艾滋病北医课件

获得性免疫缺陷综合征

ACQUIREDIMMUNEDEFICIENCESYNDROME(AIDS)世纪坛医院感染科鲍中英艾滋病的发现1981年美国加州大学洛杉矶分校收治4位患者1、均为男性同性恋者、既往体健2、四人均有卡氏肺囊虫肺炎、粘膜白色念珠菌感染及慢病毒感染3、四人均有外周血CD4细胞降低且无分化能力4、后美国CDC又收到5名男同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎和26名男同性恋者患有卡波氏肉瘤的报告。因共同特征是细胞免疫功能低下，故1982年命名为获得性免疫缺陷综合症被命名AcquiredImmuneDeficienceSyndromeAIDS-----艾滋病

概述艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)引起的一种严重慢性传染病,主要通过性接触、血液或母婴垂直传播感染，主要侵袭人体CD4T淋巴细胞，导致机体细胞免疫缺陷，最终继发各种严重的机会性感染和肿瘤，目前高效抗逆转录病毒治疗（highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART），俗称“鸡尾酒疗法”是最有效的治疗，而切断传播途径是控制HIV感染的最佳方法。概述目前我国AIDS疫情严峻，已经覆盖全国所有省市自治区，已渐由吸毒、暗娼等高危人群向一般人群扩散，近年来由于干预措施显效上升幅度开始减缓。主要内容病原学流行病学----重点艾滋病的传播途径主要包括哪些临床表现------重点艾滋病临床表现分那三期

诊断标准----实验室检测

主要机会性感染抗病毒治疗原则预防措施----重点

病原学逆转录病毒；指一类含有逆转录酶的单股正链RNA病毒。慢病毒亚科,圆形或椭圆形，直径90--140nmHIV有两型：HIV-1和HIV-2-（西非地方性流行，1999年发现我国也有）。HIV-1为主，HIV复制快（109/日）、变异率高,嗜淋巴细胞性、嗜神经性。在外界生存能力差：1000C20分钟灭活，25%以上的酒精、0.2%次氯酸钠、漂白粉均可灭活.对0.1%福尔马林，紫外线和r射线不敏感。（对乙肝病毒有效化学消毒剂都可杀灭HIV)

HIV感染后免疫:中和抗体很少,不能清除病毒

病原学gp120外膜糖蛋白gp41跨膜蛋白双层脂质膜p17基质蛋白P24核心蛋白逆转录酶RNA3个基因编码结构蛋白分为包膜与核心两部分GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）基因结构病毒基因组约9.7kb,有9个基因片段，3个基因编码结构蛋白：gag编码核心蛋白P24、P17、P9、P7；env编码包膜蛋白gp120及gp41;pol编码逆转录酶，内切核酸酶和蛋白酶。3个调节基因，tat能增加所有基因表达，编码反式激活因子，使CD4细胞内病毒复制加速；rev独立蛋白表达调节因子，增加gag和env基因表达；nef为负调节子，可以抑制所有HIV基因表达。另3种基因与病毒的成熟和释放有关；vif表达病毒粒子转染因子，vpu表达病毒蛋白u，vpr表达病毒蛋白r。病原学特点HIV是一种变异性很强的病毒，各基因变异程度不同，ENV变异程度最高。变异原因是反转录酶缺乏校正功能导致的变异种类：随机变异、宿主的免疫选择压力、病毒DNA与宿主DNA之间的重组、药物选择压力。其中不规范抗病毒治疗是变异的主要原因。全球艾滋病病毒感染情况目前全球艾滋病病毒感染流行态势平稳Source:ReportonGlobalAIDSEpidemic,UNAIDS,2008流行病学1985-2010年全国历年报告HIV/AIDS变化趋势2014年5月份艾滋病报告发病人数3823，死亡人数1035报告HIV的传途播径构成专题调查表明：异性性传播中商业性行为占47.6%；50岁及以上年龄组报告病例中异性传播占84.4%传染源：患者和无症状HIV感染者患者的传染性最强，无症状病毒携带者在流行病学上意义更大。病毒主要存在于血液、精液、子宫和阴道分泌物中。乳汁、唾液、泪水等均能检出病毒。流行病学传播途径：传播途径：性接触传染：约占95%以上血液传染：药瘾者共用针头，输注含HIV的血制品。母婴传播：胎盘、产程中及哺乳患AIDS的母亲传给婴儿:50%，其中宫内感染:10%;其他:90%。其他途径：器官移植，人工受精、医务人员职业的暴露.单次暴露的感染概率为0.3%～0.5%

流行病学高危人群男同性恋者性乱交者静脉药瘾者(drugaddict)血友病和多次输血者发病年龄主要为40岁以下的青壮年儿童发病虽少，但发病急，死亡迅速AIDS流行的一般规律由高危人群开始一般人群同性恋IDU妓女嫖客家庭妇女儿童

需要说明的几个问题：1、HIV不能经由随意接触、表面接触或蚊虫叮咬传播

HIV在蚊子体内既不增殖，也不发育，且数小时或

两三天内即消失。蚊子的食管和唾液管不是同一条

管腔，吸入的血液和吐出的唾液都是单向的，不会

出现类似皮下注射的结果。

2、除猴类外其他宠物都不携带人类免疫缺陷病毒

3、不可能传播HIV的途径HIV不能通过空气、一般的社交接触或公共设施传播，与艾滋病患者及艾滋病病毒感染者的日常生活和工作接触不会感染HIV发病机制HIV需借助易感细胞的表面受体进入细胞包括第一受体（CD4-主要受体）和第二受体（CCR5以及CXCR4等辅助受体)HIV直接损伤使非感染细胞受损HIV感染骨髓干细胞CD4细胞功能受损和大量破坏靶细胞主要分四类:

1.CD4淋巴细胞,辅助T细胞和B细胞

2.单核,巨噬细胞

3.脑和脊髓中的某些细胞群

4.结肠,直肠上皮细胞

CD4+细胞的免疫中枢指挥功能HIVLifecycle

人类免疫缺陷病毒的生命周期1.Attachment

附着ReverseTranscriptionsActHere

逆转录2.Entry

进入3.Transcription

转录4.Integration

结合5.PolyproteinProduction

生成多蛋白6.Release

释放7.Maturation

成熟ProteinInhibitorsActHere

蛋白酶抑制剂结合与进入、逆转录、整合、复制、出芽和成熟感染的早期：感染HIV的CD4+T细胞所占总比率1:10,000晚期1:40HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞

HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS穿膜病毒出芽导致细胞被破坏机体免疫系统的崩溃HIV进入人体后，24—48小时到达局部淋结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。产生病毒血症，导致急性感染，以CD4+T淋巴细胞一过性迅速减少为特点。由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染，包括无症状期和AIDS期。表现为CD4+T淋巴细胞数量持续缓慢减少（多在700～350/mm3之间）；进入AIDS期后，CD4+T淋巴细胞再次迅速减少，甚至降至200/mm3以下，最后CD4+T淋巴细胞耗竭，导致整个免疫系统崩溃

CD4+T淋巴细胞的损伤除了数量上的减少，还表现功能异常。HIV免疫逃避病毒极易产生突变，突变使感染细胞对免疫攻击不敏感；Nef蛋白可以下调HLA-I类分子的表达，而使感染细胞不被CTL识别，保护细胞不被溶解；潜伏于静态感染的细胞（记忆细胞）表面不表达病毒抗原；可溶性GP120封闭免疫反应。

免疫缺陷：常见于淋巴结、胸腺、脾及其它淋巴样组织，以淋巴细胞显著减少，淋巴滤泡和生发中心缺如为表现机会性感染：最常见的是CMV和PCP，AIDS病人的主要死因

肿瘤：卡波西肉瘤(KS)又称多发性出血性肉瘤，是一种少见的多中心性血管肿瘤。广泛分布于体表任何部位或体内任何器官，是AIDS的标记性病变。恶性淋巴瘤，分化低，恶性度高。病理改变感染HIV以后...4.艾滋病前期，艾滋病期(PGL)1.急性感染2.窗口期从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期

8-10年3.无症状期5.死亡

典型病程：(5-10年)70-80%快速进展病例：(2-3年)10-15%长期无进展病例：小于5%

HIV感染超过十年，在未经抗病毒治疗的前提下，CD4+细胞>500／mm3,病毒载量<1000拷贝／mlHIV感染的三种转归潜伏期2周-6月,HIV-1侵入人体后2-10年后可发展为AIDS,HIV-2需要的时间更长急性期(包括窗口期)无症状期:可从急性期转入或直接进入此期(包括原来的全胜淋巴结肿大综合症),血中可检测到HIV-RNA和HIV抗体艾滋病-HIV感染的最终阶段,CD4小于200/Mm3HIV-RNA明显增高临床表现

CDCandWHOAIDS分类A类:包括急性HIV感染,无症状HIV感染PGLB类:AIDS一般症状和免疫缺陷致机会感染C类:神经系统症状和重度机会感染和肿瘤每类根据CD4T淋巴细胞数和总淋巴数分三级ⅠCD4大于500/Mm3,总TLC大于2000/Mm3ⅡCD4200-499/Mm3,总TLC1000-1999/Mm3ⅢCD4小于200/Mm3,总TLC小于1000/Mm3临床表现1、

急性感染期最近的危险行为/可能暴露于HIV的活

动急性发热流感样疾病皮疹胃肠道症状中枢神经系统感染CD4减少；CD4/CD8倒置；p24Ag阳性和HIV核酸检测（感染11天内）急性期常见症状、体征

发生频率发热96%淋巴结肿大74%皮疹70%咽喉炎70%肌痛54%腹泻32%头痛32%恶心、呕吐27%肝脾肿大14%鹅口疮12%神经系统症状12%临床表现

2、

无症状感染期持续性淋巴结病（PGL)：非腹股沟部位二个以上淋巴结肿大直径大于1.0Cm，对称、无痛、无粘连持续3各月以上除外其它病因临床表现

2、无症状感染期

持续性淋巴结病（PGL)：非腹股沟部位二个以上淋巴结肿大直径大于1.0Cm，对称、无痛、无粘连持续3各月以上除外其它病因临床表现3、艾滋病期(诊断标准）:1)原因不明的持续不规则发热38℃持续一个月以上。2)腹泻（每天大便超过三次）持续一个月以上。3)6个月内体重减轻10%以上。4)反复发生的口腔念珠菌感染5)反复发作的单纯疱疹病毒或带状疱疹病毒感染6)肺孢子菌肺炎（PCP)7)反复发生的细菌性肺炎艾滋病期(诊断标准）8)活动性结核或非结核分枝杆菌病9)深部真菌感染10)中枢神经系统病变11)中青年人出现痴呆12)活动性巨细胞病毒感染13)弓形虫脑病14)青霉菌感染15)反复发作的败血症16)皮肤粘膜或内脏的卡波西肉瘤或淋巴瘤1000400CD4+Tcells/mm3PrimaryinfectionClinicallyquiescentphaseAIDS2006008006months10years?2yearsDiseaseStageandClinicalCondition50100350100040020060080050100350TB,bacterialinfections(pneumonia,sinusitis,folliculitis),thrush,zoster,recurrentHSV,seb.Derm.,cutaneousfungalinfections,non-CNSNHLPneumocystiscariniiPneumonia(PCP)CNStoxoplasmosisCryptococcalmeningitis,disseminatedKS,molluscum,MAC,CNSlymphoma,refractorycryptosporidiumdiarrhea,CMVdisease,HIV相关疾病与合并感染

机会感染：如卡氏肺孢子菌肺炎，巨细胞病毒视网膜炎、肺炎、食道炎及肠炎、脑炎、隐孢子虫肠炎等等，都是正常人不易感染的机会肿瘤卡波济肉瘤在正常人中很少，淋巴瘤发生率则高于非AIDS人群以下分系统简述各器官的疾病谱

AIDS合并症的疾病谱呼吸系统卡氏肺孢子菌感染发生率大多在60

%～50

%间，少数在35%左右。巨细胞病毒性肺炎的发生率在34

%至23

%间。肺结核及肺部非典型分枝杆菌感染的发生率在31%～16％。念珠菌及隐球菌肺炎均在6%～7%间，肺部曲霉菌病较少，为4.4％。弓形虫性肺炎的发生率在1％至2%间。其他:努卡氏菌、青霉菌、隐球菌等。在CD4细胞<0.4×109/L（400/mm3）时，结核与真菌感染增多，CD4细胞<0.3×109/L时，卡氏肺孢菌肺炎增多呼吸系统卡波济肉瘤的发生率约15%肺部淋巴瘤的发生率在4％到5％间消化系统

3.卡波济肉瘤可侵犯口腔粘膜，口腔1.最常见的感染病原为白色念珠菌，一般占70％左右2.单纯疱疹病毒可以导致口腔粘膜或舌部溃疡。EB病毒感染可导致粘膜毛状白斑，该白斑是HIV感染AIDS特有的表现淋巴瘤中部分病人的原发灶可为扁桃体消化系统

4.少见的口腔感染有放线菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等;巨细胞病毒感染可见，人类乳头状瘤病毒可引起上皮疣。5.其他较少见的HIV相关口腔病变有口腔非特异性溃疡、坏死性口炎等，常危及生命口腔神经系统

HIV感染期间，神经系统中的大脑、小脑、脑干、脊髓和周围神经均可受损。AIDS病期，尸检证明有神经系统病变者占40％至80％之间包括HIV相关性脑病、周围神经病变、脑血管病变、机会性感染及肿瘤性疾病等。HIV相关口腔损害

念珠菌病牙周，牙龈病变

AIDS牙龈炎毛状白斑单纯疱疹病毒，溃疡HIV相关的皮肤损害药物过敏（好发于HIV感染的中、早期）以下损害出现的几率和严重程度与AIDS病期正相关：脂溢性皮炎毛囊炎皮肤霉菌感染传染性软疣单纯疱疹带状疱疹卡波济肉瘤淋巴造血系统

机会性感染或药物所致的骨髓抑制；恶性肿瘤累及骨髓；HIV抑制骨髓红细胞生长、干细胞的损害出现自身抗血小板抗体或机会感染及肿瘤均可导致血小板减少造成白细胞减少症/粒细胞缺乏症、贫血

、血小板减少等

实验室检查血常规：WBC减少、RBC、HB减少免疫学：CD4细胞计数下降、CD4/CD8倒置初筛实验：抗-HIV（+）确认实验：蛋白印记（+）（1）至少一条env带和一条pol带；

（2）至少一条env带和一条gag带；

（3）至少一条env带、一条gag带和一条pol带；

（4）至少二条env带；

（注：env带有gp160、gp120、gp41；gag带有p55、p24、p17；pol带有p66、p51、p34。）

实验室检查窗口期时：HIV抗体阴性，诊断主要依靠P24抗原（特异性100%，敏感性80%，）或病毒核酸（特异性90%，敏感性100%）

HIV/AIDS的诊断

HIV感染者：高危行为＋初筛实验：抗-HIV（+）确认实验：蛋白印记（+）

AIDS：1、上述条件+艾滋病诊断标准中任意一项2、HIV感染者+CD4+T淋巴细胞200/mm3

以下

HIVinfectionJ.Coffin,XIInternationalConf.onAIDS,Vancouver,1996艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车病毒载量=火车的速度CD4计数=离悬崖的距离

治疗原则

1.HAART:HighActiveAnti-RetroviralTherapy指征:①急性HIV感染者,

②

CD4T淋巴计数小于350/Mm3，③

CD4T淋巴计数快速减少者(每年降低大于100/Mm3）④

HIVRNA大于104copies/L⑤AIDS病人，无论CD4T淋巴计数多少，在继发感染被控制后均需抗病毒治疗。2、抗逆转录病毒药物1、核苷类逆转录酶抑制剂：双肽芝,拉米夫定2、非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平、依非韦伦3、蛋白酶抑制剂：印第那韦4、融合抑制剂：5、整合酶抑制剂;RTProvirusProteinsRNARNARTViralmaturationReverse

transcriptaseRNARNADNADNADNACurrentantiretroviraltargetsandagentsZDV,ddI,ddC,d4T,3TC,ABC,TDF,FTCDLV,NVP,EFV,TMC125,R278SQVRTVIDVNFVAPVLPVFOSATZTPVTMC114BCVPL-100FusionIntegrationViralproteasePA-457MK-0518GS-9137T-20TRI-1144EntryinhibitorsMaravirocVicrivirocTNX-355药物组合的原则疗效肯定服药次数最好在每天二次，对于有困难者可考虑每日一次的服药次数用药组合中，不要把三类药物均包含在内、避免药物毒副作用的叠加

3.免疫治疗

immunotherapy

1)、尽可能改善艾滋病患者的进行性消耗2)、IL-2提高MHC限制细胞毒作用及非限制自然杀伤细胞功能3)、粒细胞集落刺激因子4)、灵杆菌素活化脑垂体肾上腺皮质功能5)、干扰素可能对提升CD4细胞功能起作用，40%卡波氏肉瘤有消退6)、r-干扰素提高单核巨噬细胞活性，抗弓形虫感染有效治疗4.

并发症的治疗

1).卡氏肺囊虫:戊脘咪2-3周3-4mg/kg

复方磺胺甲基异恶唑3片，TID2).卡氏肉瘤:长春新碱+IFNα

3).隐孢子虫:尚