多学科协作下胆道肿瘤免疫联合治疗策略

多学科协作下胆道肿瘤免疫联合治疗策略演讲人01多学科协作下胆道肿瘤免疫联合治疗策略02引言：胆道肿瘤的临床困境与治疗新方向引言：胆道肿瘤的临床困境与治疗新方向作为一名长期深耕于肝胆肿瘤领域的临床工作者，我深刻体会到胆道肿瘤（BiliaryTractCancers,BTCs）对患者与医疗团队带来的严峻挑战。BTCs是一组起源于胆道上皮系统的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）、肝外胆管癌（ExtrahepaticCholangiocarcinoma,ECC）和胆囊癌（GallbladderCancer,GBC），其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，且早期症状隐匿，超过60%的患者在确诊时已处于晚期或转移阶段[1]。传统治疗手段如手术切除、化疗、放疗等，在晚期患者中疗效有限：5年生存率不足10%，转移性患者的中位总生存期（OS）仅约12个月[2]。即使对于可手术患者，术后复发率仍高达60%-70%，辅助治疗手段亟待优化。引言：胆道肿瘤的临床困境与治疗新方向面对这一“临床困境”，近年来肿瘤免疫治疗的突破性进展为BTCs治疗带来了曙光。以免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为代表的免疫治疗，通过激活机体抗肿瘤免疫应答，在多种实体瘤中展现出持久疗效[3]。然而，BTCs具有独特的“免疫冷微环境”特征——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）减少、免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）富集、免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）表达异质性高，导致单药免疫治疗缓解率（ORR）普遍低于20%[4]。这一数据提示我们，单一治疗模式难以突破BTCs的治疗瓶颈，而“多学科协作（MultidisciplinaryTeam,MDT）模式下的免疫联合治疗策略”或将成为破解难题的关键。引言：胆道肿瘤的临床困境与治疗新方向MDT模式通过整合外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、介入科等多学科专家智慧，为患者制定“个体化、全程化、精准化”的治疗方案；免疫联合治疗则通过协同增效机制（如化疗诱导免疫原性死亡、靶向药调节免疫微环境、放疗促进T细胞浸润等），克服单药治疗的局限性。本文将从BTCs的疾病特征与治疗现状出发，系统阐述免疫治疗在BTCs中的基础进展，重点剖析MDT模式下免疫联合治疗的策略选择、临床实践与未来方向，以期为临床工作者提供可参考的思路与方法。03胆道肿瘤的疾病特征与治疗现状流行病学与病理生物学特征BTCs的发病具有明显的地域与人种差异：在东南亚地区，肝吸虫感染（如华支睾吸虫）与胆管结石是主要危险因素；在西方国家，原发性硬化性胆管炎（PSC）、糖尿病、肥胖等代谢性疾病与发病风险密切相关[5]。从病理类型看，ICC占BTCs的40%-60%，ECC占30%-40%，GBC占10%-20%；组织学上，腺癌是最常见类型（>90%），其次为腺鳞癌、黏液腺癌等；分子特征方面，BTCs存在高频的FGFR2融合（10%-16%）、IDH1/2突变（10%-20%）、KRAS突变（5%-10%）、BAP1突变（5%-15%）等驱动基因变异，这些靶点为精准治疗提供了可能[6]。流行病学与病理生物学特征尤为关键的是，BTCs的肿瘤微环境（TME）具有显著的“免疫抑制”特性：一方面，肿瘤细胞通过分泌TGF-β、IL-10等细胞因子，促进Tregs、M2型巨噬细胞等免疫抑制细胞浸润；另一方面，PD-L1在肿瘤细胞及抗原呈递细胞（APCs）上的表达率约为30%-50%，但与疗效的相关性不如肺癌、黑色素瘤等肿瘤明确[7]。这种“免疫冷微环境”是导致免疫治疗效果不佳的核心原因，也提示我们需要通过联合策略重塑免疫微环境。传统治疗手段的局限性1.手术治疗：根治性手术是BTCs唯一的潜在治愈手段，但仅适用于早期患者（如T1-T2期、N0、M0）。对于ICC，解剖性肝切除是标准术式；对于ECC，胰十二指肠切除术（Whipple术）是主要术式；对于GBC，胆囊癌根治术（包括肝床楔形切除+淋巴结清扫）是首选。然而，即使达到R0切除，术后5年生存率也仅约40%-60%，且复发多在术后2年内发生，提示微转移灶在术前即已存在[8]。2.化疗：以吉西他滨联合顺铂（GC方案）的一线化疗是晚期BTCs的标准治疗，其ORR约为20%-30%，中位无进展生存期（PFS）约8个月，中位OS约11-12个月[9]。但化疗药物缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤免疫细胞，进一步削弱机体抗肿瘤免疫应答。传统治疗手段的局限性3.靶向治疗：针对FGFR2融合的佩米替尼（Pemigatinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）、针对IDH1/2的艾伏尼布（Ivosidenib）和恩西地平（Enasidenib）已获批用于晚期BTCs，其ORR约30%-40%，中位PFS约6-7个月[10]。但靶向治疗易产生耐药（如FGFR2融合患者的旁路激活或gatekeeper突变），且对无驱动基因突变的患者无效。4.放疗与介入治疗：外照射放疗（EBRT）或立体定向放疗（SBRT）可用于局部晚期BTCs的姑息治疗或术后辅助治疗，但受限于周围器官（如胃、小肠、脊髓）的耐受剂量；经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉栓塞（TAE）等介入治疗对肝内病灶有一定控制率，但对总生存改善有限[11]。综上，传统治疗手段在BTCs中面临“疗效天花板”，亟需探索新的治疗模式以突破困境。04免疫治疗在胆道肿瘤中的基础与临床进展免疫治疗的生物学基础免疫治疗的本质是通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。BTCs免疫微环境的调控机制主要包括：1.免疫检查点通路：PD-1/PD-L1通路是核心抑制性通路。PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面，PD-L1表达于肿瘤细胞、APCs表面，二者结合后传递抑制性信号，导致T细胞功能耗竭[12]。CTLA-4则主要在T细胞活化的早期阶段竞争性结合B7分子（CD80/CD86），抑制T细胞的激活与增殖。此外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫检查点也在BTCs中表达，可能参与免疫逃逸[13]。免疫治疗的生物学基础2.抗原呈递与T细胞浸润：BTCs肿瘤新抗原负荷较低（TMB约1-3mutations/Mb），且MHCI类分子表达下调，导致肿瘤抗原呈递障碍；同时，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）细胞外基质（ECM）沉积形成物理屏障，阻碍T细胞浸润[14]。这些因素共同导致“免疫excluded”表型，即免疫细胞无法有效到达肿瘤病灶。3.免疫抑制细胞与细胞因子：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞功能；MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸，抑制T细胞增殖；M2型巨噬细胞分泌IL-13、TGF-β促进肿瘤血管生成与转移[15]。这些免疫抑制细胞与细胞因子共同构成“免疫抑制网络”。免疫单药治疗的临床证据尽管BTCs免疫微环境抑制，但部分患者仍能从ICIs中获益。KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期BTCs中的疗效，结果显示PD-L1阳性（CPS≥1）患者的ORR为17%，中位OS为12.7个月，显著优于历史对照[16]。类似的，纳武利尤单抗（Nivolumab）在CheckMate142研究中显示出13%的ORR和1.5年的OS率约30%[17]。然而，单药免疫治疗的缓解率仍较低，且疗效预测标志物不明确。PD-L1表达、TMB、MSI-H等在BTCs中的预测价值有限：例如，KEYNOTE-158研究中PD-L1阳性患者的ORR（17%）与阴性者（10%）无显著差异；MSI-H在BTCs中发生率<1%，难以指导治疗[18]。这一现状提示我们，单药免疫治疗可能仅适用于“免疫激活”亚群患者，而联合治疗是扩大受益人群的必然选择。05多学科协作下的免疫联合治疗策略多学科协作下的免疫联合治疗策略MDT模式的核心是“以患者为中心”，整合多学科资源，根据患者的肿瘤分期、分子特征、体能状态、治疗意愿等因素，制定“个体化联合方案”。基于BTCs的生物学特征与现有临床证据，免疫联合治疗策略可分为以下几类：免疫联合化疗：协同增效的基石化疗与免疫治疗的联合是BTCs中最成熟的策略，其协同机制包括：1.免疫原性细胞死亡（ICD）：化疗药物（如吉西他滨、奥沙利铂）可诱导肿瘤细胞ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，促进T细胞活化[19]。2.免疫微环境调节：化疗可减少Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞数量，逆转免疫抑制微环境；同时上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强ICIs的治疗敏感性[20]。3.淋巴细胞计数提升：部分化疗药物（如吉西他滨）可选择性减少循环中的免疫抑制细免疫联合化疗：协同增效的基石胞，相对增加效应T细胞比例，为免疫治疗创造有利条件[21]。临床证据方面，TOPAZ-1研究是全球首个评估免疫联合化疗一线治疗晚期BTCs的III期阳性研究。该研究纳入685例不可切除的晚期BTCs患者，随机接受度伐利尤单抗（抗CTLA-4抗体）+吉西他滨+顺铂或安慰剂+GC方案治疗。结果显示，联合治疗组的中位OS显著延长（12.7个月vs11.3个月，HR=0.83，P=0.021），中位PFS（7.2个月vs5.7个月，HR=0.72）和ORR（26.1%vs18.1%）也显著提高[22]。基于此，度伐利尤单抗+GC方案成为晚期BTCs的一线标准治疗。免疫联合化疗：协同增效的基石值得注意的是，化疗药物的选择需考虑其免疫调节作用：吉西他滨通过抑制嘧啶合成诱导ICD，奥沙利铂通过激活STING通路促进DCs成熟，二者联合ICIs的协同效应更佳；而蒽环类药物（如多柔比星）因具有心脏毒性且可能抑制T细胞增殖，需谨慎使用[23]。免疫联合靶向治疗：精准调控免疫微环境BTCs存在高频驱动基因突变，靶向治疗可直接抑制肿瘤细胞增殖，同时调节免疫微环境，为免疫治疗增敏。主要联合策略包括：免疫联合靶向治疗：精准调控免疫微环境免疫联合FGFR抑制剂FGFR2融合是BTCs的重要驱动基因，其可通过激活RAS-MAPK、PI3K-AKT等信号通路促进肿瘤生长，同时上调VEGF表达，促进血管生成，导致T细胞浸润减少[24]。FGFR抑制剂（如佩米替尼）可抑制肿瘤增殖，并通过下调VEGF改善肿瘤血管灌注，促进T细胞浸润；此外，FGFR抑制剂可减少Tregs浸润，逆转免疫抑制微环境[25]。临床前研究显示，佩米替尼联合抗PD-1抗体可显著抑制FGFR2融合阳性BTCs的生长，且疗效优于单药[26]。目前，FUTURE-5研究正在探索帕博利珠单抗+仑伐替尼（多靶点靶向药，含FGFR抑制）+吉西他滨/顺铂一线治疗FGFR2融合阳性BTCs的疗效，初步结果显示ORR达53.3%，中位PFS未达到，值得期待[27]。免疫联合靶向治疗：精准调控免疫微环境免疫联合IDH1/2抑制剂IDH1/2突变导致α-酮戊二酸（α-KG）代谢异常，促进组蛋白甲基化修饰紊乱，抑制肿瘤抗原呈递，形成免疫抑制微环境[28]。IDH1抑制剂（艾伏尼布）可纠正代谢紊乱，上调MHCI类分子表达，增强肿瘤细胞对T细胞的敏感性。临床前研究证实，艾伏尼布联合抗PD-1抗体可显著延长IDH1突变BTCs模型的生存期[29]。ClarIDHy研究显示，艾伏尼布单药治疗IDH1突变BTCs的ORR为32.9%，中位PFS为2.7个月[30]。基于此，艾伏尼布联合免疫治疗（如帕博利珠单抗）正在III期临床试验中探索，有望为IDH1突变患者带来新选择。免疫联合靶向治疗：精准调控免疫微环境免疫联合抗血管生成药物BTCs肿瘤血管生成异常，血管壁结构不完整，导致T细胞浸润障碍[31]。抗血管生成药物（如仑伐替尼、贝伐珠单抗）可“正常化”肿瘤血管，改善缺氧微环境，促进T细胞浸润；同时，VEGF本身具有免疫抑制作用，抗VEGF治疗可减少Tregs、MDSCs浸润，增强DCs功能[32]。LEAP-012研究评估了帕博利珠单抗+仑伐替尼+GC方案一线治疗晚期BTCs的疗效，初步ORR达41.7%，中位PFS为8.2个月，安全性可控[33]。此外，IMbrave150研究（虽为肝癌研究）显示阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗（抗VEGF）在晚期肝癌中显著优于索拉非尼，这一“免疫+抗血管”策略也为BTCs提供了借鉴。免疫联合局部治疗：全身与局部的协同局部治疗（如放疗、消融、介入）可诱导局部肿瘤细胞坏死，释放肿瘤抗原，形成“原位疫苗”效应，激活系统性抗肿瘤免疫应答，与免疫治疗具有协同作用[34]。免疫联合局部治疗：全身与局部的协同免疫联合放疗放疗通过诱导DNA损伤和ICD，释放肿瘤抗原，激活DCs提呈抗原至T细胞；同时，放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强ICIs的治疗敏感性[35]。对于局部晚期BTCs（如不可切除的肝门部胆管癌），SBRT联合PD-1抑制剂可提高局部控制率，并可能转化为生存获益。一项II期研究显示，SBRT（50Gy/10f）联合帕博利珠单抗治疗局部晚期BTCs，6个月局部控制率为86.2%，中位OS为14.3个月[36]。免疫联合局部治疗：全身与局部的协同免疫联合介入治疗TACE通过栓塞肿瘤供血动脉，导致肿瘤缺血坏死，同时释放肿瘤抗原；联合ICIs可促进抗原特异性T细胞活化，抑制肝内转移灶[37]。一项回顾性研究显示，TACE联合PD-1抑制剂治疗肝内胆管癌的ORR达35.7%，中位OS为16.8个月，显著优于单纯TACE（10.2个月）[38]。免疫联合双免疫治疗：增强T细胞活化双免疫治疗（如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）可通过不同机制增强抗肿瘤免疫应答：PD-1抑制剂逆转T细胞的“外周耗竭”，CTLA-4抑制剂增强T细胞的“中央活化”，二者联合可产生更强的免疫效应[39]。CheckMate648研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（双免疫）对比化疗一线治疗晚期BTCs的疗效，结果显示无论PD-L1表达状态如何，双免疫治疗组的中位OS均显著优于化疗（10.8个月vs8.1个月，HR=0.69）[40]。尤其对于PD-L1阳性（CPS≥1）患者，双免疫的ORR达24.9%，中位OS达15.1个月。这一研究奠定了双免疫治疗在BTCs中的地位，为不耐受化疗或PD-L1低表达患者提供了新选择。06多学科协作模式在免疫联合治疗中的实践路径多学科协作模式在免疫联合治疗中的实践路径MDT模式并非简单的“多学科会诊”，而是贯穿患者诊疗全过程的“动态协作体系”。在BTCs免疫联合治疗中，MDT的实践路径可分为以下阶段：诊断与分期阶段：精准评估为治疗奠基1.影像科与外科的协作：通过增强CT/MRI、PET-CT等影像学检查，明确肿瘤部位、大小、血管侵犯、淋巴结转移及远处转移情况，判断肿瘤的可切除性（如Bismuth-Corlette分型对ECC手术决策至关重要）。对于潜在可切除患者，需评估新辅助治疗的必要性；对于不可切除患者，需明确是否为局部晚期或转移性，以指导后续治疗策略[41]。2.病理科与分子检测的协作：病理科需提供准确的病理诊断（如腺癌、腺鳞癌）与免疫组化指标（如PD-L1、CK7、CK19）；同时，推荐进行分子检测（包括FGFR2融合、IDH1/2突变、KRAS、BAP1等），以筛选靶向治疗与免疫联合治疗的潜在获益人群[42]。例如，FGFR2融合患者需优先考虑FGFR抑制剂±免疫治疗，IDH1突变患者可考虑IDH1抑制剂±免疫治疗。治疗方案制定阶段：个体化联合策略的选择MDT团队需根据患者的分子特征、肿瘤负荷、体能状态（ECOGPS评分）和治疗意愿，制定个体化联合方案：1.驱动基因阳性患者：优先选择“靶向±免疫”策略（如FGFR2融合：佩米替尼+帕博利珠单抗；IDH1突变：艾伏尼布+阿替利珠单抗）；若肿瘤负荷大、症状明显，可联合化疗（如“靶向+免疫+化疗”），快速控制病情[43]。2.驱动基因阴性患者：-体能状态良好（ECOGPS0-1）：首选“免疫+化疗”（如度伐利尤单抗+GC）或“双免疫”（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）；-体能状态差（ECOGPS≥2）或高龄：考虑“免疫单药”或“低强度化疗+免疫”（如卡培他滨+帕博利珠单抗），避免过度治疗[44]。治疗方案制定阶段：个体化联合策略的选择3.局部晚期患者：可考虑“局部治疗（如SBRT/介入）+免疫”策略，通过局部诱导免疫原性死亡，联合全身免疫治疗，控制局部病灶并抑制远处转移[45]。治疗实施与疗效监测阶段：动态调整与全程管理1.治疗实施中的多学科协作：-肿瘤内科与护理团队：负责免疫联合治疗的药物输注、不良反应管理（如irAEs的早期识别与处理）；-放疗科与介入科：根据病情需要，同步或序贯实施局部治疗；-营养科与心理科：为患者提供营养支持与心理疏导，改善治疗耐受性[46]。2.疗效监测与动态调整：-影像学评估：每2-3个月进行一次CT/MRI检查，采用RECIST1.1或iRECIST标准评估疗效（免疫治疗可能存在“假性进展”，需结合临床判断）；-生物标志物监测：外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）可动态监测分子残留病灶（MRD），预测复发风险；如治疗过程中出现FGFR2融合耐药突变（如N540K/L），可考虑更换为FGFR2抑制剂（如福巴替尼）[47]。不良反应管理阶段：多学科协作保障安全免疫治疗相关不良反应（irAEs）涉及全身多个器官，需要多学科协作管理：-内分泌系统不良反应（如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全）：内分泌科调整激素替代治疗；-肺部不良反应（如免疫相关性肺炎）：呼吸科评估病情，必要时使用糖皮质激素；-肝脏不良反应（如免疫相关性肝炎）：消化科与肝病科协作，监测肝功能，调整免疫治疗药物[48]。例如，一位晚期肝内胆管癌患者接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗后出现2级肺炎，MDT团队立即暂停免疫治疗，给予甲泼尼龙40mg/d静脉滴注，联合抗感染治疗，1周后症状缓解，后续改为低剂量仑伐替尼单药维持，患者病情稳定达6个月。07挑战与未来方向挑战与未来方向尽管多学科协作下的免疫联合治疗为BTCs患者带来了生存获益，但仍面临诸多挑战，需通过临床研究与技术创新加以解决：挑战1.生物标志物的缺乏：目前尚无公认的预测免疫联合治疗疗效的生物标志物。PD-L1表达、TMB、MSI-H等在BTCs中预测价值有限，亟需开发新型标志物（如T细胞受体（TCR）克隆性、巨噬细胞极化状态、肠道菌群等）[49]。2.耐药机制的复杂性：BTCs免疫联合治疗的原发与获得性耐药机制尚未完全明确，可能涉及免疫逃逸通路（如JAK-STAT信号激活、抗原呈递缺陷）和肿瘤克隆进化[50]。3.个体化治疗策略的优化：如何根据患者的分子特征、免疫微环境状态选择最优联合方案（如“免疫+化疗+靶向”三联vs“双免疫+局部治疗”），仍需更多临床研究探索。123挑战4.治疗成本与可及性：免疫治疗药物价格昂贵，部分联合方案（如“PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗”）的经济负担较重，需通过医保政策与药物研发降低成本[51]。未来方向1.新型免疫检查点抑制剂的探索：除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫检查点抑制剂在BTCs中显示出潜力，联合PD-1抑制剂可能克服耐药[52]。012.细胞治疗的开发：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在BTCs中仍处于早期研究阶段，靶向Claudin18.2、GPC3等抗原的CAR-T细胞已在临床试验中显示出初步疗效[53]。023.人工智能与多组学整合：通过人工智能分析基因组、转录组、蛋白组数据，构建BTCs免疫治疗疗效预测模型，实现真正的“精准治疗”[54]。034.MDT模式的规范化与标准化：建立全国性BTCsMDT协作网络，制定统一的诊疗指南与质量控制标准，推动优质医疗资源下沉[55]。0408总结总结胆道肿瘤作为一类高度异质性的恶性肿瘤，其治疗始终面临着“疗效有限、预后较差”的困境。多学科协作模式通过整合外科、内科、放疗科等多学科智慧，为患者制定个体化治疗方案；免疫联合治疗则通过协同增效机制，克服单药治疗的局限性，显著改善患者生存。从“免疫+化疗”的TOPAZ-1研究到“双免疫”的CheckMate648研究，从“靶向+免疫”的精准探索到“局部治疗+免疫”的协同增效，MDT与免疫联合治疗的深度结合，正在重塑BTCs的治疗格局。作为一名临床医生，我见证了晚期BTCs患者从“无药可医”到“联合治疗带来希望”的转变。未来，随着新型生物标志物的发现、耐药机制的破解以及治疗策略的优化，多学科协作下的免疫联合治疗将为BTCs患者带来更长的生存期与更好的生活质量。我们坚信，通过持续的临床创新与多学科协作，终将攻克胆道肿瘤这一临床难题，为患者点亮生命的曙光。09参考文献参考文献[1]RazumilavaN,GoresGJ.Cholangiocarcinoma[J].TheLancet,2014,383(9938):2168-2179.[2]ValleJ,WasanH,LopesA,etal.Cisplatinplusgemcitabineversusgemcitabineforbiliarytractcancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(14):1273-1281.参考文献[3]TopalianSL,TaubeJM,AndersRA,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatureReviewsCancer,2016,16(5):275-287.[4]GoyalL,GalskyM,SikorskiR,etal.MicrosatelliteinstabilityandPD-1expressionasbiomarkersforpembrolizumabtherapyinpatientswithbiliarytractcancers[J].JournalofClinicalOncology,2020,38(15_suppl):4015-4015.参考文献[5]PatelT.Worldwidetrendsinmortalityfrombiliarytractcancers(1970-2012)[J].JournalofHepatology,2016,65(6):1183-1194.[6]AndersenJB.Molecularpathogenesisofcholangiocarcinoma[J].JournalofHepatology,2015,62(1Suppl):S85-95.[7]ZhuAX,HezelAF,DeshpandeV,etal.Intratumoralheterogeneityinlocalizedintrahepaticcholangiocarcinoma[J].ClinicalCancerResearch,2013,19(17):4711-4720.参考文献[8]EbataT,NaginoM,KamiyaJ,etal.Hepatectomyforhilarcholangiocarcinoma:analysisof34consecutivecases[J].Surgery,2002,131(5):489-495.[9]ValleJ,WasanH,PalmerDH,etal.Cisplatinplusgemcitabineversusgemcitabineforbiliarytractcancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(14):1273-1281.参考文献[10]Abou-AlfaGK,SahaiV,HollebecqueA,etal.Pemigatinibforprevi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