中国自身免疫性肝病相关肝硬化急性失代偿及ACLF的流调与危险因素研究(全文)

中国自身免疫性肝病相关肝硬化急性失代偿及ACLF的流调与危险因素研究（全文）前言“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。本期月评阐述了中国的肝硬化急性失代偿的自身免疫性肝病患者的流行病特征，并介绍了其90天内死亡和发展为ACLF的独立危险因素。最后对本月（2022.10.21～2022.11.27）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。中国慢（加急）性肝衰竭联盟（ChineseAcute-on-chronicliverfailureConsortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCHLIFE”（Chinese

AcuTe-on-CHronic

LIver

FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。自身免疫性肝病（自免肝）一直被认为是一种相对罕见的疾病，其中最常见的是原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、PBC-AIH重叠、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及IgG4相关性肝病。根据相关报道，亚太地区的自免肝发病率在逐年上升，然而，中国是一个HBV高流行地区，多年以来自免肝作为一个不常见的病因总是被忽视，关于处于肝硬化急性失代偿期的自免肝患者的临床特征更是缺乏研究。因此，为了调查HBV高流行区的自免肝终末期肝病患者的临床流行病学特征，并探索其在90天内死亡的独立危险因素，中国CLIF联盟团队进行了一项研究，研究结果近期发表于WorldJournalofGastroenterology杂志。本研究基于CATCH-LIFE两个前瞻性多中心队列，共纳入3970例发生急性失代偿或急性肝损伤的慢性肝病急性加重患者，其中242例患者为肝硬化急性失代偿期的自免肝患者。01、肝硬化急性失代偿患者中自免肝的流行病学特征CATCH-LIFE队列中共有2597名患者处于肝硬化急性失代偿期，根据2008年国际自身免疫性肝炎组织（InternationalAutoimmuneHepatitisGroup，IAHG）关于AIH的定义、2008年美国肝病研究协会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）关于PBC的定义、1998年巴黎标准关于PBC-AIH的定义等，从中共筛出242名患者，其中PBC为123人（50.8%），AIH为69人（28.5%），PBC-AIH为29人（12.0%），其他自免肝病因为21人（6.7%）。在出现肝硬化急性失代偿的患者中，自免肝的患病率为9.3%。其中，PBC占4.7%，AIH占2.7%，PBC-AIH占1.1%，其他自免肝病因占0.8%。在242名入选的AILD患者中，234人（96.6%）来自占中国人口94%的中国东部，8人（3.4%）来自占中国人口6%的中国西部。由于来自仁济医院的患者占入院患者总数的60.3%（146/242），研究者进一步分析了仁济医院入院患者的地区分布，发现这些患者来自全国20个不同的地区，分布也与中国的人口密度分布（按黑河腾冲线划分）一致。图1.各中心和仁济医院入选的自免肝患者的分布和数量在肝硬化急性失代偿的自免肝患者中，PBC、AIH、PBC-AIH、其他自免肝病因患者的28天无移植死亡率分别为6.3%、6.0%、17.9%、10.5%，90天无移植死亡率分别为18.4%、12.5%、26.9%、11.1%，1年无移植死亡率分别为30.9%、25.4%、47.8%、27.8%。PBC-AIH患者拥有更高的短期死亡率，但与其他自免肝病因相比并无显著差异。图2.肝硬化急性失代偿的自免肝患者的结局02、ACLF患者中自免肝的流行病学特征根据欧洲肝病协会（TheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver-ChronicLiverFailure，EASL-CLIF）定义的ACLF标准，242名肝硬化急性失代偿的自免肝患者中共有34名ACLF患者，PBC为14人（41.1%），AIH为10人（29.4%），PBC-AIH为7人（20.6%），其他病因为3人（8.8%）。自免肝患者占队列中ACLF患者的5.7%，其中，PBC占2.3%，AIH占1.7%，PBC-AIH占1.2%，其他自免肝病因占0.5%。在ACLF的自免肝患者中，28天和90天的无移植死亡率分别为43.8%和80.0%，不同病因之间无显著差异。图3.ACLF的自免肝患者的结局03、自免肝肝硬化急性失代偿患者在90天内死亡的独立危险因素为了进一步探索不同自免肝病因对自免肝肝硬化急性失代偿患者死亡率的影响是否不同，研究用逻辑回归的方法进行了对比并发现，不论校正竞争因素与否，不同自免肝病因对自免肝肝硬化急性失代偿患者28天、90天和1年的无移植死亡率的影响都没有差异。自免肝的病因经常被认为与患者的高死亡率有关，为了验证这一观点，同时探索自免肝肝硬化急性失代偿患者在90天内死亡的独立危险因素，本研究先通过单因素逻辑回归分析出了P<0.05的10个因素（细菌感染、肝性脑病、TB、INR、BUN、白蛋白、ALT、WBC、粒淋比和血钠），病因并不在其中，由此可以得出自免肝的病因并不独立影响患者的结局。将这10个因素进行多因素逻辑回归后，得出了肝性脑病（OR=5.07，P=0.007）、TB（OR=1.63，P=0.01）和BUN（OR=1.98，P=0.002）这3个独立危险因素。图4.肝硬化急性失代偿的自免肝患者90天死亡的多因素分析04、自免肝肝硬化急性失代偿患者发展为ACLF的独立危险因素用同样的方法，本研究也得出了自免肝肝硬化急性失代偿患者住院期间发展为ACLF的独立危险因素，它们分别为TB（OR=1.56，P=0.046）和INR（OR=4.31，P=0.048）。图5.肝硬化急性失代偿的自免肝患者发展为ACLF的多因素分析小结

本项于2015～2019年在中国HBV高流行区三甲医院开展的横断面流调结果表明，在肝硬化急性失代偿住院患者中，自身免疫性肝病患病率高达9.3%，并非罕见肝病。

自身免疫性肝硬化急性失代偿的短期预后和进展至ACLF的独立危险因素均与肝脏损伤严重度（总胆红素及INR）及其直接并发症（肝性脑病）相关，与自身免疫性肝病病因无独立相关性。提示对上述患者的治疗应以挽救受损肝脏为主要目的，以降低短期死亡率，而非以病因治疗为主要目标。文章出处：ShenZX,WuDD,XiaJ,etal.PrevalenceandclinicalcharacteristicsofautoimmuneliverdiseaseinhospitalizedpatientswithcirrhosisandacutedecompensationinChina.WorldJGastroenterol.2022;28(31):4417-4430.doi:10.3748/wjg.v28.i31.4417

近1月ACLF的研究统计及简评2022.10.21～2022.11.27在PubMed上共更新ACLF相关综述、述评及论著共22篇。涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：图6.2022.10.21～2022.11.27PubMedACLF各领域发表文献数01LiB,

HongC,FanZ,etal.Prognosticandtherapeuticsignificanceofmicrobialcell-freeDNAinplasmaofpeoplewithacutelydecompensatedcirrhosis.JHepatol.2022;S0168-8278(22)03144-0.IF=30.083简述：该研究的探索队列共纳入了129名肝硬化急性失代偿患者、20名稳定性肝硬化患者以及130名无肝硬化患者，验证队列纳入了58名肝硬化急性失代偿患者。研究者使用宏基因组新一代测序法（metagenomicnext-generationsequencing，mNGS）评估了肝硬化急性失代偿患者循环微生物的基因组片段，以探索其和临床结局的联系，并验证巨细胞病毒（CMV）再激活和肝硬化急性失代偿患者预后的关系。结果显示，在探索队列中，74.4%（96/129）的患者中检测到共188种微生物，包括病毒（58.0%）、细菌（34.1%）、真菌（7.4%）和衣原体（0.5%）。在细菌感染的患者中，非嗜肝病毒（NHV）在对抗生素治疗效果不佳的患者中比例更高（70.4%vs.37.8%，P=0.010）；CMV作为最常见的NHV，在对抗生素治疗效果不佳的患者中比例也更高（48.1%vs.13.5%，P=0.002）。ACLF患者较非ACLF患者检测到NHV的比例更高（67.6%vs.36.8%，比例P=0.002），检测到CMV的比例P<0.001）。在验证队列中，24.1%（14/58）的患者检测到了CMV。在mNGS检测到CMV的14例患者中，有9例通过DNART-PCR或pp65抗原检测得到进一步验证。三名CMV再激活的患者以探索性的方式接受了更昔洛韦治疗，他们都在CMV检测结果转阴后成功出院。简评：mNGS是近年来出现的能全面检测样本中病原体的新检验手段，该研究采用mNGS的方法使获得的研究数据更精确。CMV是最常见的NHV，也是有明确药物可以治疗的一种病毒。该研究发现CMV与经验性抗生素治疗的临床效果、进展为ACLF以及90天死亡率相关，提示临床上对于肝硬化急性失代偿的患者，应尽早检测CMV感染情况并及时治疗，以减少他们发展为ACLF的可能性。同时，对于抗感染治疗效果不佳的细菌感染患者，应考虑是否合并CMV等NHV感染，在抗感染的同时抗病毒治疗。需要注意的是，该研究采用的ACLF诊断标准为欧洲肝病协会（EASL-CLIF）的标准，而研究人群为以HBV为主要病因的中国患者，研究结论是否可以推广还需要进一步的临床应用以验证。02PhilippM,BlattmannT,BienertJ,etal.Transjugularintrahepaticportosystemicshuntvsconservativetreatmentforrecurrentascites:Apropensityscorematchedcomparison.WorldJGastroenterol.2022;28(41):5944-5956.

IF=5.374简述：该研究从包含1404名肝硬化住院患者的队列中筛选出214名因反复发作的腹水而首次接受经颈静脉肝内门静脉系统分流术（TIPS）的患者，并通过倾向性得分匹配法匹配了214名实验室指标相近的反复发作腹水的非TIPS患者作为对照组，分析了TIPS手术对发生ACLF以及短期结局的影响。结果显示，TIPS组和非TIPS组在住院期间死亡率上没有显著差异（TIPS：11/214，非TIPS：13/214）。在住院期间，TIPS组更易发生ACLF（TIPS：70/214，非TIPS：57/214，P=0.04）。通过进一步的多元逻辑回归分析发现，只有在肝功能严重受损的患者中，TIPS术会增加ACLF的发生率。当患者的Child评分小于8分时，经历TIPS术的患者发生ACLF的概率较对照组更小；而当患者的Child评分大于11分时，经历TIPS术的患者发生ACLF的概率较对照组更大；当患者的Child评分在8至11分之间时，TIPS术对患者发生ACLF并无影响。简评：TIPS术对于肝硬化门脉高压引起的并发症是一个高效的手段，很多研究表明TIPS术能提高患者的生活质量、生存率以及肾功能。然而，由于TIPS术的并发症可能会导致患者的肝功能急剧恶化，通常只有肝功能良好的患者才能接受TIPS术。本研究巧妙地运用了倾向性得分匹配法，得到了与TIPS组实验室指标相近的对照组，减少了患者本身疾病严重度对分析造成的偏移。本研究对于临床医生治疗反复腹水发作的患者有指导性意义，对于Child评分小于8分的患者应建议行TIPS术以减少ACLF的发生。尽管本研究并未得出TIPS术对死亡率的影响，但由于本研究只收集了住院期间死亡率的数据，缺少了出院后的死亡率追踪，故而不能得出TIPS术对死亡率无影响的结论。另外，本研究入组的是西方国家的肝硬化患者，以酒精性肝硬化为主，与东方国家患者的情况不相符，研究的结论在中国是否适用仍待进一步研究。03

Cervantes-AlvarezE,VilatobaM,Limon-delaRosaN,etal.Livertransplantationisbeneficialregardlessofcirrhosisstageoracute-on-chronicliverfailuregrade:Asingle-centerexperience.WorldJGastroenterol.2022Oct28;28(40):5881-5892.

IF=5.374简述：该研究纳入了235名经历过肝移植的肝硬化患者，其中11名代偿期肝硬化患者（CC）、129名失代偿期肝硬化患者（DC）、95名慢加急性肝衰竭患者（ACLF），95名ACLF患者中，40名ACLF-1，33名ACLF-2，22名ACLF-3。在CC、DC、ACLF三组人群基线比较中，ACLF人群有更高的MELD-Na评分、胆红素和肌酐水平。研究发现：经历肝移植的ACLF人群有更长的住院时间（P=0.01），以及感染相关并发症（P<0.01）。在ACLF人群中，ACLF-1、ACLF-2、ACLF-3人群的住院时间和经历，以及感染相关并发症没有差别。同时研究表明ACLF、DC、CC三组人群的1年和6年生存率在三组人群中没有差别。简评：该研究比较了代偿期、失代偿期肝硬化和慢加急性肝衰竭患者经过肝移植后的生存和结局，从而明确对比了不同疾病严重程度下肝移植的效果。另外，本研究在ACLF人群中根据ACLF分级探究了肝移植后的生存和结局，研究结果支持肝移植对于ACLF-3级患者也是有效的。该研究的局限性在于该研究为回顾性单中心研究，且纳入的肝硬化患者基础病因多为自身免疫性肝病，其结果需要在前瞻性、多中心、大队列研究中进一步验证。04

GaoS,HanLY,FanYC,WangK.Earlypredictionmodelforprognosisofpatientswithhepatitis-B-virus-relatedacute-on-chronicliverfailurereceivedglucocorticoidtherapy.EurJMedRes.2022;27(1):248.IF=4.981简述：该研究纳入符合APASL标准的HBV-ACLF患者，接受常规治疗组76人及附加糖皮质激素治疗组204人（其中训练队列136人、验证队列68人），详尽分析了接受糖皮质激素治疗对HBV-ACLF患者短期预后影响。结果显示，接受糖皮质激素治疗的HBV-AC