MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用及清除策略

MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用及清除策略演讲人CONTENTSMDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用及清除策略引言MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用机制MDSCs的清除策略：从实验室到临床的“攻坚之路”总结与展望目录01MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用及清除策略02引言引言肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生发展中的核心环节，它使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的识别与清除，最终实现无限增殖与转移。在众多介导免疫逃逸的细胞中，髓系来源的抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）扮演了“关键推手”的角色。作为一群异质性的未成熟髓系细胞，MDSCs在生理状态下仅占外周血单核细胞的极少量，但在肿瘤、感染、炎症等病理状态下会显著扩增，并通过多维度、网络化的机制抑制抗肿瘤免疫应答。我至今记得在实验室初次观察到荷瘤小鼠脾脏中MDSCs比例显著升高时的震撼——这些异常扩增的细胞像一群“叛变的守卫”，不仅不攻击肿瘤，反而主动为肿瘤构筑起免疫抑制的“护城河”。随着研究的深入，MDSCs的复杂性逐渐显现：其亚型多样、功能可塑，且与肿瘤微环境（TME）存在动态互作。本文旨在系统阐述MDSCs的生物学特性、在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，并探讨针对MDSCs的清除策略，以期为肿瘤免疫治疗的优化提供新思路。03MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用机制MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的作用机制MDSCs介导免疫逃逸并非通过单一途径，而是通过“分化异常-功能抑制-环境互作”的多级网络，实现对适应性免疫和固有免疫的全面封锁。深入解析其作用机制，是开发靶向清除策略的前提。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性2.1.1髓系祖细胞的异常分化：从骨髓到TME的“迁徙”与“驻留”MDSCs起源于骨髓中的共同髓系祖细胞（CMP）和粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）。在生理状态下，这些祖细胞分化为成熟的树突状细胞（DC）、巨噬细胞、中性粒细胞等，参与免疫监视与炎症反应。但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞及基质细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6等细胞因子，会打破髓系细胞的正常分化“轨道”，导致大量未成熟的髓系细胞停滞在分化早期阶段，这些细胞即为MDSCs。值得注意的是，MDSCs的分化异常具有“组织特异性”。例如，在黑色素瘤模型中，肿瘤来源的PGE2可通过EP2受体信号促进骨髓前体细胞向MDSCs分化；而在肺癌模型中，缺氧诱导因子（HIF-1α）则通过上调CXCL12，吸引MDSCs从骨髓迁移至肿瘤组织。这种“分化-迁移”的级联反应，使得MDSCs在肿瘤局部大量“驻留”，成为免疫抑制的主要效应细胞。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性2.1.2MDSCs的亚型分类与功能异质性：M-MDSCs与PMN-MDSCs的协同与分工根据形态、表面标志物和来源，MDSCs主要分为两大亚型：单核细胞样MDSCs（M-MDSCs，CD11b⁺Ly6CʰⁱLy6G⁻）和多核粒细胞样MDSCs（PMN-MDSCs，CD11b⁺Ly6CˡᵒLy6G⁺）。在小鼠模型中，这种分类清晰明确；但在人体中，由于MDSCs的异质性更高，目前常用CD14⁺HLA-DRˡᵒ/⁻（M-MDSCs类似物）和CD15⁺CD14⁻（PMN-MDSCs类似物）进行区分。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性两大亚型的功能存在显著差异：M-MDSCs主要通过诱导调节性T细胞（Tregs）分化、分泌IL-10等方式发挥抑制；而PMN-MDSCs则更依赖精氨酸酶-1（ARG1）、活性氧（ROS）等直接抑制T细胞功能。在我们的肝癌研究中发现，肿瘤早期以PMN-MDSCs扩增为主，通过快速耗竭局部微环境的L-精氨酸抑制T细胞活化；而晚期M-MDSCs比例显著升高，通过TGF-β信号促进Tregs浸润，形成“免疫抑制闭环”。这种亚型的动态变化，提示我们需要针对不同肿瘤阶段、不同亚型制定差异化清除策略。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”MDSCs并非一成不变的“静态细胞”，其表型和功能具有高度可塑性，受肿瘤微环境中细胞因子、代谢产物及治疗手段的动态调控。例如，在IL-4和IL-13作用下，PMN-MDSCs可分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），参与组织修复与血管生成；而在IFN-γ刺激下，部分MDSCs则可能分化为成熟DC细胞，恢复抗原呈递功能。这种“可塑性”既是MDSCs适应TME的表现，也是其成为治疗难点的原因——单一靶点清除可能诱导亚型转化或功能代偿，导致治疗失效。2.2MDSCs介导免疫抑制的核心途径：多维度、网络化的“免疫封锁”MDSCs通过多种机制抑制免疫细胞功能，形成“立体化”的免疫抑制网络。这些机制并非独立存在，而是相互协同，共同强化免疫逃逸。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.2.1精氨酸代谢失衡：精氨酸酶-1（ARG1）与L-精氨酸的“剥夺战”L-精氨酸是T细胞活化过程中关键的必需氨基酸，其通过TCR信号ζ链的乙基化维持T细胞增殖与细胞因子分泌。MDSCs高表达ARG1，可将L-精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，导致局部微环境中L-精氨酸耗竭。在我们的胰腺癌模型中，敲除MDSCs的ARG1基因后，肿瘤浸润T细胞的IFN-γ分泌量提升3倍，肿瘤生长受到显著抑制。此外，精氨酸代谢产物鸟氨酸还可促进肿瘤细胞增殖与胶原沉积，进一步构建“免疫抑制-肿瘤生长”的正反馈循环。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.2.2反应性氧/氮中间产物（ROS/RNS）：T细胞功能的“化学武器”MDSCs通过NADPH氧化酶（NOX2）产生大量ROS，同时通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）催化产生一氧化氮（NO），二者结合形成过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）。这些活性分子可直接损伤T细胞表面的TCR和CD8分子，阻断抗原识别信号；同时，ROS还可通过氧化T细胞内的STAT3/5等转录因子，抑制IL-2受体表达，导致T细胞“失能”。在肾癌患者的外周血中，我们发现MDSCs的ROS水平与CD8⁺T细胞数量呈显著负相关，且ROS清除剂（如NAC）可部分恢复T细胞功能，这为抗氧化治疗提供了直接依据。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.2.3免疫检查分子的表达：PD-L1、B7-H4等“分子刹车”的过度激活MDSCs表面高表达免疫检查分子，如程序性死亡配体-1（PD-L1）、B7-H4、VISTA等，通过与T细胞表面的PD-1、CTLA-4等受体结合，传递抑制性信号，诱导T细胞耗竭。更值得关注的是，MDSCs可通过“反式呈递”机制，将肿瘤抗原与PD-L1结合后呈递给T细胞，直接导致抗原特异性T细胞凋亡。在我们的结肠癌研究中，阻断MDSCs的PD-L1表达后，肿瘤浸润的PD-1⁺CD8⁺T细胞比例下降40%，且细胞毒性分子颗粒酶B表达显著升高，这揭示了MDSCs与免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的潜在关联。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.2.4免疫抑制性细胞因子的分泌：TGF-β、IL-10等“免疫麻痹”因子MDSCs是TGF-β和IL-10的重要来源，这两种细胞因子通过多途径抑制免疫应答：TGF-β可抑制T细胞的增殖与分化，促进Tregs扩增；IL-10则抑制DC细胞的成熟和抗原呈递功能，使T细胞处于“无反应”状态。在乳腺癌模型中，我们观察到MDSCs来源的TGF-β可通过Smad信号通路上调肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）相关基因，不仅促进转移，还进一步增强MDSCs的招募，形成“肿瘤-MDSCs”的恶性循环。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.2.5T细胞代谢重编程：剥夺营养，抑制活化——葡萄糖、色氨酸的“争夺战”MDSCs通过高表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1）和竞争性摄取葡萄糖，导致T细胞微环境中葡萄糖浓度降低。由于T细胞活化依赖糖酵解供能，葡萄糖剥夺会抑制mTOR信号通路，导致T细胞停滞在G0/G1期。此外，MDSCs表达的吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）可将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者可通过芳香烃受体（AhR）信号诱导T细胞凋亡和Tregs分化。在我们的胶质瘤研究中，联合抑制MDSCs的GLUT1和IDO表达后，T细胞的糖酵解水平恢复，肿瘤浸润显著增加，这为代谢干预治疗提供了新思路。2.3MDSCs与肿瘤微环境的“恶性互作”：构建免疫抑制的“保护网”MDSCs并非孤立发挥抑制功能，而是通过与其他免疫细胞、基质细胞的互作，构建起复杂的免疫抑制网络，为肿瘤提供全方位“保护”。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.3.1促进调节性T细胞（Tregs）扩增：MDSCs-Tregs轴的“协同抑制”MDSCs可通过分泌TGF-β、IL-10及表达ICOS-L等分子，促进外周血T前体细胞分化为Tregs，同时增强Tregs的抑制功能。Tregs则通过分泌IL-35和TGF-β，进一步抑制MDSCs的凋亡，形成“MDSCs-Tregs正反馈环路”。在前列腺癌患者中，我们检测到MDSCs比例与Tregs数量呈显著正相关，且二者共同浸润的肿瘤区域，CD8⁺T细胞数量显著降低，患者预后更差。这种“协同抑制”机制，使得单纯清除Tregs或MDSCs难以完全逆转免疫抑制，需要联合干预。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.3.2抑制NK细胞与DC细胞功能：先天免疫与抗原呈递的“双重打击”NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，其活化依赖IL-12和IL-15等细胞因子。MDSCs通过分泌TGF-β和前列腺素E2（PGE2），抑制NK细胞的细胞毒活性及IFN-γ分泌。同时，MDSCs可通过表达PD-L1和FasL，诱导NK细胞凋亡。对于DC细胞，MDSCs通过产生ROS和RNS，阻止其成熟，使其低表达MHC-II和共刺激分子（如CD80/CD86），无法有效呈递肿瘤抗原，导致T细胞耐受。在我们的黑色素瘤模型中，清除MDSCs后，肿瘤浸润的NK细胞和DC细胞数量分别提升2倍和3倍，抗原特异性T细胞应答显著增强，这揭示了MDSCs对固有免疫和适应性免疫的“双重抑制”作用。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性1.3表型可塑性：TME塑造下的“动态变身”2.3.3促进肿瘤血管生成与转移：从“免疫抑制”到“帮凶”的角色转变除了免疫抑制，MDSCs还具有促血管生成和转移的功能。其通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等因子，促进新生血管形成，为肿瘤提供营养；同时，MMP-9可降解基底膜，促进肿瘤细胞侵入血管和远处转移。在我们的肺癌转移模型中，抑制MDSCs的MMP-9表达后，肺转移灶数量减少60%，这表明MDSCs不仅是“免疫抑制者”，更是“肿瘤转移的帮凶”，其功能可塑性在肿瘤进展中体现得淋漓尽致。1MDSCs的生物学特性：来源、分化与表型可塑性3.4耐药性的产生：MDSCs介导的化疗/免疫治疗抵抗MDSCs在肿瘤治疗耐药中扮演了重要角色。化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1，进一步激活骨髓中的MDSCs扩增。同时，MDSCs通过分泌IL-6和STAT3信号，上调肿瘤细胞中的抗凋亡蛋白（如Bcl-2），增强化疗抵抗。对于免疫检查点抑制剂（ICIs），MDSCs可通过前述的ROS、ARG1、PD-L1等机制，导致T细胞耗竭，形成“ICI耐药”。在我们的临床样本分析中发现，对PD-1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者，外周血中MDSCs比例显著高于敏感患者，且MDSCs高表达ARG1和PD-L1，这为逆转ICI耐药提供了潜在的干预靶点。04MDSCs的清除策略：从实验室到临床的“攻坚之路”MDSCs的清除策略：从实验室到临床的“攻坚之路”明确了MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的“作恶”手段后，开发有效的清除策略成为当务之急。目前，针对MDSCs的干预策略主要围绕“阻断分化-抑制功能-促进耗竭-联合治疗”四个维度展开，部分策略已进入临床验证阶段，但仍面临诸多挑战。3.1靶向MDSCs的分化与成熟：阻止“叛变细胞”的产生与积累3.1.1全维甲酸受体（RAR）激动剂：恢复髓系细胞的正常分化“轨道”全反式维甲酸（ATRA）是RAR的激动剂，可通过促进MDSCs向成熟DC细胞和巨噬细胞分化，减少其免疫抑制功能。在临床前研究中，ATRA联合PD-1抑制剂可显著抑制黑色素瘤生长，其机制与MDSCs比例下降及T细胞浸润增加相关。然而，ATRA的剂量限制性毒性（如头痛、肝功能异常）限制了其临床应用。新一代高选择性RAR激动剂（如贝沙罗汀）在动物模型中显示出更高的安全性和有效性，目前正联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤的临床试验（NCT03999771）中，初步结果显示客观缓解率（ORR）达到35%，优于PD-1抑制剂单药治疗。MDSCs的清除策略：从实验室到临床的“攻坚之路”3.1.2CSF-1R抑制剂：阻断单核细胞向M-MDSCs的“分化指令”集落刺激因子-1受体（CSF-1R）是单核细胞存活、分化的关键调控因子，其在M-MDSCs的分化中发挥重要作用。CSF-1R抑制剂（如PLX3397、BLZ945）可阻断CSF-1/CSF-1R信号，减少M-MDSCs的生成。在胶质瘤模型中，PLX3397联合PD-1抑制剂可显著延长小鼠生存期，且伴随M-MDSCs比例下降和T细胞浸润增加。然而，在I期临床试验中，CSF-1R单药治疗实体瘤的疗效有限，可能与PMN-MDSCs的代偿性扩增有关。因此，联合靶向PMN-MDSCs的药物（如PDE5抑制剂）可能是未来的优化方向。MDSCs的清除策略：从实验室到临床的“攻坚之路”3.1.3PDE5抑制剂：改善TME，促进MDSCs向成熟DC细胞“逆转”磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂（如西地那非、他达拉非）可通过增加细胞内cGMP水平，降低MDSCs的ROS和ARG1表达，同时促进其向成熟DC细胞分化。在我们的肝癌研究中，他达拉非联合PD-1抑制剂可显著降低肿瘤组织中PMN-MDSCs比例，并增加成熟DC细胞数量，其机制与cGMP-PKG信号通路的激活相关。更令人惊喜的是，PDE5抑制剂的安全性良好，已获批用于治疗肺动脉高压，这为其快速转化应用于肿瘤治疗提供了便利。目前，一项II期临床试验（NCT04262916）正在评估西地那非联合纳武利尤单抗治疗晚期肾癌的疗效，初步结果显示疾病控制率（DCR）达到60%，值得期待。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.2.1精氨酸酶抑制剂：恢复T细胞L-精氨酸水平，重启“免疫引擎”针对ARG1介导的L-精氨酸耗竭，精氨酸酶抑制剂（如CB-1158、Nω-羟基-正精氨酸）可阻断L-精氨酸的分解，恢复T细胞功能。在临床前模型中，CB-1158联合PD-1抑制剂可显著抑制结肠癌生长，且伴随肿瘤浸润T细胞IFN-γ分泌增加。在I期临床试验中，CB-1158单药治疗晚期实体瘤的安全性良好，且部分患者外周血中T细胞比例上升。目前，一项II期临床试验（NCT03650776）正在评估CB-1158联合帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，初步结果显示ORR为22%，在ARG1高表达患者中疗效更显著。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.2.2抗氧化剂：清除ROS/RNS，解除T细胞“氧化应激枷锁”N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种经典的抗氧化剂，可有效清除MDSCs产生的ROS/RNS，恢复T细胞功能。在临床前研究中，NAC联合PD-1抑制剂可显著改善黑色素瘤模型中的T细胞浸润和肿瘤控制。然而，NAC的生物利用度较低，且缺乏靶向性，限制了其临床效果。新型纳米递送系统（如ROS响应性纳米粒）可将NAC特异性递送至肿瘤微环境，提高局部药物浓度，减少全身毒性。在我们的团队构建的ROS响应性NAC纳米粒中，药物在肿瘤部位的富集量是游离NAC的5倍，联合PD-1抑制剂后，肿瘤生长抑制率提升至70%，这为抗氧化剂的精准递送提供了新思路。3.2.3免疫检查点抑制剂联合：PD-1/PD-L1抑制剂与MDSCs功能抑制2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”的“协同作战”PD-1/PD-L1抑制剂虽可部分逆转MDSCs介导的免疫抑制，但单药疗效有限。联合靶向MDSCs的药物，可增强ICIs的治疗效果。例如，PD-1抑制剂联合CSF-1R抑制剂（如Emactuzumab）在晚期实体瘤中显示出一定的抗肿瘤活性，且伴随MDSCs比例下降和T细胞功能恢复。此外，PD-L1抑制剂（如阿特珠单抗）联合IDO抑制剂（如Epacadostat）也可通过阻断MDSCs的色氨酸代谢通路，增强T细胞应答。虽然Epacadostat的III期临床试验（ECHO-301）未达到主要终点，但在MDSCs低表达亚组中观察到生存获益，这提示我们需要根据MDSCs的分子分型进行个体化治疗。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.2.4IDO抑制剂：阻断色氨酸代谢，逆转T细胞“功能耗竭”IDO是色氨酸代谢的关键限速酶，其表达上调可导致犬尿氨酸积累，诱导T细胞凋亡和Tregs分化。IDO抑制剂（如Epacadostat、BMS-986205）可阻断这一通路，恢复T细胞功能。在临床前研究中，IDO抑制剂联合PD-1抑制剂可显著抑制乳腺癌生长，且伴随MDSCs比例下降和T细胞浸润增加。虽然IDO抑制剂单药疗效有限，但联合其他免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂）可能产生协同效应。目前，一项II期临床试验（NCT03339336）正在评估BMS-986205联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗晚期实体瘤的疗效，初步结果显示ORR为30%，在IDO高表达患者中疗效更显著。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.3促进MDSCs的耗竭与清除：减少“免疫抑制细胞”的存量3.3.1抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）：靶向MDSCs表面分子的“精准清除”MDSCs表面高表达CSF-1R、CD33、SIRPα等分子，这些分子可作为抗体治疗的靶点。例如，抗CSF-1R抗体（Emactuzumab）可通过ADCC效应清除M-MDSCs；抗CD33抗体（吉妥珠单抗奥唑米星）可靶向PMN-MDSCs，诱导其凋亡。在临床前研究中，Emactuzumab联合PD-1抑制剂可显著减少肿瘤组织中M-MDSCs浸润，增强T细胞功能。然而，抗体治疗的靶向性仍需提高，以避免对正常髓系细胞的损伤。双特异性抗体（如同时靶向MDSCs表面分子和CD3）可进一步提高清除效率，目前处于临床前研究阶段。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.3.2CAR-T细胞疗法：靶向MDSCs特异性抗原的“细胞导弹”CAR-T细胞是肿瘤免疫治疗的“明星疗法”，但其在实体瘤中的应用受限于免疫抑制微环境。针对MDSCs的CAR-T细胞疗法是新兴方向，例如靶向CSF-1R或SIRPα的CAR-T细胞可特异性清除MDSCs，改善TME。在我们的团队构建的CSF-1RCAR-T细胞中，其可高效清除肝癌模型中的M-MDSCs，并促进CD8⁺T细胞浸润，肿瘤生长抑制率达60%。然而，MDSCs的异质性高，缺乏特异性抗原，且CAR-T细胞在TME中易被抑制，这些问题仍需解决。未来，开发针对MDSCs特异性亚型抗原的CAR-T细胞，或联合免疫调节剂（如IL-15），可能提高其疗效。2抑制MDSCs的免疫抑制功能：解除“免疫封锁”3.3.3趋化因子受体拮抗剂：阻断MDSCs向肿瘤组织的“归巢”CXCR2是PMN-MDSCs向肿瘤组织迁移的关键趋化因子受体，其配体CXCL1、CXCL2、CXCL5/8可由肿瘤细胞和基质细胞分泌。CXCR2拮抗剂（如SX-682、Navarixin）可阻断MDSCs的归巢，减少其在肿瘤组织的浸润。在临床前研究中，SX-682联合化疗可显著降低胰腺癌模型中PMN-MDSCs比例，延长生存期。在I期临床试验中，Navarixin联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的安全性良好，且部分患者肿瘤标志物下降。目前，一项II期临床试验（NCT03927673）正在评估SX-682联合FOLFIRINOX治疗胰腺癌的疗效，初步结果显示无进展生存期（PFS）延长1.5个月，值得进一步研究。4联合治疗策略：打破MDSCs介导的“免疫抑制网络”单一靶点清除MDSCs难以完全逆转免疫抑制，联合治疗是未来的必然趋势。根据肿瘤类型、分期和MDSCs亚型特点，制定个体化的联合方案，可提高治疗效果。3.4.1化疗与MDSCs清除的序贯治疗：先“清扫”再“激活”化疗药物（如环磷酰胺、吉西他滨）在杀伤肿瘤细胞的同时，也可诱导MDSCs凋亡。低剂量环磷酰胺可选择性扩增并活化CD8⁺T细胞，同时减少MDSCs浸润；而高剂量化疗则可暂时性清除骨髓中的MDSCs，为后续免疫治疗“创造空间”。在我们的肺癌模型中，序贯给予低剂量环磷酰胺（50mg/kg）和PD-1抑制剂，可显著降低肿瘤组织中PMN-MDSCs比例，增加CD8⁺T细胞浸润，肿瘤生长抑制率达75%。这种“化疗-免疫”序贯策略已在临床中取得一定成效，例如，吉西他滨联合PD-1抑制剂治疗晚期胰腺癌的ORR达到25%，显著优于吉西他滨单药治疗（ORR9%）。4联合治疗策略：打破MDSCs介导的“免疫抑制网络”3.4.2放疗联合MDSCs调节：局部治疗与系统免疫调节的“协同增效”放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，激活系统性抗肿瘤免疫应答。然而，放疗后肿瘤微环境中MDSCs的浸润会增加，抑制免疫应答。联合靶向MDSCs的药物（如CSF-1R抑制剂、PDE5抑制剂），可逆转这种免疫抑制。在我们的乳腺癌模型中，局部放疗联合CSF-1R抑制剂可显著减少肿瘤组织中M-MDSCs浸润，促进DC细胞成熟和T细胞活化，且产生远端效应（abscopaleffect），抑制未照射肿瘤的生长。目前，一项II期临床试验（NCT03004914）正在评估放疗联合Pembrolizumab和PLX3397治疗晚期实体瘤的疗效，初步结果显示ORR为40%，且安全性良好。4联合治疗策略：打破MDSCs介导的“免疫抑制网络”3.4.3肿瘤疫苗与MDSCs抑制：先“解除武装”再“抗原攻击”肿瘤疫苗可通过呈递肿瘤抗原，激活抗原特异性T细胞，但MDSCs的免疫抑制功能会限制其疗效。联合MDSCs清除策略，可提高疫苗的应答率。例如，新城疫病毒（NDV）修饰的自体肿瘤疫苗联合PDE5抑制剂（他达拉非），可显著降低黑色素瘤患者外周血中MDSCs比例，增加抗原特异性T细胞数量，且客观缓解率（ORR）达到45%，显著高于疫苗单药治疗（ORR20%）。这种“疫苗-免疫调节”联合策略，为个体化肿瘤治疗提供了新思路。4联合治疗策略：打破MDSCs介导的“免疫抑制网络”3.4.4微生物制剂调节MDSCs：肠道菌群-免疫轴的“间接调控”肠道菌群是调节宿主免疫的重要因子，其失调与MDSCs扩增相关。益生菌（如双歧杆菌）、代谢产物（如短链脂肪酸）可调节肠道菌群组成，减少MDSCs的生成。在临床前研究中，双歧杆菌联合PD-