病历记录。该研究提示，相比于误用或过度使用阿司匹林，漏用阿司匹林的现象在本研究样本中更为突出。对于精神科医师而言，早期识别具有较高心血管风险的精神障碍患者，尽早联合其他专科的同行开展干预，并了解阿司匹林等常用药物的合理应用，对于改善精神障碍患者的总体转归、缩小这一群体与一般人群的预期寿命差距具有重要意义。

5健康女性预防早产

早产是围产期致死和致残的首要原因之一。临床数据表明，低剂量阿司匹林可降低总体早产率，但是研究者推测，这可能是由于低剂量阿司匹林降低了先兆子痫和其他胎盘疾病发生率，进而降低了有医学指征的早产造成的。Andrikopoulou等[11]探讨了低剂量阿司匹林是否会降低无合并症的未生育女性自发性早产发生率。该项研究为低剂量阿司匹林预防健康、低风险、未生育女性先兆子痫的随机、安慰剂对照试验的二次分析。低风险女性的定义为，无高血压、肾病、糖尿病、其他内分泌疾病、癫痫、心脏病或胶原血管疾病。结果显示，纳入的2543例女性中，1262例（49.6%）接受低剂量阿司匹林，1281例（50.4%）接受安慰剂。除了婚姻状况，两组其他基线特征相似。低剂量阿司匹林组和安慰剂组孕＜34周自发性早产发生率分别为1.03%（13例）和2.34%（30例）（OR=0.43）。此外，低剂量阿司匹林组和安慰剂组孕＜37周自发性早产发生率分别为6.58%（83例）和7.03%（90例）（OR=0.97），孕＜37周总早产率分别为7.84%（99例）和8.2%（105例）（OR=0.97）。调整了包括体重指数、民族、吸烟、婚姻状况和教育水平等临床相关或统计学显着的变量后，低剂量阿司匹林组孕＜34周自发性早产显着性减少（调整OR=0.46）。低剂量阿司匹林组和安慰剂组孕＜34周和孕＜37周总体早产率和孕＜37周自发性早产率相似。该研究提示，低剂量阿司匹林与无合并症的健康未生育女性孕＜34周自发性早产事件的下降相关。

6预防慢性肾病进展

慢性肾病是发生心血管事件一个独立的危险因素，但是，对于使用阿司匹林降低慢性肾病进展的证据较少。AASER研究[12]对170例估测肾小球虑过率（eGFR）为15~60

ml/min/1.73

m2以往无心血管事件患者随机分成接受阿司匹林治疗组（10mg/d，n=50例）和对照组（n=61例）。平均随访64.8个月。在随访中，阿司匹林组和对照组分别有5例和17例发生发生终点事件，阿司匹林是终点事件危险降低61%（HR=0.396，P=0.069）。与对照组相比，阿司匹林组5例患者发生致命和非致命冠状动脉事件，阿司匹林显著降低冠状动脉事件发生率（log-rank=5.997，P=0.014）。在校正年龄、基础肾功能和糖尿病，阿司匹林显著延迟了肾病进展（HR=0.272，P=0.043）。在校正了蛋白尿后，两组大出血发生率无显著差异。该研究结果提示，长期小剂量阿司匹林可降低急性冠状动脉事件发生率并延迟肾病的进展。

7阿司匹林对血管手术患者的作用POISE-2试验[13]是一项针对非心脏手术患者的盲法随机试验。患者被分配到围手术期阿司匹林或安慰剂治疗组。主要结局是30天死亡或心肌梗死的复合事件。次要结局包括：血管闭塞性并发症（截肢和外周动脉血栓形成的复合事件）和主要或危及生命的出血。

603例受试者接受了血管手术，其中319例受试者连续接受阿司匹林治疗，284例受试者启动阿司匹林治疗。约272例患者接受了闭塞性疾病的血管手术，265例患者接受了动脉瘤手术。主要结局发生在13.7％的患有动脉瘤修复的服用阿司匹林的患者中，并且9.0％的患者发生在服用安慰剂的患者中（HR=1.48）。在接受闭塞性血管疾病手术的患者中，15.8％服用阿司匹林的患者，13.6％服用安慰剂的患者发生了主要结局（HR=1.16）。手术类型（P=0.294）或阿司匹林（P=0.623）的主要结局无相互作用。与非血管手术相比，血管手术的血管闭塞性并发症（P=0.431）或出血（P=0.0900）没有相互作用。该研究表明，围手术期停用长期阿司匹林治疗并未增加心血管或血管闭塞性并发症。

小结

阿司匹林是一个根据剂量有不同功效的药物：它在低剂量时（75~100mg/d）可以抑制抗血小板COX-1合成、防止在动脉粥样硬