小细胞外囊泡在结直肠癌诊疗中的研究进展2026

小细胞外囊泡在结直肠癌诊疗中的研究进展2026结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球高发癌症，其死亡率位居第3位，给全球卫生系统和患者造成沉重负担

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。除此之外，早发性结直肠癌（年龄≤50岁）在全球范围内越来越受到关注，结直肠癌患者的年龄分布现在随着疾病的患病率逐年上升。据预测，在2040年，中国将成为结直肠癌新发病例和死亡率最高的国家

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。许多研究表明，肿瘤免疫微环境（tumorimmunemicroenvironment，TME）在结直肠癌的发生发展中以及侵袭转移中均扮演了重要的角色

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，小细胞外囊泡（smallextracellularvesicles，sEV）作为肿瘤免疫微环境中的一部分，也发挥着重要作用。目前，CRC的早期筛查是降低其发病率和死亡率的关键策略。CRC的诊断主要依赖于病史、体格检查、影像学检查、内镜检查以及病理学检查等多维度的综合评估。在治疗方面，手术仍是CRC的主要治疗手段，而综合治疗和精准治疗策略也在不断发展和完善

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。此外，分子检测技术在CRC的诊断、分型、预后评估及个体化治疗中的应用日益凸显，为临床决策提供了重要的分子生物学依据。因此，CRC的早期诊断，精准治疗和预后评估是提高患者生存率的关键，而寻找可靠的生物标志物对此有极大帮助，成为目前需要解决的问题。细胞外囊泡（extracellularvesicles，EV）是一组异质的膜结构囊泡，几乎由所有类型的细胞主动释放，存在于各种人体体液中。根据囊泡的大小来分类，可以分为大细胞外囊泡和小细胞外囊泡。小细胞外囊泡一般是指直径小于200nm的EV，是一种被广泛研究的代表性EV类型

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。sEV中含有蛋白质、核酸、脂质或代谢物等生物活性成分，它们可能与其来源细胞相似或不同，具有不同的生物学功能和调节机制

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。sEV可以将生物活性成分从供体细胞转移到受体细胞，从而介导细胞之间的信息交换，成为肿瘤细胞之间通讯的关键介质

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。越来越多的研究表明，sEV在结直肠癌的发生、诊断和治疗中发挥着重要的作用。CRC衍生的sEV作为潜在的生物标志物用于结直肠癌的早期诊断、预后评估和治疗监测，具有90%的总体准确性，92%的敏感性以及86.7%的特异性，有较高的临床价值

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。然而，sEV在CRC中具体的作用机制仍不完全清楚，并且检测面临诸多技术难题，临床应用具有一定局限性

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。一、miRNA微小RNA（microRNA，miRNA）是一类非编码小RNA，参与肿瘤免疫的过程，调节肿瘤细胞的生长、凋亡、迁移、侵袭以及血管生成等在内的多项生命活动

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。小细胞外囊泡来源的miRNA（sEV-miRNA）在调控结直肠癌的发生、发展和转移等过程中发挥作用

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。（一）sEV-miRNA在结直肠癌诊断中的研究研究表明，结直肠癌患者血清或者血浆中sEV-miRNA的表达情况与健康的个体明显不同，这些特异性的miRNA为CRC的早期诊断提供了检测依据。Liu等

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发现sEV-miRNA在CRC的复发与进展中也具有显著的临床价值。他们收集了84名Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者肿瘤切除后和辅助治疗前的血清样本，通过RNA测序鉴定了血清中小细胞外囊泡的miRNA表达谱，发现miR-4772-3p的表达降低是Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者肿瘤复发的生物标志物。在一项队列验证中，miR-125a-3p和miR-320c在早期CRC患者的血浆的小细胞外囊泡中显著上调，可以作为早期结直肠癌的生物诊断标志物，并且当sEV来源的miR-125a-3与传统的诊断标志物如癌胚抗原（CEA）联合使用时，可以将CEA的受试者工作曲线（areaofunderthecurve，AUC）从0.836提高至0.855

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。研究显示，在CRC晚期患者中，sEV中miRNA-3937的AUC为0.827，诊断价值高于CEA和CA199

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。miR-139-3p在CRC患者sEV中的表达显著下调，ROC曲线显示CRC患者和健康对照者以及非转移性患者与转移性患者sEV中的miR-139-3p水平具有一定差异

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。此外，sEV在血液、尿液、唾液等体液中表现出良好的稳定性，这为基于液体活检的疾病诊断提供了便利。虽然sEV-miRNA在CRC中的单个诊断标志物有限，但是sEV作为非侵入性生物标志物的研究为未来CRC诊断提供了新的思路和方向。（二）sEV-miRNA在结直肠癌治疗中的研究sEV具有较高的生物相容性和靶向性，因此可以作为天然的药物运输载体，在疾病的治疗中发挥作用。通过进行工程化地改造和高效地运输改造后的sEV，可增强对结直肠癌的治疗效果。有研究报道，通过工程化的sEV将miR-21抑制剂寡核苷酸与5-氟尿嘧啶联合运输至耐药的CRC细胞，可以有效地提高治疗效果

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。奥沙利铂和5-氟尿嘧啶是CRC治疗的常用药物，其化疗抵抗是主要挑战之一。相关研究发现，miR-196b-5p在CRC患者血清的sEV中显著上调，并通过靶向STAT3促进了对5-氟尿嘧啶的耐药性，而miR-196b-5p的下调则使CRC细胞对其重新敏感

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。另一项研究报道，低表达miR-128-3p的CRC患者对奥沙利铂的治疗效果不佳，将表达miR-128-3p的sEV运输至奥沙利铂耐药的CRC细胞，可以有效地逆转耐药性，从而改善治疗效果

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。工程化sEV的开发为CRC治疗提供了新的策略，例如通过基因编辑技术，将特定的miRNA插入sEV中，从而实现高效的基因传递。或者将miRNA与脂质体结合后与sEV整合，从而实现miRNA的高效装载。上述研究表明，sEV可以作为药物运输载体，通过逆转化疗抵抗，提高CRC的治疗效果。然而目前的改造方法可能引入新的生物安全性问题。此外，工程化sEV的载药效率和靶向性仍然需进一步优化。（三）sEV-miRNA在结直肠癌预后中的研究近些年来，sEV-miRNA在CRC预后评估中被认为是判断不良预后的重要分子标志物，其作用被广泛关注。通过对88例CRC患者，29例CRC术后患者和11名健康个体的血清中的sEV-miRNA进行分析后发现，有16种miRNA在CRC患者中显著升高，并且在手术后明显下降，这些结果提示了sEV-miRNA可以对CRC患者治疗情况进行监测

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。通过基因芯片技术分析结直肠癌患者血清中的多种miRNA，发现miR-638和miR-5787的低表达和晚期分期以及肝转移密切相关，表明了其低水平表达提示较高的转移风险

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。研究表明，来自CRC的sEV中miR-548c-5p可以在体外抑制CRC细胞的增殖和侵袭，还可以防止裸鼠的结直肠癌变，因此，sEV来源的miR-548c-5p可以成为CRC预后的预测因素

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。研究显示，miR-6803-5p和miR-6869-5p在CRC患者中的表达水平显著升高，它们的高表达与比较差的疾病生存率显著相关。Fu等

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发现sEV中miR-17-5p和miR-92a-3p的表达与转移性CRC密切相关，表明它们可以用于CRC转移风险的评估，成为潜在的预后生物标志物。这些结果表明了sEV-miRNA可以作为CRC预后的分子标志物，在识别高风险患者中发挥重要作用。二、长链非编码RNA（Longnon-codingRNA，lncRNA）与miRNA相类似，lncRNA也可以通过sEV转移并作用于受体细胞发挥相应的功能，在CRC中更多的是其在耐药方面的研究

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。在CRC鉴别诊断中，小细胞外囊泡来源的lncRNA（sEV-lncRNA）中的lncRNACRNDE-h和传统指标CEA相比，其AUC为0.89，对CRC具有更好的诊断价值

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。sEV-lncRNACCAL通过与人类抗原R（HuR）直接相互作用激活β-catenin并抑制细胞凋亡

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。研究发现，血浆中sEV-lncRNAPCAT1在CRC组织和细胞系中显著增加，敲低lncRNAPCAT1显著抑制HT29和HCT8细胞的黏附与侵袭

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，为CRC的治疗又提供了方向。而sEV-lncRNACRNDE-h不仅可以鉴别诊断，同时对CRC的预后判断具有一定价值。sEV-lncRNACRNDE-h高表达组的生存率低于低表达组，其过表达可以作为CRC的独立预后因素

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。另一项研究分析鉴定出了CRC细胞来源的sEV的lncRNASNHG3，它可以通过上调β-catenin的表达导致EMT的激活和促进CRC的转移

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。总之，sEV来源的lncRNA在结直肠癌的诊断、治疗和预后中具有广阔的应用前景。三、circRNA越来越多的数据表明环状RNA（circularRNA，circRNA）对CRC的进展至关重要，并且发现CRC组织和sEV中的circRNA表达异常

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，但是其作为CRC的生物标志物的研究相对较少。研究表明，sEV-circGAPVD1在CRC中上调，并且诊断CRC的敏感性和特异性分别为0.7564和0.7179

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，有望成为CRC的新型诊断标志物。多项研究表明，sEV-circRNA也可以作为CRC患者的耐药诊断标志物。circRNAFBXW7在奥沙利铂耐药的CRC患者的细胞中降低，通过sEV分泌并转移circRNAFBXW7至耐药的CRC细胞，可以增加奥沙利铂诱导的细胞凋亡，抑制奥沙利铂诱导的上皮-间充质转化，并抑制奥沙利铂外流，从而改善CRC患者对奥沙利铂的化疗抵抗

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。sEV来源的circ_0094343（circPTEN）通过miR-766-5p/TRIM67轴抑制CRC细胞的增殖、克隆形成和糖酵解，进而改善对5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和阿霉素的化疗敏感性

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。Yue等

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的研究发现，肿瘤细胞衍生的sEV来源的hsa_circ_0001739和lncRNAAC159540.1通过竞争性地抑制miR-218-5p进而诱导CRC的进展。这些结果说明sEV-circRNA对CRC的调控发挥着重要的作用，为CRC的治疗提供了理论基础。血浆sEV来源的circLPAR1在CRC中表达显著降低，但在手术后恢复，此外，circLPAR1在CRC诊断中显示出肿瘤特异性，诊断性能可以提高到受试者工作特征曲线下0.875的区域，这些结果为临床CRC早期诊断和疾病发展的机制提供了新的视角。四、蛋白、脂质及代谢物在高体脂比的CRC患者的血浆sEV中微粒体甘油三酯转移蛋白MTTP表达增加，可以作为铁死亡的抑制剂并降低对化疗的敏感性，提示靶向分泌型MTTP的治疗可能会逆转CRC中的奥沙利铂耐药性

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。肝转移是CRC患者死亡的主要原因，研究表明，肝细胞来源的sEV中致癌相关蛋白YAP活性增加，通过增加M2巨噬细胞浸润，从而促进癌细胞生长和CRC肝转移的生长

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。血液学转移被认为是导致CRC高转移率和死亡率的关键因素，sEV来源的ADAM17通过诱导血管渗漏从而促进CRC转移，而ADAM17选择性抑制剂可以有效地减少CRC转移

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。而一项蛋白组学分析发现，CRC中sEV中存在多种差异表达的蛋白质，尤其是HLA-DPA1显著表达，AUC为0.96，显示出良好的诊断和预后潜力

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。脂质组学研究的结果显示，CRC患者血浆中的特定脂质代谢物（如TAG类、CE类和FAHFA类）与疾病分期密切相关。这些脂质代谢物的ROC回归模型敏感度为0.85，特异度为0.8，AUC值为0.898，显示出良好的诊断潜力

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。最新研究发现，CRC来源的sEV中某些脂质的特定变化与化疗耐药相关。在SW620耐药细胞中，甘油三酯、磷脂酰胆碱和胆固醇酯类的整体变化与FOLFOXIRI（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的联合疗法）耐药性显著相关，这些改变的脂质种类可能作为CRC化疗后的潜在预后标志物

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。近期研究表明，sEV能够携带代谢物等生物活性分子调节肿瘤微环境和肿瘤细胞间通讯。对CRC组织中sEV的分泌代谢物的活性分析发现，sEV分泌活性代谢物较高的细胞亚群表现出更强的肿瘤侵袭性

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，可作为能用于潜在的预后标志物。因此，多组学联合分析能够深入地理解sEV在肿瘤进展中的作用机制，并有望开发出的诊断模型和治疗策略，多组学的联合应用或许会提高诊断的准确度和特异度。五、sEV在CRC临床检测的应用sEV检测具有非侵入性检测的优势，能够为结直肠癌的早期诊断、治疗监测和预后评估提供新的思路。sEV可通过血液、尿液等体液获取，避免了传统组织活检的侵入性和风险

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。sEV携带的多种活性成分，能够反映肿瘤的生物学特征，某些标志物可能在疾病早期就发生变化，有助于早期发现CRC

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。通过临床样本的分析，发现检测血浆sEV中RNA标志物可以区分早期结直肠癌和进展期腺瘤

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。通过对sEV中多项生物指标的联合检测，可提高诊断的敏感性和特异性，也可用于评估疾病进展和治疗效果。例如，对CRC来源的sEV进行表征检测以