儿童性发育异常遗传检测与咨询专家共识2026

儿童性发育异常遗传检测与咨询专家共识2026性发育异常是染色体核型、性腺表型以及外生殖器表型三者不一致的一大类遗传异质性疾病的总称，临床表现具有显著差异性及高度遗传异质性。其病因复杂，病种繁多，绝大多数为罕见疾病。随着对DSD认识的不断深入和基因检测技术在儿科内分泌领域的广泛应用，越来越多DSD患者的遗传学病因被发现。DSD的精准诊断率显著提高，对临床实践具有重要的指导意义，包括性别分配、治疗方案制订、生育能力的预估、肿瘤发病风险预测以及相应的遗传咨询等，为优生优育提供依据。但涉及遗传病因类型多，临床仍然存在遗传检测方法选择不恰当而导致不正确的医疗决策的现象。因此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会以及中国医师协会青春期健康与医学专业委员会组织了多领域专家，经过多次会议研讨，历时近1年，结合各自的研究成果和临床经验，参考国内外现阶段的临床经验和循证医学证据，制订“儿童性发育异常遗传检测和咨询专家共识（2025）”（以下简称本共识），旨在从DSD遗传检测的送检指征和检测流程、遗传报告解读、临床决策建议、再生育风险评估和产前诊断等方面进行阐述，为本病提供临床实践和遗传咨询指导，以期通过精准医疗背景下的个体化治疗，实现改善患儿预后的目的。一、疾病概述DSD是由欧洲儿科内分泌协会和美国劳森威尔金斯儿科内分泌协会在2006年美国芝加哥的国际会议发布的专家共识中首次确切提出并统一命名的，已被医学界广泛接受和应用。DSD患病率约1∶5000，按照性染色体核型分为性染色体异常DSD、46，XYDSD及46，XXDSD，分别占比10%~15%、75%和10%~15%。按照临床表型可分为非综合征型DSD和综合征型DSD，后者指除性腺系统异常外，同时存在其他系统异常。二、致病机制与遗传学诊断基础DSD致病机制复杂。46，XXDSD主要为先天卵巢分化异常和先天性肾上腺皮质增生症等；46，XYDSD遗传背景最为复杂，可归纳为（1）性腺分化发育异常（完全或部分型性腺发育不良如Swyer综合征、卵睾型DSD及睾丸退化等）；（2）雄激素合成或功能障碍（睾酮合成障碍，如促黄体生成素受体变异、类固醇合成急性调节蛋白缺陷症、17α-羟化酶缺陷症、5α-还原酶缺陷症等，雄激素作用障碍，如雄激素不敏感综合征及药物或环境因素等其他原因所致）；基因变异以编码区点变异最为常见，国内报道46，XYDSD单基因变异的检出率为45%~60%，其中，SRD5A2、AR、NR5A1是常见的致病基因。另外，印记基因异常、染色体拷贝数变异（copynumbervariations，CNV）、非编码区变异和寡基因遗传等均有报道；（3）尚有约半数病因及机制不明者。三、遗传学检测指征和检测流程（一）检测指征推荐对所有DSD患儿行遗传学检测。DSD的传统诊断策略是从临床表型和核型分析进行判断，但是内分泌激素检测和影像学评估不能区别不同病因所致的重叠的临床表型。儿童期下丘脑-垂体-性腺轴存在较长时间的静默期，前期研究许多DSD患儿经过多次的内分泌激素检测、影像学检查和诊断性手术后，依然未获得病因诊断。DSD转化研究网络的数据显示，在未获得病因诊断的患者中，97%没有进行遗传学检测。精准病因诊断是进行最佳临床实践的基石。我国遗传学检测相对可及性高，建议对于所有DSD患者，优化诊断策略，尽早行遗传学检测以便获得精准诊断，减少不必要的激发实验等多次激素检测取血对患儿带来的伤害。（二）检测前遗传咨询检测前遗传咨询是基因检测不可或缺的重要环节之一，是保障遗传检测被合理利用、达到患者获益最大化、负面影响最小化的重要措施，也是了解患者家族史、指导患者及其家庭成员的重要环节，必须足够重视。故临床医师首先应全面采集信息，询问家族史并绘制家系图；明确遗传学检测需求和目的；向患儿家长详细介绍遗传学检测对DSD诊治的获益、风险和局限性；告知预期检测结果、次要和意外发现的知晓权；可能后续需要补充其他检测项目或对数据重分析等；建议遗传检测能够同时送检父母样本。（三）检测方法不同检测方法可检测范围以及检测时间详见表1，包括染色体核型分析、荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）、染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）、一代测序（Sanger测序）、实时荧光定量PCR、多重连接探针依赖的扩增技术（multiplexligation-dependentprobeamplificationtechnology，MLPA）、二代测序［包括全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）、全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES）、基因panel测序）、CNV测序（CNV-Seq）等］、长读长测序（有时也称三代测序）等。遗传学检测流程1.基础检测步骤：推荐所有患儿首先进行染色体核型分析以检测性染色体异常导致的DSD，必要时完善FISH、CNV测序、CMA以检测性染色体异常嵌合、拷贝数变异、染色体微缺失和重复等异常。2.诊断46，XXDSD者，以不同类型的先天性肾上腺皮质增生症等雄激素合成过多的疾病为主，最常见的先天性肾上腺皮质增生症类型为21羟化酶缺陷症（21-hydroxylasedeficiency，21-OHD），其致病基因CYP21A2存在假基因干扰，不适宜采用二代测序，建议采用特异长片段PCR加一代测序或二代测序加MLPA或长读长测序检测CYP21A2基因变异。除外21-OHD后，可采用二代测序检测46，XXDSD患者以获得更快的检测速度、更好的检测效率和更高的阳性率。3.诊断46，XYDSD者，以单基因变异为主，建议首选panel测序作为一线检测方法，以减少目标基因外冗余数据对于分析的干扰，但由于遗传异质性，其应用也易漏诊。WES可以减少这种漏诊且除已知致病基因还可以发现潜在新致病基因，经济许可且与家长沟通获得同意后可首选。WES和CNV测序阴性者可进行WGS明确是否存在深度内含子、复杂结构变异及调控区变异等。4.考虑综合征型DSD者，推荐WES为基础联合CNV测序的序贯法。5.其他检测：涉及印记基因变异的疾病如Prader-Willi综合征优先选择印记区甲基化MLPA进行检测。另外，随着测序技术的进步和成本的降低，家系WES和WGS也越来越多被应用于性发育异常的辅助诊断。家系WES可过滤掉大量从父母遗传而来但无害的常见变异，快速聚焦在患者独有的或符合特定遗传模式的少数可疑变异上，提高分析效率和准确性；WGS可以有效检出WES无法检出的深度内含子变异、复杂结构变异、调控区变异等，且对于CNV、插入缺失、复杂结构变异等分辨率更高，更精准。当临床表征、家族史和分子遗传学发现之间存在“不匹配”或“不完全”时，需要考虑寡基因或其他复杂遗传模式。6.检测局限性：并无100%的单一方法可一次性对DSD所有病因作出诊断。需要结合具体疾病及不同基因特点设计有针对性的全面检测方案。通常检测标本为外周血，若情况允许，可获取性腺等特殊组织标本进一步行遗传学检测，以提高阳性率。四、基因检测报告出具及检测结果咨询基因检测机构不能代替临床医师对受检者作出临床诊断，而是应将检测结果客观列出并进行说明。DSD基因检测报告出具建议参照2018年国内制订的相关共识，且建议患者进行临床遗传咨询。针对检测结果进行详细解释，针对包括如何治疗、长期监测的内容和青春期发育、婚育预期等预后信息对家长进行讲解，必要时多学科会诊。1.致病性和可能致病性变异：DSD精准诊断有助于指导临床决策，包括性别分配、治疗方案制订、生育能力的预估、预测肿瘤的发病风险以及提供相应的遗传咨询，为优生优育提供依据。只有基因检测结果与临床表型和激素特点相互印证才能确诊。若临床表型、激素结果高度怀疑，但基因结果不符合，建议对基因检测结果重新分析，或综合考虑是否需要再补充其他方法的基因检测。DSD管理中性别分配极为复杂。研究趋向于对病因明确者以病因诊断和心理性别作为主要分配依据，比如5α-还原酶缺陷症、NR5A1基因变异DSD以男性性别占优势倾向于按男孩抚养，完全性雄激素不敏感综合征的推荐抚养性别是女性，部分性雄激素不敏感综合征患儿呈不同程度的男性化倾向，尚无抚养性别推荐方案，大多选择按男孩抚养。确诊21-OHD需要早期给予肾上腺皮质激素替代治疗并长期监测优化用药剂量。2.意义未明的变异（variantsofuncertainsignificant，VUS）：当变异的致病性评级为VUS时，需谨慎解读。应再次补充临床和实验室证据，重新进行致病性评级以确认致病性，避免误诊、漏诊。同时向患儿及其家庭告知随时间推移和医学认识的逐渐进步，意义不明的变异可能会被重新分类为致病性或良性变异。无法确定致病性的，不能排除临床诊断，必要时加做功能试验。3.基因检测阴性可能原因：（1）尚未被认识的致病基因；（2）低比例嵌合体如体细胞嵌合体和（或）生殖细胞嵌合体等现代的常用技术无法分辨；（3）测序技术局限性导致的假阴性，如包括基因特殊结构变异、高度同源的假基因、捕获-测序技术不能保证覆盖100%的外显子区域等；（4）样本质量及样本错误导致的测序质量不合格或测序结果不准确；（5）其他原因如解读流程遗漏等；（6）遗传学认识的局限性。基因检测阴性的患儿建议随访，必要时复测或重新分析，以获取新的证据明确病因。五、再生育指导和遗传风险评估原则明确遗传学检测结果仅协助风险度预测而不可能100%避免再发遗传性疾病。准备再生育的家庭宜在有资质开展产前诊断的机构进行产前遗传咨询和再生育风险评估。40%~60%的DSD遵循单基因遗传，遗传方式包括X连锁隐性遗传、X染色体显性遗传、Y染色体遗传、常染色体隐性和常染色体显性遗传，也有寡基因遗传的报道，部分基因可有多种遗传方式，但是尚有约50%是寡基因或多基因遗传方式。其中，涉及性别再分配，需要区分被再分配后男女的患病风险，比如，5α-还原酶缺陷症影响的是男性性别发育，通常在46，XY个体中才有相应的临床表现，而46，XX的女性即使携带复合杂合变异通常也没有临床症状。另外，多数DSD疾病涉及生育问题，在做遗传咨询时需要结合先证者所患疾病的生育力情况再讨论后代的患病风险。随着辅助生殖技术进步，患者的生育问题将会越来越多地得到改善，故推荐对此类患者尽早行生育力评估，在遵循知情同意、自愿、保密、伦理监督及非商业化的原则情况下，鼓励进行生育力保存。六、产前诊断先证者基因诊断不明者，无法进行遗传学产前诊断。若先证者致病基因已经明确，无论缺陷基因是否遗传于父母，患儿家庭计划再次生育时，建议（1）若自然受孕行产前诊断；（2）若辅助生殖植入前进行遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT）。产前诊断根据母亲孕周选取不同的取材方法，包括孕11~13周绒毛活检和孕17~24周行羊膜腔穿刺术。但是，产前即使能诊断，因DSD的临床表现差异大，大多数疾病不影响生命，一旦发现阳性结果，是否终止妊娠需要具体讨论。在实施PGT前夫妻需要接受详细的遗传咨询和知情同意，充分了解自身的生育和遗传风险，以及PGT技术存在的局