HER2阳性胃癌：靶向治疗策略优化

HER2阳性胃癌：靶向治疗策略优化演讲人01引言：HER2阳性胃癌的临床挑战与靶向治疗的重要性02HER2阳性胃癌的生物学基础与检测规范03现有HER2靶向治疗药物及临床应用04HER2阳性胃癌靶向治疗策略的优化方向05未来展望：迈向精准化与个体化的新时代06总结：HER2阳性胃癌靶向治疗策略优化的核心思想07参考文献目录HER2阳性胃癌：靶向治疗策略优化01引言：HER2阳性胃癌的临床挑战与靶向治疗的重要性HER2阳性胃癌的流行病学与临床特征在胃癌的分子亚型中，HER2（人表皮生长因子受体2）阳性占比约为7%-20%，其中晚期患者中可达20%-30%[1]。HER2作为一种受体酪氨酸激酶，其过表达或基因扩增可通过激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、诱导上皮-间质转化（EMT），显著增强肿瘤的侵袭性和转移能力[2]。与HER2阴性胃癌相比，HER2阳性患者预后更差：中位总生存期（OS）缩短至10-12个月，且易发生腹膜转移、淋巴结转移及远处器官转移[3]。临床实践中，HER2阳性胃癌的异质性尤为突出：同一患者不同病灶、原发灶与转移灶间HER2表达可能存在差异；甚至同一病灶内，HER2阳性细胞比例也可能呈现“巢状分布”[4]。这种异质性给靶向治疗带来挑战，也凸显了精准检测与动态监测的重要性。现有治疗模式的局限性传统化疗（如氟尿嘧啶类、铂类联合紫杉类）是晚期胃癌的基础治疗，但客观缓解率（ORR）仅约30%-40%，中位无进展生存期（PFS）约4-6个月，且患者常因耐药或毒性反应难以耐受后续治疗[5]。对于HER2阳性患者，单纯化疗难以靶向驱动HER2信号通路，导致疗效受限。尽管靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中已取得突破，但胃癌的生物学行为（如肿瘤微环境复杂、HER2表达阈值差异）使其靶向治疗面临独特挑战：曲妥珠单抗作为首个获批用于HER2阳性胃癌的靶向药，虽可改善患者生存，但ORR仅约47%，仍有半数患者原发性耐药；而接受治疗的患者中，多数在1年内出现继发性耐药[6]。靶向治疗策略优化的核心目标HER2阳性胃癌靶向治疗策略的优化，需围绕“精准化、个体化、全程化”三大核心目标展开：一是提高初始治疗ORR与PFS，延长OS；二是克服耐药，延长疾病控制时间；三是基于患者特征（分子分型、转移部位、体能状态）制定个体化路径，同时平衡疗效与生活质量。正如我在临床中常对团队强调的：“HER2阳性胃癌的治疗，不仅要‘有效’，更要‘适合’——适合患者的肿瘤特征，适合患者的身体状态，适合患者对生存质量的期待。”02HER2阳性胃癌的生物学基础与检测规范HER2蛋白的结构与信号通路HER2基因位于17q12，编码185kD的跨膜糖蛋白，其结构包括胞外区（含4个亚域，其中IV区为曲妥珠单抗结合位点）、跨膜区及胞内酪氨酸激酶区[7]。在正常生理状态下，HER2需与配体结合形成同源或异源二聚化（如HER2-HER3）才能激活激酶活性；但在HER2阳性胃癌中，HER2基因扩增导致其过表达，无需配体即可形成“二聚化陷阱”，持续激活下游信号通路：-PI3K/AKT通路：促进细胞增殖与存活，抑制凋亡；-RAS/MAPK通路：调控细胞分化与增殖；-JAK/STAT通路：介导炎症反应与免疫逃逸[8]。这些通路的异常激活，共同驱动胃癌的进展与转移。值得注意的是，HER2阳性胃癌中常伴随PIK3CA突变（约20%-30%）或PTEN缺失（约10%-20%），进一步导致PI3K/AKT通路过度激活，可能与曲妥珠单抗耐药相关[9]。HER2阳性胃癌的检测标准与临床意义HER2检测是靶向治疗的“基石”，需严格遵循“胃镜活检组织检测为主，手术标本补充”的原则。目前国际公认的检测流程包括：1.初筛：免疫组化（IHC）检测HER2蛋白表达，结果分为0（阴性）、1+（阴性）、2+（可疑）、3+（阳性）；2.确证：IHC2+患者需行荧光原位杂交（FISH）或原位杂交（ISH）检测HER2基因扩增（HER2/CEP17比值≥2.0或HER2基因拷贝数≥6.0个/细胞）[10]。临床意义在于：IHC3+或IHC2+/FISH+患者定义为“HER2阳性”，可从曲妥珠单抗等靶向治疗中获益；IHC0/1+或IHC2+/FISH-患者则为“HER2阴性”，不推荐HER2靶向治疗。然而，检测中需警惕“假阴性”：如肿瘤细胞含量<50%、组织固定不当（固定时间<6小时或>72小时）可能导致IHC结果偏差[11]。HER2阳性胃癌的分子分型与预后标志物基于HER2表达程度与分子特征，HER2阳性胃癌可进一步分为：-扩增型：HER2基因扩增（FISH+），IHC3+，对曲妥珠单抗敏感；-过表达型：HER2蛋白过表达（IHC3+）但无基因扩增，可能对ADC药物更敏感；-混合型：同时存在其他驱动基因（如MET、EGFR）突变，需联合靶向治疗[12]。此外，HER2阳性胃癌的预后标志物包括：-HER2表达强度：IHC3+患者较IHC2+患者OS更长（ToGA试验亚组分析：15.5个月vs11.8个月）；-PD-L1表达：PD-L1阳性患者可能从免疫联合治疗中获益；HER2阳性胃癌的分子分型与预后标志物-循环肿瘤DNA（ctDNA）：基线ctDNAHER2扩增水平高者，预后较差，且可动态监测治疗反应[13]。03现有HER2靶向治疗药物及临床应用抗HER2单克隆抗体：曲妥珠单抗的核心地位曲妥珠单抗是首个获批用于HER2阳性胃癌的靶向药，其作用机制包括：1.阻断二聚化：结合HER2胞外区IV区，抑制其与HER3等受体形成二聚体；2.介导ADCC效应：通过Fc段激活自然杀伤细胞（NK细胞），杀伤肿瘤细胞；3.下调HER2表达：促进HER2内化降解，抑制下游信号通路[14]。关键临床研究：ToGA试验（全球多中心III期）纳入594例HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）晚期胃癌患者，随机接受曲妥珠单抗联合化疗（FP方案：5-FU/顺铂）或单纯化疗。结果显示：联合治疗组OS显著延长（13.8个月vs11.1个月，HR=0.75，P=0.0046），ORR提高（47%vs34%），且安全性可控（主要不良反应为中性粒细胞减少、恶心）[15]。抗HER2单克隆抗体：曲妥珠单抗的核心地位临床应用：目前，曲妥珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶类+铂类）是HER2阳性晚期胃癌的一线标准方案。给药方案为：首剂8mg/kg，之后6mg/kg每3周一次，直至疾病进展或不可耐受。需注意的是，曲妥珠单抗可能引发心脏毒性（LVEF下降），基线LVEF<50%或既往有心脏疾病史者需慎用，治疗期间每3个月监测LVEF[16]。HER2二聚化抑制剂：帕妥珠单抗的协同作用帕妥珠单抗是靶向HER2胞外区II区的单抗，可阻断HER2与HER3的二聚化，抑制下游信号激活。与曲妥珠单抗（结合IV区）联合使用时，可形成“双位点阻断”，增强抗肿瘤效应[17]。关键临床研究：JACOB试验评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗（FP方案）vs曲妥珠单抗+化疗用于一线治疗HER2阳性晚期胃癌。虽然主要终点OS未显著延长（12.5个月vs11.5个月，P=0.104），但亚组分析显示：HER2高表达（IHC3+）患者OS显著获益（16.0个月vs12.9个月，HR=0.68）[18]。临床定位：对于IHC3+患者，可考虑曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的三药联合方案；对于IHC2+患者，需权衡疗效与增加的毒性（如3级以上中性粒细胞减少发生率：42%vs35%）。抗体偶联药物（ADC）：德喜曲妥珠单抗的突破ADC药物通过抗体靶向递送细胞毒药物，实现“精准打击”。德喜曲妥珠单抗（Enhertu）是曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd的偶联药物，抗体药物比（DAR）约为8：1，其作用机制包括：1.靶向结合：曲妥珠单抗部分特异性结合HER2阳性细胞；2.内化与释放：抗体-抗原复合物内化后，在溶酶体中释放DXd；3.旁观者效应：DXd可穿透细胞膜，杀伤邻近HER2阴性肿瘤细胞，克服肿瘤异质性[19]。关键临床研究：抗体偶联药物（ADC）：德喜曲妥珠单抗的突破-DESTINY-Gastric01（二线治疗）：纳入187例HER2阳性晚期胃癌（既往接受过曲妥珠单抗一线治疗），结果显示德喜曲妥珠单抗（6.4mg/kgq3w）ORR达51.3%，中位PFS12.3个月，中位OS12.1个月，显著优于化疗组（ORR14.0%，PFS5.7个月，OS8.4个月）[20]；-DESTINY-Gastric02（三线及以上治疗）：结果显示ORR33.3%，中位OS8.9个月，且对曲妥珠单抗耐药患者仍有效[21]。临床应用：德喜曲妥珠单抗是目前HER2阳性胃癌二线及以上治疗的首选，尤其适用于曲妥珠单抗进展患者。需警惕间质性肺炎（发生率约10%），一旦出现咳嗽、呼吸困难等症状，需立即停药并给予糖皮质激素治疗。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：多靶点抑制的探索TKI通过抑制HER2胞内激酶区阻断信号传导，具有口服方便、穿透血脑屏障的优势。常用药物包括：1.拉帕替尼：EGFR/HER2双靶点TKI，联合卡培他滨在二线治疗中ORR24%，中位OS12.2个月（LOGIC试验）[22]；2.吡咯替尼：不可逆EGFR/HER2抑制剂，联合卡培他滨在二线治疗中ORR24.1%，中位PFS6.6个月（PHOEBUS试验）[23]；3.图卡替尼：高选择性HER2TKI，联合曲妥珠单抗和化疗在二线治疗中，脑转移患者OS延长至21.9个月（HER2CLIMB试验）[24]。临床定位：TKI适用于联合化疗或ADC治疗后的序贯治疗，尤其适用于脑转移患者（图卡替尼血脑屏障穿透率约30%）。但需注意TKI的腹泻、手足综合征等毒性，需提前预防（如使用止泻药、避免刺激性饮食）。新型靶向药物：双特异性抗体与PROTAC降解剂1.双特异性抗体：如ZW25（靶向HER2II和IV区）可同时结合两个HER2表位，增强ADCC效应；MCLA-128（靶向HER2-HER3）可阻断HER2-HER3二聚化，临床前研究显示对曲妥珠单抗耐药模型有效[25]；2.PROTAC降解剂：如ARX788是HER2靶向PROTAC，通过泛素-蛋白酶体途径降解HER2蛋白，临床前研究显示对耐药细胞株（如HER2胞外区突变）有效，目前已进入I期临床[26]。04HER2阳性胃癌靶向治疗策略的优化方向联合治疗策略：协同增效，克服耐药单一靶向药物难以完全控制肿瘤进展，联合治疗是优化策略的关键方向。联合治疗策略：协同增效，克服耐药联合化疗：机制协同，强化疗效化疗与靶向药的联合可发挥“细胞毒+信号阻断”的协同效应：化疗杀灭快速增殖的肿瘤细胞，靶向药抑制残留细胞的生存信号。ToGA试验奠定了曲妥珠单抗联合化疗的一线地位，而优化化疗方案（如replacing5-FUwith卡培他滨、加入紫杉类）可进一步提高疗效。例如，REAL-3试验探索了EOX方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）联合曲妥珠单抗，虽未达到主要终点，但亚组分析显示HER2高表达患者ORR达58%[27]。毒性管理：联合治疗需关注骨髓抑制（如3/4级中性粒细胞减少发生率约40%）、神经毒性（奥沙利铂）等，需定期监测血常规、肝肾功能，并支持治疗（如G-CSF升白、营养支持）。联合治疗策略：协同增效，克服耐药联合化疗：机制协同，强化疗效2.联合免疫治疗：调节微环境，增强免疫应答HER2靶向药可重塑肿瘤微环境：上调MHC-I类分子表达，增强肿瘤抗原呈递；减少Treg细胞浸润，解除免疫抑制；促进PD-L1表达，为免疫治疗创造条件[28]。临床探索：-KEYNOTE-811试验（一线治疗）：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）+曲妥珠单抗+化疗vs曲妥珠单抗+化疗，结果显示联合组ORR达74.4%，显著高于对照组（51.9%），且安全性可控[29]；-CheckMate-649试验（纳武利尤单抗+化疗）亚组分析显示，HER2阳性患者从免疫联合治疗中获益，ORR57%[30]。生物标志物：PD-L1阳性（CPS≥5）、肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）患者可能从免疫联合治疗中获益更多，需治疗前检测。联合治疗策略：协同增效，克服耐药联合抗血管生成治疗：改善微环境，提高递送抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、安罗替尼）可抑制肿瘤血管生成，降低间质压力，提高靶向药物在肿瘤组织的浓度，同时改善缺氧诱导的耐药[31]。临床证据：AVAGAST试验探索了贝伐珠单抗+XP方案（卡培他滨+顺铂）vsXP方案用于一线治疗，虽然OS未显著延长，但ORR提高（46%vs37%），且亚组分析显示HER2高表达患者PFS延长（6.8个月vs5.4个月）[32]。安罗替尼（多靶点抗血管生成TKI）联合卡培他滨+曲妥珠单抗的II期研究显示，ORR达52.6%，中位PFS8.1个月，为联合策略提供了新选择[33]。耐药机制与应对策略：从被动应对到主动干预耐药是HER2靶向治疗的主要挑战，需明确机制并制定针对性策略。耐药机制与应对策略：从被动应对到主动干预原发性耐药：治疗初期即无效的机制与应对机制：01-HER2检测误差：活检取样不足或检测方法不当导致假阳性；02-HER2低表达/异质性：肿瘤细胞HER2表达低于阈值，或仅部分细胞表达；03-旁路激活：MET、EGFR、FGFR等通路代偿性激活，绕过HER2依赖[34]。04应对：05-优化检测：多点活检或重复活检，确保HER2检测准确性；06-联合多靶点药物：如联合MET抑制剂（卡马替尼）治疗MET扩增患者[35]。07耐药机制与应对策略：从被动应对到主动干预继发性耐药：治疗有效后进展的机制与应对机制：-HER2通路改变：HER2基因扩增增加、HER2胞外区突变（如M624V）、下游通路激活（PIK3CA突变、PTEN缺失）；-药物外排泵上调：P-gp表达增加，降低曲妥珠单抗等药物浓度；-表型转变：EMT、肿瘤干细胞富集，导致耐药[36]。应对：-序贯治疗：曲妥珠单抗→ADC药物→TKI，如ToGA试验进展后使用德喜曲妥珠单抗，ORR仍达51.3%[37]；-ADC药物：德喜曲妥珠单抗通过“旁观者效应”克服异质性，对曲妥珠单抗耐药患者有效；耐药机制与应对策略：从被动应对到主动干预继发性耐药：治疗有效后进展的机制与应对-新型TKI：图卡替尼对脑转移患者有效，吡咯替尼对PIK3CA突变患者可能更敏感[38]。耐药机制与应对策略：从被动应对到主动干预动态监测与实时调整：液体活检的应用液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞CTC）可实时监测HER2基因状态、突变负荷，指导治疗调整。例如，基线ctDNAHER2扩增高者，进展后可能更易出现耐药突变；而ctDNAHER2转阴者，可能需重新评估HER2表达状态[39]。精准人群分层：从“泛HER2阳性”到“亚型精准化”基于分子分型与临床特征的分层治疗，可提高疗效，避免无效治疗。精准人群分层：从“泛HER2阳性”到“亚型精准化”基于HER2表达强度的分层010203-IHC3+/FISH+：高表达，对曲妥珠单抗联合化疗敏感，可考虑加用帕妥珠单抗；-IHC2+/FISH+：中等表达，需严格检测FISH，可能从ADC治疗中获益更多（如德喜曲妥珠单抗）；-IHC1+：低表达，探索ADC或双抗的疗效（如DESTINY-Gastric02纳入部分IHC1+患者，ORR28.6%）[40]。精准人群分层：从“泛HER2阳性”到“亚型精准化”基于分子特征的分层1-HER2扩增+PIK3CA突变：联合曲妥珠单抗+mTOR抑制剂（如依维莫司），临床前研究显示可克服PI3K/AKT通路激活[41]；2-HER2+MSI-H：联合曲妥珠单抗+PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗），免疫调节与靶向协同[42]；3-HER2基因突变：如S310F突变，对TKI（如吡咯替尼）更敏感[43]。精准人群分层：从“泛HER2阳性”到“亚型精准化”基于临床特征的分层-转移部位：脑转移患者优先选择图卡替尼（血脑屏障穿透好）；腹膜转移患者考虑腹腔灌注化疗联合靶向[44]；01-体能状态（ECOG评分）：0-1分患者可耐受三药联合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗），2分者选择二药联合（曲妥珠单抗+化疗）或单药（德喜曲妥珠单抗）[45]；02-既往治疗线数：一线、二线、三线及以上治疗的药物选择差异，如二线首选ADC，三线考虑TKI或临床试验[46]。03个体化治疗路径：全程管理的多维度考量个体化治疗需综合考虑患者特征、治疗线数、药物可及性及意愿，制定全程管理路径。个体化治疗路径：全程管理的多维度考量一线治疗：标准方案优先，兼顾个体化-标准方案：曲妥珠单抗+氟尿嘧啶类+铂类（如XP、FP方案）；-优化选择：IHC3+患者可考虑加用帕妥珠单抗；PD-L1阳性患者可联合免疫治疗（如KEYNOTE-811方案）[47]。个体化治疗路径：全程管理的多维度考量二线治疗：ADC药物为核心，耐药后序贯-首选：德喜曲妥珠单抗（6.4mg/kgq3w）；-替代：曲妥珠单抗进展后，若HER2仍阳性，可换用德喜曲妥珠单抗；若HER2转阴，考虑化疗±免疫治疗[48]。个体化治疗路径：全程管理的多维度考量三线及以上治疗：临床试验或新型药物-选择依据：基因检测结果（如MET扩增、PIK3CA突变）、药物可及性、患者意愿；-临床试验：如双抗（ZW25）、PROTAC（ARX788）、ADC联合免疫（德喜曲妥珠单抗+帕博利珠单抗）等[49]。个体化治疗路径：全程管理的多维度考量支持治疗与生活质量管理-症状控制：疼痛（阿片类药物阶梯止痛）、恶心（5-HT3受体拮抗剂）、营养不良（口服营养补充剂或肠内营养）；-心理干预：晚期患者常伴焦虑抑郁，需多学科团队（心理科、社工）参与，提高治疗依从性[50]。特殊人群管理：兼顾疗效与安全性老年患者（≥65岁）-生理特点：药物代谢减慢、合并症多（如高血压、糖尿病）、耐受性差；-治疗策略：减量化疗（如卡培他滨剂量降低20%）、优先口服药物（如卡培他滨+曲妥珠单抗）、密切监测毒性（如骨髓抑制、心脏毒性）[51]。特殊人群管理：兼顾疗效与安全性合并症患者-心脏疾病：曲妥珠单抗治疗前评估LVEF，治疗期间每3个月监测；若LVEF下降>10%或绝对值<50%，需暂停用药并给予心衰治疗[52]；-肾功能不全：德喜曲妥珠单抗主要通过肾脏排泄，肌酐清除率30-50ml/min者剂量调整为5.4mg/kg，<30ml/min者慎用[53]。特殊人群管理：兼顾疗效与安全性妊娠与哺乳期患者-HER2靶向药物安全性：曲妥珠单抗的妊娠期分级为D级，可通过胎盘导致羊水减少、胎儿肺发育不良，妊娠期禁用；-治疗选择：延迟化疗至产后，或终止妊娠后治疗；哺乳期患者需停药，避免药物通过乳汁分泌[54]。05未来展望：迈向精准化与个体化的新时代新型药物研发的前沿方向1.第三代ADC药物：如HER3-DXd（靶向HER3）、Patritumabderuxtecan（靶向HER3），具有更高DAR、更稳定的连接子，可降低脱靶毒性，临床前研究显示对耐药患者有效[55]；2.双特异性抗体的优化：如靶向HER2与CD3的双抗（如KN026），可激活T细胞杀伤肿瘤，克服免疫微环境抑制[56]；3.PROTAC降解剂：如ARX788，可不可逆降解HER2蛋白，克服TKI耐药，目前已进入I/II期临床[57]；4.CAR-T细胞治疗：如CART-HER2，通过基因修饰T细胞靶向HER2，针对实体瘤的挑战（如肿瘤微环境抑制）需通过联合免疫检查点抑制剂解决[58]。人工智能与大数据的应用1.影像组学：通过CT/MRI影像特征（如肿瘤边缘、强化方式）预测HER2表达状态，指导活检部位选择[59]；12.基因组学大数据：构建HER2阳性胃癌的分子分型模型，如基于转录组的“HER2-enriched”亚型，预测治疗反应[60]；23.真实世界研究：收集临床数据，验证治疗方案的有效性，例如通过电子病历分析德喜曲妥珠单抗在不同人群中的疗效[61]。3多学科协作（MDT）模式的深化HER2阳性胃癌的治疗需要病理科、肿瘤内科、外科、影像科、放疗科等多学科协作：01-MDT流程：病例讨论→制定方案→治疗评估→动态调整；02-患者教育：提高对HER2检测和靶向治疗的认识，提高依从性，例如通过患者手册、线上讲座普及知识[62]。03全程管理与患者生活质量提升从诊断到随访的全程管理，可改善患者预后：1-建立患者档案：记录病理结果、治疗方案、不良反应、随访数据；2-症状控制：多模式镇痛、营养支持、心理干预，提高生活质量；3-医患共同决策：尊重患者意愿，平衡疗效与生活质量，例如晚期患者可能更关注症状缓解而非肿瘤缩小[63]。406总结：HER2阳性胃癌靶向治疗策略优化的核心思想总结：HER2阳性胃癌靶向治疗策略优化的核心思想3.个体化是方向：基于分子分型、临床特征、患者意愿制定治疗路径，避免“一刀切”的治疗模式；44.创新是动力：新型药物研发（ADC、双抗、PROTAC）与多学科协作，不断拓展疗效边界；5HER2阳性胃癌的靶向治疗策略优化，是一个从“经验医学”到“精准医学”的演进过程。其核心思想可概括为：11.精准检测是基础：规范HER2检测流程，动态监测，避免假阴性/假阳性，为靶向治疗提供“导航”；22.联合治疗是关键：化疗、免疫、抗血管生成等多手段协同，克服单一药物的局限性，实现“1+1>2”的疗效；3总结：HER2阳性胃癌靶向治疗策略优化的核心思想5.以患者为中心：全程管理与生活质量提升，实现“长期生存”与“生命质量”的平衡。正如我在临床工作中常对患者所说：“HER2阳性不是绝症，而是‘可治之症’。只要我们找到适合你的‘钥匙’，就能打开希望之门。”未来，随着分子机制的深入研究和新型药物的问世，HER2阳性胃癌的治疗将更加精准、高效，让更多患者实现长期生存与高质量生活。07参考文献参考文献[1]BangYJ,etal.TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2010.[2]YardenY,etal.TheERBB2/HER2oncogenicreceptor:multiplerolesinsignaling,transformationandmetastasis.Bioessays.2001.参考文献[3]RüschoffJ,etal.HER2testingingastriccancer:apracticalapproach.ModPathol.2018.[4]ParkDI,etal.IntratumoralheterogeneityofHER2geneamplificationingastriccarcinoma.ModPathol.2016.[5]VanCutsemE,etal.Advancedgastriccancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2021.参考文献[6]SatohT,etal.TrastuzumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforHER2-positiveadvancedgastriccancer(JACOB):arandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021.[7]CitriA,etal.TheregulationofErbBsignaling:theoreticalandpracticalaspects.CurrOpinCellBiol.2003.[8]HynesNE,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