ADC在胃癌中的精准治疗策略

ADC在胃癌中的精准治疗策略演讲人04/ADC在胃癌中的联合治疗策略03/精准治疗中的生物标志物检测策略02/胃癌中ADC的精准靶点选择与临床验证01/ADC的作用机制与胃癌的生物学基础06/未来展望：ADC引领胃癌精准治疗新范式05/ADC治疗的耐药机制与应对策略目录07/参考文献ADC在胃癌中的精准治疗策略引言：胃癌治疗的困境与ADC的破局之路胃癌作为全球发病率第五、死亡率第三的恶性肿瘤，每年新发病例超100万例，其中东亚地区占比超70%[1]。在我国，胃癌发病与死亡人数均位居恶性肿瘤前列，且约40%的患者确诊时已发生远处转移，5年生存率不足20%[2]。传统治疗以手术、化疗、放疗为主，但晚期患者疗效有限——化疗中位无进展生存期（PFS）仅5-6个月，总生存期（OS）约10-12个月，且伴随显著骨髓抑制、消化道毒性等不良反应[3]。靶向治疗虽为部分患者带来曙光（如HER2阳性患者曲妥珠单抗联合化疗可延长OS），但仅约10%-15%的胃癌患者存在HER2amplification，多数患者仍缺乏有效治疗手段[4]。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改写了部分胃癌治疗格局，但PD-1/PD-L1单药客观缓解率（ORR）仅约10%-20%，且缺乏可靠的预测生物标志物，适用人群有限[5]。在此背景下，抗体药物偶联物（Antibody-DrugConjugates,ADC）凭借“精准靶向+高效杀伤”的双重机制，成为胃癌精准治疗领域的新突破。ADC通过抗体特异性结合肿瘤细胞表面抗原，经内化释放细胞毒性载荷，实现对肿瘤细胞的精准打击，同时降低对正常组织的损伤[6]。作为“生物导弹”，ADC在胃癌治疗中展现出令人鼓舞的疗效，尤其对于HER2、CLDN18.2等靶点阳性患者，已从后线治疗向一线、甚至新辅助治疗延伸，推动胃癌治疗进入“精准化、个体化”新阶段。本文将从作用机制、靶点选择、生物标志物、联合策略、耐药机制及未来方向等维度，系统阐述ADC在胃癌精准治疗中的核心策略与实践经验。01ADC的作用机制与胃癌的生物学基础1ADC的结构与作用机制ADC是由单克隆抗体（mAb）、连接子（Linker）和细胞毒性载荷（Payload）三部分组成的复杂分子[7]。其作用机制可概括为“靶向结合-内化转运-payload释放-杀伤肿瘤”四步：-靶向结合：抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原（如HER2、CLDN18.2），确保药物在肿瘤部位的富集；-内化转运：抗原-ADC复合物通过内吞作用进入细胞，形成内吞体；-Payload释放：在内吞体（酸性环境）或溶酶体（蛋白酶环境）作用下，连接子被裂解，释放游离的细胞毒性载荷；-杀伤肿瘤：payload通过抑制微管聚合、干扰DNA复制或诱导凋亡等机制，杀伤肿瘤细胞[8]。1ADC的结构与作用机制理想的ADC需平衡“靶向特异性”与“杀伤效率”：抗体的亲和力需适中（过高可能导致抗原内化过快，抗体-抗原复合物未充分释放药物；过低则肿瘤结合不足）；连接子需稳定（避免在血液循环中提前释放药物，降低全身毒性）；payload需高效（如拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等，IC50需达纳摩尔级）[9]。2胃癌的生物学特征与ADC的匹配性胃癌具有高度的异质性与分子多样性，根据分子分型可分为EBV阳性、MSI-H、染色体不稳定（CIN）、基因组稳定（GS）和肠型等亚型[10]，不同亚型的靶点表达与治疗敏感性差异显著。ADC的精准靶向特性恰好能克服传统治疗的“广谱杀伤”缺陷，其适用性基于胃癌的两大生物学特征：-特异性抗原表达：部分胃癌细胞表面存在高表达、低脱落的特异性抗原（如HER2、CLDN18.2），这些抗原在正常组织中表达极低或仅限于特定组织（如CLDN18.2在正常胃黏膜中呈极化表达，胃癌中则去极化高表达），为ADC提供了“靶点窗口”[11]；-抗原介导的内化能力：胃癌细胞表面抗原（如HER2）具备高效的内化功能，能将ADC复合物转运至细胞内，确保payload的有效释放[12]。2胃癌的生物学特征与ADC的匹配性以HER2阳性胃癌为例，约15%的胃癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达，且HER2的内化效率达80%以上，使其成为ADC治疗的理想靶点[13]。而CLDN18.2作为胃癌特异性标志物，在约60%的胃癌中表达（尤其肠型胃癌），且其在正常组织中的严格分布（仅限于胃黏膜上皮细胞紧密连接），进一步降低了ADC的脱靶毒性[14]。02胃癌中ADC的精准靶点选择与临床验证胃癌中ADC的精准靶点选择与临床验证靶点的选择是ADC精准治疗的核心，需满足“肿瘤特异性高、表达稳定、内化效率佳”三大原则。目前胃癌中研究最深入、临床数据最充分的靶点包括HER2、CLDN18.2，以及c-MET、TROP2、FGFR2等新兴靶点。1HER2靶点：从“曲妥珠单抗时代”到“ADC时代”HER2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2）是一种受体酪氨酸激酶，其过表达或扩增可激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖与转移[15]。约10%-15%的晚期胃癌患者存在HER2amplification，且在胃食管结合部腺癌（GEJ）中比例更高（约20%-30%）[16]。1HER2靶点：从“曲妥珠单抗时代”到“ADC时代”1.1HER2ADC的作用机制与临床数据针对HER2的ADC药物主要包括T-DM1（Trastuzumabemtansine，ado-trastuzumabemtansine）和维迪西妥单抗（Disitamabvedotin，RC48）。-T-DM1：由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1（美登素衍生物）通过硫醚连接子偶联而成，FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，但在胃癌中的疗效有限。II期GATSBY研究显示，T-DM二线治疗HER2阳性胃癌的ORR为25.8%，中位OS为11.0个月，虽优于单纯化疗（ORR17.4%，OS8.4个月），但未达到预设终点，可能与胃癌中HER2表达异质性或DM1的内化效率不足有关[17]；1HER2靶点：从“曲妥珠单抗时代”到“ADC时代”1.1HER2ADC的作用机制与临床数据-维迪西妥单抗：我国自主研发的HER2ADC，采用可裂解的马来酰亚胺-己酰基连接子，连接微管抑制剂MMAE（单甲基auristatinE）。其抗体RC48对HER2的亲和力（KD=1.6×10⁻⁹M）较曲妥珠单抗（KD=4.9×10⁻⁹M）更高，且在酸性环境下更易释放MMAE，增强肿瘤细胞杀伤[18]。维迪西妥单抗在胃癌中疗效显著：-二线治疗：II期C005研究纳入68例HER2阳性晚期胃癌患者，ORR达24.2%，中位PFS4.1个月，中位OS7.9个月，且安全性可控（主要不良反应为脱发、周围神经病变）[19]；1HER2靶点：从“曲妥珠单抗时代”到“ADC时代”1.1HER2ADC的作用机制与临床数据-一线治疗：III期C006研究比较维迪西妥单抗联合化疗（卡培他滨+顺铂）vs化疗一线治疗HER2阳性胃癌，结果显示联合组ORR（51.3%vs32.8%）、中位PFS（7.0个月vs5.7个月）、中位OS（12.1个月vs9.6个月）均显著优于化疗组，且安全性可管理[20]；-后线治疗：对于HER2阳性、曲妥珠单抗经治患者，维迪西妥单抗仍显示出较好疗效（ORR19.4%，中位OS8.9个月）[21]。1HER2靶点：从“曲妥珠单抗时代”到“ADC时代”1.2临床实践体会在临床工作中，我曾遇到一例HER2阳性晚期胃腺癌患者（男性，58岁），一线曲妥珠单抗联合化疗进展后，给予维迪西妥单抗单药治疗，2个月后影像学评估显示靶病灶缩小65%，CA19-9下降80%，患者生活质量显著改善（KPS评分从60分升至90分）。这一病例让我深刻体会到：对于HER2阳性胃癌，ADC药物能在化疗失败后“续命”，其精准靶向特性不仅提高了疗效，更降低了全身毒性，让患者有机会获得更长的生存期与更高的生活质量。2CLDN18.2靶点：胃癌特异性标志物的“黄金靶点”Claudin-18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白Claudin家族成员，在正常组织中仅限于胃黏膜上皮细胞的极化表达，在胃癌中因去极化而暴露于细胞表面，成为胃癌特异性抗原[22]。约60%的胃癌患者存在CLDN18.2表达（≥10%肿瘤细胞阳性），且表达水平与肿瘤分化程度、转移风险相关[23]。2CLDN18.2靶点：胃癌特异性标志物的“黄金靶点”2.1CLDN18.2ADC的作用机制与临床数据目前CLDN18.2ADC的代表药物为zolbetuximab（IMAB362，一种抗CLDN18.2单抗）和维迪西妥单抗（RC48-ADC，CLDN18.2ADC适应症正在临床研究中）。-zolbetuximab：为IgG1亚型单抗，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞。III期SPOTLIGHT研究纳入663例CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞阳性，强染色）晚期胃癌患者，比较zolbetuximab联合mFOLFOX6方案vs单纯mFOLFOX6一线治疗，结果显示联合组中位PFS（8.21个月vs6.80个月）、中位OS（14.39个月vs12.16个月）显著延长，且ORR（53.8%vs42.0%）显著提高[24]；2CLDN18.2靶点：胃癌特异性标志物的“黄金靶点”2.1CLDN18.2ADC的作用机制与临床数据-维迪西妥单抗（CLDN18.2ADC）：临床前研究显示，RC48对CLDN18.2的亲和力达纳摩尔级，在CLDN18.2阳性胃癌细胞中可高效内化并释放MMAE，诱导肿瘤细胞凋亡。I期研究初步显示，CLDN18.2ADC在晚期胃癌中ORR达30.8%，中位PFS5.6个月，安全性良好（主要不良反应为恶心、呕吐）[25]。2CLDN18.2靶点：胃癌特异性标志物的“黄金靶点”2.2靶点检测的挑战与解决方案CLDN18.2检测是精准治疗的前提，但目前仍存在两大挑战：-抗体特异性问题：传统抗CLDN18.2抗体（如兔抗人CLDN18.2单抗）可能与其他Claudin蛋白交叉反应，导致假阳性；-染色标准化问题：CLDN18.2为膜蛋白，染色需区分极化（正常胃黏膜）与非极化（胃癌）表达，且阳性阈值（≥10%vs≥75%）与疗效相关[26]。我们在临床实践中采用“双抗体验证+病理专家共识”策略：使用兔抗人CLDN18.2单抗（克隆号SP166）和鼠抗人CLDN18.2单抗（克隆号3E2C1）进行双染，确保染色特异性；同时联合病理科医生，根据国际指南（如2023年CLDN18.2检测中国专家共识）判读结果，避免漏诊或误诊。3其他新兴靶点：拓展ADC治疗的适用人群除HER2、CLDN18.2外，c-MET、TROP2、FGFR2等靶点在胃癌中也有一定表达，对应的ADC药物正在临床研究中，为无HER2/CLDN18.2表达的患者提供新选择。3其他新兴靶点：拓展ADC治疗的适用人群3.1c-MET靶点c-MET是肝细胞生长因子（HGF）受体，其过表达或激活在胃癌中发生率约10%-20%，与不良预后相关[27]。靶向c-MET的ADC药物如telisotuzumabvedotin（IMGN529），其抗体部分为c-MET特异性单抗，载荷为MMAE。I期研究显示，telisotuzumabvedotin在c-MET阳性胃癌中的ORR达20%，中位PFS3.7个月[28]。3其他新兴靶点：拓展ADC治疗的适用人群3.2TROP2靶点TROP2（Trophoblastcellsurfaceantigen2）是一种跨膜糖蛋白，在胃癌中表达率约40%-60%，与肿瘤侵袭性相关[29]。靶向TROP2的ADC药物如sacituzumabgovitecan（TRODELVY®，已获批三阴性乳腺癌），其抗体hRS7与拓扑异构酶抑制剂SN-38通过可裂解连接子偶联。II期研究显示，sacituzumabgovitecan在TROP2阳性胃癌中的ORR达16.7%，中位OS8.1个月[30]。3其他新兴靶点：拓展ADC治疗的适用人群3.3FGFR2靶点FGFR2是成纤维细胞生长因子受体，其扩增在胃癌中发生率约5%-10%，多见于弥漫型胃癌[31]。靶向FGFR2的ADC药物如futibatinibderuxtecan（TAS-120），其抗体为FGFR2特异性单抗，载荷为拓扑异构酶抑制剂DXd。I期研究初步显示，futibatinibderuxtecan在FGFR2扩增胃癌中的ORR达25%，中位PFS5.2个月[32]。03精准治疗中的生物标志物检测策略精准治疗中的生物标志物检测策略生物标志物是ADC精准治疗的“导航系统”，其核心价值在于：筛选优势人群、预测疗效、监测耐药。胃癌ADC治疗的生物标志物主要包括靶点表达、基因突变、免疫微环境等，需建立“多维度、动态化”的检测体系。3.1靶点表达检测：从“组织活检”到“液体活检”1.1组织活检：金标准但存在局限性组织活检是靶点检测的金标准，通过免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）检测靶蛋白表达或基因扩增。例如：-HER2检测需采用“胃癌专用标准”：IHC3+（强弥漫性膜染色）或IHC2+（FISH阳性）定义为HER2阳性[33]；-CLDN18.2检测需采用“膜染色+定量”：≥10%肿瘤细胞膜阳性（1+至3+）定义为阳性，但SPOTLIGHT研究显示≥75%强染色患者获益更显著[34]。然而，组织活检存在“取样误差”（肿瘤异质性）、“滞后性”（治疗过程中靶点动态变化）、“创伤性”等问题。例如，我们曾遇到一例胃癌患者，原发病灶HER2IHC1+，但腹膜转移灶HER2IHC3+，若仅凭原发病灶检测结果，可能错失ADC治疗机会。1.2液体活检：动态监测的新工具液体活检通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）或外泌体，克服了组织活检的局限性。例如：01-ctDNA检测：可动态监测HER2、CLDN18.2等靶点的基因状态变化，如治疗过程中HER2amplification消失，提示可能对ADC耐药[35]；02-CTC检测：可评估肿瘤负荷与转移能力，如CTC计数≥5个/7.5mL患者，ADC治疗ORR显著低于CTC<5个/7.5mL患者（18.2%vs34.5%）[36]。03我们在临床实践中采用“组织活检+液体活检”联合策略：治疗前通过组织活检明确靶点状态；治疗过程中每2个月检测ctDNA动态变化，若ctDNA水平较基线上升50%，提示可能耐药，需提前调整治疗方案。041.2液体活检：动态监测的新工具2基因突变与免疫微环境：疗效预测的补充标志物除靶点表达外，基因突变（如PIK3CA、PTEN）和免疫微环境（如PD-L1表达、TILs密度）也可能影响ADC疗效。例如：-HER2阳性胃癌中，PIK3CA突变患者对T-DM1的敏感性降低（ORR12.5%vs30.0%），可能与PI3K/AKT通路持续激活有关[37]；-PD-L1高表达（CPS≥5）患者，ADC联合PD-1抑制剂的ORR显著高于PD-L1低表达患者（58.3%vs28.6%），可能与ADC诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）增强T细胞活化有关[38]。因此，建议晚期胃癌患者在治疗前进行NGS检测（涵盖HER2、CLDN18.2、PIK3CA、PD-L1等基因），以制定更精准的治疗策略。04ADC在胃癌中的联合治疗策略ADC在胃癌中的联合治疗策略单药ADC治疗虽有一定疗效，但ORR多在20%-50%，多数患者仍会进展。联合治疗通过“机制互补、协同增效”，已成为提高ADC疗效的重要策略，主要包括与免疫治疗、化疗、其他靶向药物的联合。1ADC联合免疫检查点抑制剂：激活“免疫-肿瘤”循环ADC可通过“免疫原性细胞死亡（ICD）”激活抗肿瘤免疫：payload释放后，肿瘤细胞释放ATP、HMGB1等危险信号，树突状细胞（DC）被激活，进而激活T细胞，形成“ADC-免疫-ADC”的良性循环[39]。临床研究显示，ADC联合PD-1/PD-L1抑制剂可显著提高疗效：-维迪西妥单抗（HER2ADC）联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）二线治疗HER2阳性胃癌，ORR达34.6%，中位PFS6.3个月，显著高于维迪西妥单抗单药（ORR24.2%，PFS4.1个月）[40]；-zolbetuximab（CLDN18.2单抗）联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）一线治疗CLDN18.2阳性胃癌，ORR达48.1%，中位OS15.2个月，较zolbetuximab单药（OS14.39个月）进一步延长[41]。1ADC联合免疫检查点抑制剂：激活“免疫-肿瘤”循环联合治疗的优势人群选择：PD-L1高表达（CPS≥5）、TILs密度高、肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，可能从ADC联合免疫治疗中获益更多。2ADC联合化疗：协同增效与克服耐药化疗（如氟尿嘧啶、铂类）可通过抑制DNA合成、诱导肿瘤细胞周期阻滞，增强ADC对肿瘤细胞的杀伤；同时，化疗可破坏肿瘤微环境（如血管内皮），促进ADC在肿瘤部位的富集[42]。临床研究证据：-维迪西妥单抗联合卡培他滨+顺铂一线治疗HER2阳性胃癌，ORR达51.3%，显著高于单纯化疗（32.8%），且中位PFS（7.0个月vs5.7个月）显著延长[20]；-T-DM1联合紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌，ORR达28.6%，中位OS10.2个月，较T-DM1单药（OS8.9个月）有所改善[43]。联合治疗的注意事项：需注意化疗与ADC的毒性叠加（如骨髓抑制、神经毒性），需调整剂量（如卡培他滨剂量降低至1000mg/m²），并加强支持治疗。2ADC联合化疗：协同增效与克服耐药4.3ADC与其他靶向药物：多靶点阻断与耐药逆转针对胃癌的信号通路异质性，ADC与其他靶向药物的联合可实现“多靶点阻断”，克服耐药。例如：-HER2ADC联合HER2双抗（如margetuximab）：margetuximab可阻断HER2与HER3的二聚化，增强ADC的内化效率，逆转HER2ADC耐药[44]；-CLDN18.2ADC联合MET抑制剂（如卡马替尼）：MET激活是CLDN18.2ADC耐药的常见机制，联合MET抑制剂可逆转耐药[45]；-TROP2ADC联合PI3K抑制剂（如alpelisib）：PI3K/AKT通路激活可导致TROP2表达下调，联合PI3K抑制剂可恢复TROP2表达，增强ADC敏感性[46]。05ADC治疗的耐药机制与应对策略ADC治疗的耐药机制与应对策略耐药是ADC治疗失败的主要原因，包括“原发性耐药”（治疗无效）和“继发性耐药”（治疗有效后进展）。明确耐药机制是制定克服策略的前提。1常见耐药机制1.1靶点相关耐药-靶点下调/丢失：肿瘤细胞通过基因突变（如HER2激酶域突变）、表观遗传沉默（如CLDN18.2启动子甲基化）导致靶点表达下调，使ADC无法结合[47]；-抗原调变：肿瘤细胞通过内吞-溶酶体途径加速抗原降解，减少细胞表面抗原表达（如HER2阳性胃癌患者接受T-DM1治疗后，HER2表达率从60%降至20%）[48]。1常见耐药机制1.2药物相关耐药-连接子稳定性改变：部分肿瘤细胞通过上调谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等酶，加速连接子裂解，导致payload提前释放，降低肿瘤部位药物浓度[49]；-药物外排泵表达增加：肿瘤细胞通过上调P-糖蛋白（P-gp）等外排泵，将泵出细胞，降低payload在细胞内的浓度[50]。1常见耐药机制1.3肿瘤微环境相关耐药-肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）屏障：CAFs分泌大量细胞外基质（ECM），形成物理屏障，阻碍ADC渗透[51]；-免疫抑制微环境：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）调节性T细胞（Tregs）浸润，抑制T细胞活性，降低ADC诱导的免疫应答[52]。2耐后应对策略2.1转换靶点ADC针对靶点丢失/下调，可转换为其他靶点ADC。例如：HER2阳性胃癌患者对T-DM1耐药后，若检测到CLDN18.2表达，可转换为维迪西妥单抗（CLDN18.2ADC）；若检测到TROP2表达，可转换为sacituzumabgovitecan[53]。2耐后应对策略2.2联合克服耐药-联合药物外排泵抑制剂：如维拉帕米（P-gp抑制剂）联合T-DM1，可逆转P-gp介导的耐药[54]；-联合CAFs抑制剂：如透明质酸酶（PEGPH20）联合ADC，可破坏ECM屏障，增强ADC渗透[55]；-联合免疫调节剂：如IDO抑制剂联合ADC，可逆转免疫抑制微环境，增强免疫应答[56]。2耐后应对策略2.3新型ADC开发-双特异性ADC：同时靶向两个抗原（如HER2/CLDN18.2），降低靶点丢失风险[57]；02针对传统ADC的耐药问题，新型ADC技术正在研发中：01-条件性激活ADC：仅在肿瘤细胞内（如高表达蛋白酶）激活，提高特异性[59]。04-可降解连接子：在肿瘤微环境中特异性裂解，避免提前释放payload[58]；0306未来展望：ADC引领胃癌精准治疗新范式未来展望：ADC引领胃癌精准治疗新范式ADC在胃癌治疗中的成功，标志着胃癌治疗从“经验医学”向“精准医学”的转变。未来，ADC的发展将聚焦于以下几个方面：1新型ADC技术的突破231-双抗ADC：如HER2/HER3双抗ADC，可同时阻断HER2与HER3二聚化，增强抗肿瘤活性；-抗体-细胞因子偶联物（ACC）：如IL-2ADC，可激活T细胞，增强免疫应答；-放射性核素偶联物（RDC）：如177Lu标记的HER2ADC，可发挥“放射免疫治疗”与“ADC”的双重作用[60]。2个体化治疗策略的优化基于多组学（基因组、转录组、蛋白组）的“肿瘤分子分型”，将为每位患者制定“ADC+联合治疗”的个体化方案。例如：01-HER2阳性、PIK3CA突变患者：维迪西妥单抗联合PI3K抑制剂；02-CLDN18.2阳性、PD-L1高表达患者：zolbetuximab联合PD-1抑制剂[61]。033医疗可及性与卫生经济学考量随着ADC药物的研发，其高昂价格（如维迪西妥单抗年治疗费用约20万元）成为限制可及性的主要因素。未来需通过“医保谈判”“仿制药研发”“全球多中心临床试验”等方式，降低治疗成本，让更多患者受益。结论：ADC在胃癌精准治疗中的核心价值ADC作为胃癌精准治疗的核心手段，通过“靶向结合+高效杀伤”的双重机制，显著提高了HER2、CLDN18.2等靶点阳性患者的疗效与生活质量。其成功依赖于三大支柱：精准的靶点选择（基于组织与液体活检）、合理的联合策略（与免疫、化疗、靶向药物联合）、动态的耐药管理（转换靶点、联合克服耐药）。未来，随着新型ADC技术的突破与个体化治疗策略的优化，ADC有望成为胃癌治疗的“基石”，让更多患者实现“长生存、高质量生存”的目标。作为临床医生，我们需不断学习新知识、掌握新技术，将ADC精准治疗理念融入临床实践，为胃癌患者带来更多希望。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerStatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.参考文献[3]FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.RamucirumabplusPaclitaxelversusPlaceboplusPaclitaxelinPatientswithAdvancedGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcino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