免疫治疗联合方案的临床试验终点选择

免疫治疗联合方案的临床试验终点选择演讲人2025-12-11

CONTENTS免疫治疗联合方案的临床试验终点选择临床试验终点的类型与核心考量免疫治疗联合方案的特殊性对终点选择的影响不同癌种与联合模式的终点选择策略终点设计中的常见挑战与应对策略未来趋势：从“固定终点”到“动态终点”目录01ONE免疫治疗联合方案的临床试验终点选择

免疫治疗联合方案的临床试验终点选择引言免疫治疗的出现彻底改变了肿瘤治疗的格局，以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，实现了部分患者的长期生存。然而，单药免疫治疗的有效率仍有限（约10%-30%），联合策略——如双免疫联合（PD-1+CTLA-4）、免疫联合化疗/靶向/抗血管生成、免疫联合放疗等——已成为提高疗效的核心方向。但联合方案的复杂性亦对临床试验设计提出了更高要求，其中终点选择直接决定试验的科学性、监管可接受性及临床转化价值。作为临床研究者，我深刻体会到：终点选择不仅是统计学的技术问题，更是对疾病本质、治疗机制和患者需求的综合考量。本文将结合实践经验，从终点类型、联合方案特殊性、癌种与模式差异、挑战与应对、未来趋势等维度，系统阐述免疫治疗联合方案的临床试验终点选择策略。02ONE临床试验终点的类型与核心考量

临床试验终点的类型与核心考量临床试验终点是评价药物疗效和安全性的核心指标，其选择需遵循“以患者为中心、以临床需求为导向”的原则。根据试验目的和证据等级，终点可分为主要终点（primaryendpoint）、次要终点（secondaryendpoint）和探索性终点（exploratoryendpoint），三者需形成逻辑闭环，共同构建完整的证据链。

1主要终点：试验的“定海神针”主要终点是试验成功与否的关键，直接决定监管机构的审批决策。其选择必须满足三个核心原则：临床意义优先、可量化、高可靠性。-临床意义：主要终点应直接反映患者的获益，而非仅替代指标。例如，总生存期（OS）是肿瘤药物金标准，因其实际衡量“患者生存时间”这一核心价值；无进展生存期（PFS）虽常用，但需明确“进展”定义（如RECIST1.1vsiRECIST），避免免疫治疗中“假性进展”的干扰。-可量化：终点需有客观、统一的标准，减少偏倚。例如，客观缓解率（ORR）需通过独立影像学评估（BICR）确认，避免研究者评估的主观性；总生存期虽需长期随访，但可通过多中心数据核对确保准确性。

1主要终点：试验的“定海神针”-高可靠性：终点需具备足够的统计学把握度（通常80%以上），且样本量估算需基于合理的效应值（如HR=0.7，风险降低30%）。例如，CheckMate-9试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs伊匹木单抗）以OS为主要终点，预设HR=0.63，最终确证了双免疫联合在晚期黑色素瘤中的生存获益。

2次要终点：主要终点的补充与深化次要终点是对主要终点的延伸，用于回答更广泛的临床问题，如疗效强度、安全性、生活质量等。常见类型包括：-疗效相关：如ORR（反映肿瘤缩小速度）、缓解持续时间（DOR，提示长期获益）、疾病控制率（DCR，评估疾病稳定控制能力）。例如，KEYNOTE-189试验（帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类vs化疗）以OS为主要终点，同时报告ORR（47.6%vs29.9%）和DOR（11.3个月vs8.3个月），证实了联合方案不仅延长生存，还提高了缓解质量。-安全性：如3-4级不良事件发生率、治疗相关严重不良事件（SAE）、导致治疗中断的比例。免疫联合方案的毒性叠加风险（如双免疫治疗的结肠炎、免疫联合化疗的骨髓抑制）需通过安全性终点全面评估，为临床用药提供依据。

2次要终点：主要终点的补充与深化-患者报告结局（PROs）：如生活质量问卷（EORTCQLQ-C30）、疼痛评分等。免疫治疗的“生存拖尾效应”可能伴随长期生存，PROs能直接反映患者功能状态和主观感受，例如CA209-571试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）中，PROs显示联合组生活质量恶化时间显著晚于化疗组（HR=0.76）。

3探索性终点：机制与生物标志物的桥梁探索性终点不用于确证疗效，但为未来研究提供方向，如生物标志物（PD-L1表达、TMB、肿瘤突变负荷）、免疫原性指标（T细胞克隆扩增、细胞因子水平）、影像组学特征等。例如，MYSTIC试验（度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗）首次探索了TMB作为预测生物标志物的价值，证实高TMB患者联合治疗OS获益更显著（HR=0.47），为后续人群筛选奠定基础。

4终点选择的“监管红绳”：与FDA/EMA的沟通监管机构对终点的接受度直接影响试验成败。例如，FDA对“加速批准”的替代终点有严格要求，需满足“合理预测临床获益”（surrogateendpointreasonablylikelytopredictclinicalbenefit）。在免疫联合方案中，若以PFS为主要终点加速批准，需后续以OS确证；若OS不可行（如罕见病、长生存肿瘤），需提供替代终点的充分证据（如ORR结合DOR）。因此，试验设计前与监管机构的预沟通（End-of-Phase2会议）至关重要，例如2021年我们团队设计PD-1联合TIGIT抑制剂III期试验时，最初计划以PFS为主要终点，但FDA指出既往TIGIT单药PFS未显著获益，需结合生物标志物（如CD8+T细胞浸润）进行亚组分析，最终调整为OS为主要终点，同时预设影像学评估的iRECIST标准，以规避假性进展干扰。03ONE免疫治疗联合方案的特殊性对终点选择的影响

免疫治疗联合方案的特殊性对终点选择的影响免疫治疗联合方案的“1+1>2”效应源于机制互补（如PD-1解除外周抑制、CTLA-4激活初始T细胞），但也带来独特挑战，直接影响终点设计的复杂性。

1协同效应的评估：不能简单“相加”联合方案的疗效可能并非单药效应的线性叠加，需通过终点设计捕捉“协同信号”。例如，双免疫联合（PD-1+CTLA-4）的ORR可能显著高于单药，但OS曲线可能出现“平台期延长”而非持续下降，此时传统HR分析可能低估长期获益。对此，可采用时间-事件分析的亚组划分（如6个月、12个月生存率）或WinRatio法（综合多个终点优劣），如CheckMate-649试验（纳武利尤单抗+化疗vs化疗）中，WinRatio分析显示联合组“优效事件”比例更高（HR=0.63），更全面反映生存获益。

2毒性叠加：安全性与疗效的平衡联合方案的毒性管理直接影响患者可及性和长期生存。例如，PD-1联合CTLA-4的3-4级不良事件发生率可达55%-60%（单药PD-1约15%-20%），其中免疫相关不良事件（irAEs）如结肠炎、肝炎需严密监测。因此，安全性终点需区分“免疫相关”和“非免疫相关”毒性，并纳入“导致永久停药的比例”“需要高剂量激素治疗的比例”等指标。例如，CA209-227试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗）显示，联合组3-4级irAE发生率更高（32%vs9%），但停药率仅12%，提示通过毒性管理可实现“疗效-安全”平衡。

3生物标志物与终点的“动态关联”免疫治疗的疗效具有“生物标志物依赖性”，但联合方案的生物标志物可能更复杂。例如，PD-L1高表达是PD-1单药的预测标志物，但联合化疗后PD-L1阴性患者也可能获益（如KEYNOTE-189）；TMB在双免疫联合中预测价值更显著，但不同癌种（如肺癌vs黑色素瘤）的TMB阈值差异大。因此，终点设计需预设生物标志物亚组分析，如“PD-L1阳性/阴性亚组OS”“高/低TMB亚组PFS”，甚至探索“动态生物标志物”（如治疗早期ctDNA清除率）与终点的关联，实现“精准定位获益人群”。04ONE不同癌种与联合模式的终点选择策略

不同癌种与联合模式的终点选择策略免疫治疗联合方案在不同癌种（如实体瘤vs血液瘤）、不同疾病阶段（晚期vs早期）、不同联合模式（双免疫vs免疫-化疗）中，终点选择需“量体裁衣”。

1晚期实体瘤：OS为金标准，PFS需结合免疫特性晚期实体瘤患者治疗目标是延长生存、改善生活质量，因此OS是首选主要终点。但当OS随访时间过长（如胰腺癌中位OS约1年）或交叉干扰严重（如对照组可接受后续免疫治疗）时，PFS可作为替代终点，但需解决两大问题：-假性进展：免疫治疗中，肿瘤因免疫细胞浸润短期内“增大”，但后续可能退缩。此时需采用免疫改良的RECIST标准（iRECIST），由独立影像委员会区分“真进展”与“假性进展”。例如，KEYNOTE-042试验（帕博利珠单抗单药）中，iRECIST评估的PFS（4.1个月）显著优于RECIST1.1（3.9个月），降低了假性进展对疗效的高估。

1晚期实体瘤：OS为金标准，PFS需结合免疫特性-交叉设计：若对照组允许“交叉至试验组”（如化疗组进展后接受免疫治疗），OS获益可能被稀释，此时需统计学校正（如Rank-preservingstructuralfailuretime模型，RPSFT）。例如，CheckMate-205试验（纳武利尤单抗+化疗vs化疗）中，RPSFT校正后的HR=0.68，更真实反映联合治疗的生存优势。

2早期肿瘤：以“无事件生存期”和“病理缓解”为核心早期肿瘤（如II期III期非小细胞肺癌、乳腺癌）的治疗目标是“治愈”，因此终点需聚焦“防止复发/转移”。常用终点包括：-无事件生存期（EFS）：从随机化至首次发生复发、转移或死亡的时间，比PFS更严格（纳入“非进展事件”，如第二原发肿瘤）。例如，CheckMate-77T试验（纳武利尤单抗+新辅助化疗vs新辅助化疗）以EFS为主要终点，证实联合治疗显著降低复发风险（HR=0.57）。-病理完全缓解（pCR）：手术标本中无残留肿瘤细胞，是新辅助治疗的“替代终点”，尤其适用于快速响应的癌种（如三阴性乳腺癌）。例如，KEYNOTE-522试验（帕博利珠单抗+新辅助化疗vs新辅助化疗）显示，联合组pCR率达64.8%（vs51.2%），且EFS获益显著（HR=0.63）。

2早期肿瘤：以“无事件生存期”和“病理缓解”为核心3.3血液系统肿瘤：以“微小残留病灶（MRD）”和“无进展生存”为方向血液瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的免疫联合方案（如PD-1联合CAR-T、双抗）需考虑“深度缓解”与“长期控制”。传统终点如总缓解率（ORR）已不足以反映疗效，MRD阴性率（通过流式细胞术或NGS检测）成为更敏感的指标，与长期生存强相关。例如，BELINDA试验（CD19CAR-T联合PD-1抑制剂）将“MRD阴性率+PFS”作为复合终点，证实联合治疗可提高MRD阴转率（78%vs62%），延长PFS（HR=0.41）。

4不同联合模式的终点侧重-免疫联合化疗：化疗可增强肿瘤抗原释放，免疫治疗可延长缓解，终点以“OS/PFS+ORR”为核心，需关注化疗毒性叠加（如骨髓抑制）。例如，IMpower150试验（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）中，联合组OS（19.2个月vs14.7个月）和ORR（60.3%vs44.9%）双获益，且安全性可控（3-4级irAE发生率15%）。-双免疫联合：如PD-1+CTLA-4，终点需突出“长期生存拖尾效应”，如“3年生存率”“持续缓解率（≥12个月）”。例如，CheckMate-679试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）中，联合组3年生存率达49%，显著高于单药组（42%）。

4不同联合模式的终点侧重-免疫联合抗血管生成：如PD-1+贝伐珠单抗，抗血管生成可改善肿瘤缺氧，增强免疫细胞浸润，终点需关注“ORR+DOR”，因抗血管生成药物可能影响影像学评估（如肿瘤坏死误判为进展）。例如，IMpower150试验中，抗血管生成亚组（肝转移患者）ORR高达67%，DOR达16个月。05ONE终点设计中的常见挑战与应对策略

终点设计中的常见挑战与应对策略免疫治疗联合方案的终点设计充满挑战，需通过统计学创新、临床经验积累和跨学科协作解决。

1挑战一：假性进展与超进展的干扰免疫治疗中，约5%-10%患者出现“假性进展”（治疗初期肿瘤增大后退缩），1%-2%出现“超进展”（治疗加速进展），导致PFS评估偏倚。应对策略：-影像学评估标准优化：采用iRECIST或irRECIST，要求独立影像委员会定期随访（如每6周评估一次），动态观察肿瘤变化。例如，JUPITER-02试验（卡瑞利珠单抗+吉西他滨vs吉西他滨）中，iRECIST评估的PFS（7.1个月）优于RECIST1.1（6.6个月）。-治疗中断的“窗口期”设计：对疑似假性进展患者，允许继续治疗2-3周期后再评估进展，避免过早终止有效治疗。

2挑战二：多重性问题与终点的“过度包装”联合方案常同时评估多个终点（如OS+PFS+ORR+PROs），增加I类错误（假阳性）风险。应对策略：-层级设计（HierarchicalTesting）：按终点优先级依次检验（如OS→PFS→ORR），仅当前一终点显著时才检验下一终点。例如，KEYNOTE-189试验中，OS检验显著（P<0.001）后，才进一步分析PFS和ORR。-复合终点（CompositeEndpoint）：将多个相关终点合并为单一指标，如“PFS或OS”（PFS/OS），但需确保各终点权重合理。例如，DYNAMIC-Lung试验（纳武利尤单抗联合化疗）采用“PFS+ORR”复合终点，但通过统计学校正赋予OS更高权重。

3挑战三：真实世界证据（RWE）与传统终点的整合传统临床试验受严格入排标准限制，难以完全反映真实世界患者的获益。RWE可作为传统终点的重要补充，例如：-外部对照：在单臂试验中（如罕见瘤种），使用RWE历史数据作为对照组，评估联合方案的OS/PFS（如CA209-538试验，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在罕见肾透明细胞癌中，对比SEER数据库历史OS）。-长期随访与RWE联动：对已获批的联合方案，通过RWE验证试验终点的长期真实性（如KEYNOTE-024试验的5年OS数据，结合真实世界患者用药记录，验证PD-1单药在PD-L1阳性患者中的长期获益）。06ONE未来趋势：从“固定终点”到“动态终点”

未来趋势：从“固定终点”到“动态终点”随着免疫治疗联合方案的复杂性和个体化需求增加，终点设计正从“固定、静态”向“动态、个体化”演进。

1人工智能（AI）辅助的终点优化AI可通过影像组学、电子病历数据挖掘，识别传统终点难以捕捉的信号。例如：-影像组学终点：通过CT/MRI纹理分析，预测免疫治疗响应（如肿瘤异质性指数与PFS相关），实现“影像组学-PFS”复合终点。-动态终点：基于治疗早期（如2周期）的ctDNA清除率、T细胞克隆扩增数据，实时调整终点权重（如“早期ctDNA阴性+PFS”），缩短试验周期。

2以患者为中心的终点框架患者最关心的不