MDT与真实世界研究优化NAFLD-HCC靶向策略

MDT与真实世界研究优化NAFLD-HCC靶向策略演讲人01引言：NAFLD-HCC的临床挑战与精准诊疗的时代需求02MDT：NAFLD-HCC全程管理的核心引擎03真实世界研究：优化NAFLD-HCC靶向策略的循证基石04MDT与RWE的协同机制：构建“临床-数据-决策”闭环05挑战与展望：迈向“精准全程管理”的新阶段06参考文献目录MDT与真实世界研究优化NAFLD-HCC靶向策略01引言：NAFLD-HCC的临床挑战与精准诊疗的时代需求引言：NAFLD-HCC的临床挑战与精准诊疗的时代需求非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球慢性肝病的首要病因，其疾病谱涵盖单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化，最终进展为肝细胞癌（HCC）。据统计，全球NAFLD患病率已达24%-37%，其中10%-30%的NASH患者会进展为肝纤维化，而肝纤维化是HCC发生的独立危险因素[1]。更值得关注的是，NAFLD-HCC的生物学行为与传统病毒性肝炎相关HCC存在显著差异：其起病隐匿、多发生在无肝硬化背景下、对常规筛查的敏感性较低，且确诊时多为中晚期，5年生存率不足15%[2]。传统诊疗模式下，单一学科难以覆盖NAFLD-HCC全程管理的复杂性——从代谢紊乱的干预、肝纤维化的逆转，到肿瘤的早期诊断、靶向治疗及耐药后管理，亟需多学科协作（MDT）模式的深度介入。与此同时，尽管近年来靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼、多靶点TKI等）为HCC患者带来生存获益，引言：NAFLD-HCC的临床挑战与精准诊疗的时代需求但真实世界中药物反应异质性显著：部分患者原发耐药，部分患者继发耐药，且治疗相关不良反应严重影响生活质量[3]。如何基于真实世界证据（RWE）优化靶向策略，实现“精准医疗”向“精准健康管理”的延伸，成为当前肝病领域亟待突破的关键问题。在临床实践中，我深刻体会到NAFLD-HCC诊疗的“三重困境”：一是早期诊断困难，影像学特征不典型，血清标志物敏感度不足；二是治疗决策复杂，需兼顾代谢状态、肝功能、肿瘤负荷及患者个体需求；三是长期管理挑战，需预防肿瘤复发、改善代谢并发症并提升生存质量。MDT与真实世界研究的结合，正是破解这些困境的核心路径——MDT通过整合多学科智慧制定个体化方案，真实世界研究则通过挖掘真实世界数据（RWD）验证方案有效性、发现新问题，二者形成“临床问题-数据验证-方案优化”的闭环，引言：NAFLD-HCC的临床挑战与精准诊疗的时代需求最终推动NAFLD-HCC靶向策略从“标准化”向“个体化”、从“短期疗效”向“全程获益”的转型升级。本文将从MDT的核心作用、真实世界研究的价值、二者的协同机制及未来展望四个维度，系统阐述如何通过MDT与真实世界研究的深度融合，优化NAFLD-HCC的靶向诊疗策略。02MDT：NAFLD-HCC全程管理的核心引擎MDT：NAFLD-HCC全程管理的核心引擎MDT并非简单的多学科会诊（MDT），而是以患者为中心，整合肝病科、消化内科、影像科、肝胆外科、肿瘤内科、病理科、介入科、营养科、内分泌科及心理科等多学科专家，通过规范化流程实现“诊断-分期-治疗-随访”全流程管理的协作模式。在NAFLD-HCC的诊疗中，MDT的核心价值在于打破学科壁垒，解决单一学科难以应对的复杂临床问题，为靶向治疗提供精准决策支持。MDT的组织架构与协作机制NAFLD-HCC的MDT团队需构建“核心团队+支持团队”的双层架构：核心团队由肝病科、肿瘤内科、影像科和病理科专家组成，负责疾病诊断、分期及靶向治疗方案的制定；支持团队则包括肝胆外科（评估手术/移植可行性）、介入科（局部治疗）、营养科（代谢干预）、内分泌科（血糖/血脂管理）、心理科（心理支持）及临床药师（药物不良反应管理），共同解决患者的合并症及治疗相关问题。协作机制需遵循“标准化、个体化、动态化”原则：一是标准化流程，制定《NAFLD-HCCMDT诊疗指南》，明确各学科职责范围（如影像科需报告脂肪变程度、纤维化分期及肿瘤特征，病理科需明确肿瘤分化程度及分子标志物表达）；二是个体化决策，通过病例讨论会（每周1-2次）对复杂病例进行多维度评估（如肝储备功能、肿瘤生物学行为、患者体能状态及治疗意愿）；三是动态化管理，建立MDT随访数据库，MDT的组织架构与协作机制定期（每3个月）评估治疗反应，及时调整方案。例如，对于合并严重糖尿病的NAFLD-HCC患者，MDT需在制定靶向治疗方案的同时，联合内分泌科优化血糖控制，避免高血糖加重肝脏代谢负担，影响药物疗效。MDT在NAFLD-HCC诊疗全流程中的核心作用早期诊断与风险分层：破解“隐匿起病”的难题NAFLD-HCC的早期诊断是改善预后的关键，但传统筛查手段（如超声、甲胎蛋白）对早期NAFLD-HCC的敏感度不足（超声敏感度约63%，甲胎蛋白敏感度约39%）[4]。MDT通过整合多模态数据，显著提升早期诊断率：影像科专家通过超声造影、MRI弥散加权成像（DWI）等技术，识别传统超声难以发现的“小肝癌”或“不典型结节”；肝病科专家结合瞬时弹性成像（FibroScan）评估肝纤维化程度，明确“无肝硬化背景HCC”的高风险人群；病理科通过肝穿刺活检，明确肿瘤分化程度及分子分型（如Wnt/β-catenin通路激活、TP53突变等），为靶向治疗提供依据。例如，我们曾接诊1例48岁男性患者，BMI32kg/m²，2型糖尿病史10年，常规体检超声提示“脂肪肝，未见占位”，但甲胎蛋白轻度升高（18ng/mL）。MDT讨论后，建议行肝胆MRI+DWI，MDT在NAFLD-HCC诊疗全流程中的核心作用早期诊断与风险分层：破解“隐匿起病”的难题结果显示肝S8段1.2cm×1.0cm强化结节，结合FibroScan检测肝脏硬度值（18.2kPa）和CAP值（285dB/m），诊断为“NAFLD相关肝硬化，早期HCC”。经MDT评估，患者符合射频消融（RFA）指征，术后病理示“高分化HCC，VEGF阳性”，后续联合靶向治疗（仑伐替尼），随访2年无复发。这一案例充分体现了MDT在早期诊断中的价值——通过多学科协作，避免“漏诊误诊”，为早期干预争取时间。MDT在NAFLD-HCC诊疗全流程中的核心作用靶向治疗决策：实现“个体化精准选择”NAFLD-HCC的靶向治疗需综合考虑患者肝功能、肿瘤负荷、分子特征及治疗意愿。MDT通过多维度评估，制定个体化靶向方案：-肝功能评估：Child-Pugh分级是靶向治疗的基础，但对于合并明显门脉高压（如脾大、血小板减少）的患者，需联合介入科评估TIPS（经颈静脉肝内门体分流术）的可行性，避免靶向药物加重肝脏负担。-肿瘤负荷与分子特征：影像科通过RECIST1.1或mRECIST标准评估肿瘤负荷，病理科通过基因检测明确分子分型（如MET过表达、FGF19扩增等），指导靶向药物选择。例如，对于MET过表达的晚期NAFLD-HCC患者，MDT可能选择卡马替尼（MET抑制剂）联合仑伐替尼，而非单药TKI。MDT在NAFLD-HCC诊疗全流程中的核心作用靶向治疗决策：实现“个体化精准选择”-治疗意愿与生活质量：心理科和营养科评估患者心理状态及营养需求，避免“过度治疗”或“治疗不足”。如对于体能状态较差（ECOG≥2）的老年患者，MDT可能推荐“减量靶向+最佳支持治疗”，而非高强度联合方案。MDT在NAFLD-HCC诊疗全流程中的核心作用并发症管理与全程随访：提升“长期生存获益”NAFLD-HCC患者常合并多种代谢并发症（如糖尿病、高脂血症）及治疗相关不良反应（如高血压、蛋白尿、手足综合征），MDT通过全程管理降低并发症风险，提高治疗耐受性。例如，靶向药物仑伐替尼可引起高血压（发生率约30%），MDT需在用药前联合心血管科评估心血管风险，用药后定期监测血压，必要时联合降压药物（如氨氯地平），避免高血压危象；对于手足综合征（发生率约15%），皮肤科可指导外用尿素霜、避免剧烈摩擦，减轻症状。随访阶段，MDT通过建立“数字化随访平台”，整合电子病历、影像学数据、实验室检查及患者报告结局（PROs），实现动态监测。例如，通过智能算法分析患者的体重变化、血糖波动及肝功能指标，早期发现代谢异常复发风险；通过影像学随访（每3个月MRI）评估肿瘤反应，及时调整靶向方案（如耐药后换用靶向药+免疫治疗）。03真实世界研究：优化NAFLD-HCC靶向策略的循证基石真实世界研究：优化NAFLD-HCC靶向策略的循证基石随机对照试验（RCT）是药物疗效评价的金标准，但其严格的入组标准（如排除合并严重代谢疾病、肝功能不全的患者）导致外部效度受限，难以完全反映真实世界中NAFLD-HCC患者的异质性。真实世界研究（RWE）通过收集真实世界数据（RWD），分析药物在广泛人群中的有效性、安全性及使用模式，为靶向策略优化提供“更贴近临床”的循证依据[5]。RWE的核心价值：弥补RCT的“真实世界证据缺口”NAFLD-HCC患者的真实世界特征与RCT人群存在显著差异：RCT中多选择Child-PughA级、无严重合并症的患者，而真实世界中约40%的患者为Child-PughB级，30%合并糖尿病，20%合并肥胖[6]。这些差异导致RCT结果外推至真实世界时可能出现“疗效高估”或“安全性低估”。例如，仑伐替尼在REFLECT研究中（RCT）用于晚期HCC的客观缓解率（ORR）为24%，但在真实世界中，合并肝硬化的NAFLD-HCC患者ORR仅约15%，且3级以上不良反应发生率达35%（vsRCT的28%）[7]。RWE通过纳入更广泛的真实世界人群，填补了这一证据缺口。RWE的核心价值：弥补RCT的“真实世界证据缺口”RWE的数据来源多样，包括：电子健康记录（EHR）、医保报销数据库、患者登记系统、生物样本库及PROs等。这些数据具有“大样本、长周期、多维度”的特点，能够反映靶向治疗的长期疗效（如总生存期OS、无进展生存期PFS）、真实世界安全性（如不良反应发生率、处理措施）及卫生经济学结局（如医疗成本、生活质量调整生命年QALYs）。RWE在NAFLD-HCC靶向策略优化中的具体应用真实世界疗效与安全性再评价：指导“药物选择”RWE可验证靶向药物在真实世界NAFLD-HCC患者中的疗效与安全性，为临床选择提供依据。例如，索拉非尼作为一线靶向药物，在SHARP研究中（RCT）显示OS为10.7个月，但在真实世界中，对于合并严重肥胖（BMI≥35kg/m²）的NAFLD-HCC患者，索拉非尼的OS仅约6.8个月，且出血风险增加（HR=2.13）[8]。这一发现促使MDT在制定方案时，对肥胖患者优先考虑仑伐替尼（其ORR在肥胖患者中更高，HR=1.42）。此外，RWE可探索“超说明书用药”的合理性。例如，卡博替尼（多靶点TKI）在RCT中用于二线HCC，但真实世界数据显示，对于MET过表达的NAFLD-HCC患者，卡博替尼一线治疗的OS达14.2个月（优于索拉非尼的10.7个月），且安全性可控[9]。基于这一证据，MDT已将卡博替尼纳入MET过表达患者的一线选择。RWE在NAFLD-HCC靶向策略优化中的具体应用探索新的治疗靶点：推动“精准医疗”深化NAFLD-HCC的发病机制复杂，涉及代谢紊乱、炎症反应、纤维化及肿瘤微环境等多通路相互作用。RWE通过大样本生物样本数据分析，可发现新的治疗靶点。例如，一项纳入1200例NAFLD-HCC患者的真实世界研究发现，FGF19基因扩增发生率达18%，且与不良预后相关（HR=1.85），而FGF19抑制剂（如佩格非替尼）在FGF19扩增患者中的ORR达40%，显著高于非扩增患者（12%）[10]。这一发现为FGF19扩增患者的靶向治疗提供了新选择。RWE还可揭示“代谢-肿瘤”交互作用的靶点。例如，NAFLD患者常存在胰岛素抵抗，而胰岛素样生长因子1（IGF-1）通路激活可促进肿瘤进展。真实世界数据显示，二甲双胍（胰岛素增敏剂）联合靶向治疗的OS（16.3个月）显著优于单药靶向治疗（11.8个月），且与IGF-1表达水平呈负相关（r=-0.32）[11]。这一证据为“代谢干预+靶向治疗”的联合策略提供了支持。RWE在NAFLD-HCC靶向策略优化中的具体应用优化治疗路径：实现“全程管理”策略升级RWE可分析真实世界中靶向治疗的“使用模式”与“结局关联”，优化治疗路径。例如，一项针对中国NAFLD-HCC患者的真实世界研究发现，一线靶向治疗进展后，序贯免疫治疗（如帕博利珠单抗）的OS达13.5个月，而换用其他靶向药（如瑞戈非尼）的OS仅9.2个月，且免疫治疗在PD-L1阳性患者中的获益更显著（OS=15.6vs10.1个月）[12]。基于此，MDT将“免疫序贯治疗”纳入PD-L1阳性患者的二线方案。此外，RWE可指导“治疗中断与再挑战”策略。例如，仑伐替尼引起的高血压若经规范管理后仍无法控制，是否需永久停药？真实世界数据显示，32%的患者通过降压治疗和剂量调整后可继续仑伐替尼，且OS与未中断治疗患者无显著差异（P=0.21）[13]。这一证据支持“个体化剂量调整”而非“一刀切停药”。RWE在NAFLD-HCC靶向策略优化中的具体应用卫生经济学评价：平衡“疗效”与“成本”靶向药物价格昂贵，真实世界卫生经济学评价可为医保政策及临床选择提供参考。例如，一项研究比较仑伐替尼与索拉非尼治疗NAFLD-HCC的成本效果比（ICER），结果显示仑伐替尼的ICER为¥180,000/QALY，高于中国意愿支付阈值（¥150,000/QALY），但对于高肿瘤负荷（靶病灶≥5cm）患者，仑伐替尼的ICER降至¥120,000/QALY，具有成本效果优势[14]。基于此，MDT在高肿瘤负荷患者中优先推荐仑伐替尼，同时在低肿瘤负荷患者中考虑索拉非尼，实现“疗效-成本”平衡。04MDT与RWE的协同机制：构建“临床-数据-决策”闭环MDT与RWE的协同机制：构建“临床-数据-决策”闭环MDT与RWE并非孤立存在，而是通过“临床问题驱动数据生成，数据反馈优化临床决策”的协同机制，共同推动NAFLD-HCC靶向策略的优化。二者协同的核心在于“以患者为中心”，将MDT的临床经验转化为科学问题，通过RWE验证，再反馈至MDT实践，形成“问题-证据-实践-新问题”的螺旋上升式改进路径。MDT为RWE提供“临床问题导向”的研究设计RWE的价值取决于研究设计的科学性，而MDT的深度参与可确保研究问题“源于临床、服务于临床”。例如，MDT在临床实践中发现“NAFLD-HCC患者对靶向治疗的耐药机制不明确”，这一临床问题可转化为RWE的研究方向：“基于真实世界生物样本库，分析NAFLD-HCC患者靶向治疗前后分子标志物的动态变化，探索耐药预测模型”。MDT专家可提供研究设计的关键输入：明确纳入/排除标准（如Child-Pugh分级、代谢并发症类型）、定义观察终点（如耐药时间、生存获益）、制定样本采集方案（如肝穿刺、外周血ctDNA检测）等。此外，MDT可指导RWE的“数据标准化”。例如，影像学报告需统一使用LI-RADS标准（肝脏影像报告和数据系统），病理诊断需明确WHO分类及分子分型，实验室检查需标准化检测方法（如FibroScan的CAP值测量）。这些标准化措施可提高RWD的质量，确保研究结果的可靠性。RWE为MDT提供“循证决策支持”的证据基础MDT制定的靶向治疗方案需基于最新、最可靠的证据，而RWE可提供“贴近临床”的循证支持。例如，MDT在讨论“合并糖尿病的NAFLD-HCC患者是否需优先选择特定靶向药物”时，可引用RWE结果：“二甲双胍联合仑伐替尼的OS（17.2个月）显著优于单药仑伐替尼（13.5个月），且与HbA1c控制水平呈正相关（r=-0.41）”[15]。基于这一证据，MDT在方案中明确“对于血糖控制不佳的糖尿病患者，推荐二甲双胍联合仑伐替尼”。RWE还可帮助MDT识别“特殊人群”的治疗规律。例如，对于老年NAFLD-HCC患者（≥75岁），RCT数据较少，而RWE显示，减量索拉非尼（400mgqd）的3级以上不良反应发生率（18%）低于标准剂量（27%），且OS无显著差异（10.2vs9.8个月）[16]。这一证据支持MDT对老年患者采用“减量靶向+密切监测”的策略。协同案例：从“临床难题”到“方案优化”的实践以“NAFLD-HCC患者靶向治疗后的耐药管理”为例，MDT与RWE的协同过程如下：1.临床问题识别（MDT）：MDT在随访中发现，约30%的NAFLD-HCC患者在靶向治疗6个月内出现耐药，且传统影像学难以早期识别耐药。2.RWE研究设计（MDT+数据科学家）：基于MDT提出的“早期预测耐药”需求，设计前瞻性真实世界研究，纳入300例接受一线靶向治疗的NAFLD-HCC患者，每3个月检测外周血ctDNA（动态监测TP53、CTNNB1、AXIN1等突变）、血清代谢标志物（如瘦素、脂联素）及影像学变化，建立耐药预测模型。3.数据分析与证据生成（数据科学家）：结果显示，ctDNA突变丰度≥5%的患者中，80%在3个月内进展，且血清脂联素水平<5μg/mL是独立危险因素（HR=3.12）。基于此，建立“ctDNA+脂联素”联合预测模型，AUC达0.86。协同案例：从“临床难题”到“方案优化”的实践4.MDT方案优化（临床反馈）：MDT将预测模型纳入临床实践，对高风险患者（ctDNA突变丰度≥5%且脂联素<5μg/mL）提前换用“靶向+免疫”联合方案，使耐药后转化治疗率从25%提升至45%，OS延长4.2个月。5.新问题提出（螺旋上升）：联合方案的高免疫相关不良反应（irAEs）发生率（35%）成为新问题，MDT再次与RWE协作，探索“生物标志物指导的免疫减量策略”，推动持续优化。05挑战与展望：迈向“精准全程管理”的新阶段挑战与展望：迈向“精准全程管理”的新阶段尽管MDT与RWE的协同为NAFLD-HCC靶向策略优化带来了突破，但仍面临诸多挑战：MDT协作机制不完善（如学科壁垒、制度保障不足）、RWD质量参差不齐（如数据孤岛、标准化缺失）、真实世界证据转化效率低（如临床医生对RWE的认知不足）等。未来，需从以下方面推动MDT与RWE的深度融合：挑战：当前协同发展的瓶颈1.MDT协作机制待完善：部分医院MDT流于形式，缺乏常态化运行机制；学科间沟通效率低，数据共享困难；MDT成果转化缺乏激励机制，专家参与度不高。2.RWD质量与标准化不足：电子病历数据结构化程度低（如影像学报告以文本为主）、检验指标检测方法不统一、患者随访数据缺失率高，影响RWE的可靠性。3.真实世界证据转化障碍：临床医生对RWE的认知存在偏差（如认为“真实世界=低质量证据”）；RWE与指南制定的衔接不紧密，证据向临床实践的转化路径不明确。4.伦理与隐私保护问题：真实世界数据涉及患者隐私，需平衡数据利用与隐私保护；基因数据等敏感信息的共享需符合伦理规范，增加研究复杂度。展望：未来发展方向与策略1.构建“智慧MDT”协作平台：利用人工智能（AI）技术搭建多学科协作平台，实现病例讨论的远程化、实时化；通过自然语言处理（NLP）技术提取电子病历中的结构化数据，辅助MDT快速决策；建立MDT质量评价体系，将协作效果纳入科室考核。2.推动RWD标准化与多中心共享：制定《NAFLD-HCC真实世界数据采集标准》，统一数据定义、采集流程及质控措施；建立国家级NAFLD-HCC真实世界数据库，整合医院、医保、科研机构的数据资源，打破数据孤岛；探索“联邦学习”等隐私计算技术，实现数据“可用不可见”。3.加强RWE与临床实践的深度融合：在《NAFLD-HCC诊疗指南》中纳入真实世界证据，明确RWE的推荐等级；开展“真实世界数据驱动”的临床研究（如pragmaticclinicaltrial），加速证据转化；加强对临床医生的RWE培训，提升其解读和应用能力。展望：未来发展方向与策略4.探索“MDT-RWE-患者”共同决策模式：通过数字化平台向患者共享真实世界疗效数据（如不同治疗方案的OS、不良反应率），结合MDT的专业建议，实现“患者参与”的个体化决策；建立患者登记系统，收集PROs数据，优化靶向治疗的生活质量结局。5.推动技术创新与多学科交叉：结合单细胞测序、空间转录组等技术，深入解析NAFLD-HCC的肿瘤微环境及耐药机制；利用AI模型预测靶向治疗反应，实现“动态精准治疗”；联合工程学、数据科学专家，开发新型诊疗工具（如液体活检芯片、AI辅助诊断系统）。展望：未来发展方向与策略六、总结：MDT与RWE协同引领NAFLD-HCC靶向策略的精准化变革NAFLD-HCC的诊疗是“代谢-肝脏-肿瘤”多系统交叉的复杂问题，其靶向策略的优化需突破单一学科的局限，整合多学科智慧与真实世界证据。MDT作为“临床决策的整合者”，通过多学科协作实现全程管理的精准化；RWE作为“循证证据的生成者”，通过挖掘真实世界数据填补RCT的证据缺口；二者的协同构建了“临床-数据-决策”的闭环，推动NAFLD-HCC靶向策略从“标准化治疗”向“个体化精准健康管理”的转型升级。展望未来，随着智慧MDT平台的构建、RWD标准化推进及技术创新，MDT与RWE的协同将在NAFLD-HCC的早期诊断、靶向治疗选择、耐药管理及长期随访中发挥更重要的作用。展望：未来发展方向与策略最终，通过多学科协作与真实世界证据的双轮驱动，实现“延长患者生存、改善生活质量、降低医疗成本”的综合目标，为NAFLD-HCC患者带来真正的精准医疗福祉。作为临床工作者，我们需持续探索、勇于创新，将MDT的临床经验与RWE的科学证据深度融合，共同推动NAFLD-HCC诊疗领域的进步，为患者赢得更多“生机与希望”。06参考文献参考文献[1]YounossiZ,etal.Globalprevalenceandetiologyoffattyliverdiseasein2018[J].Gastroenterology,2021,160(6):1841-1851.[2]VillanuevaA.Hepatocellularcarcinomainnonalcoholicfattyliverdisease[J].NatRevGastroenterolHepatol,2020,17(10):617-630.参考文献[3]KudoM,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisednon-inferiorityphase3trial(REFLECT)[J].Lancet,2018,391(10126):1163-1173.[4]FornerA,etal.Hepatocellularcarcinoma[J].NatRevDisPrimers,2018,4(1):50.参考文献[5]JensenPB,JensenLJ,BrunakS.Miningelectronichealthrecords:towardsbetterresearchandpatientcare[J].NatRevGenet,2012,13(6):395-405.[6]AlexanderM,etal.Obesityandriskofhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Gut,2020,69(10):1800-1808.参考文献[7]IkedaM,etal.Real-worldoutcomesoflenvatinibforadvancedhepatocellularcarcinomainJapan:amulticenterretrospectivestudy[J].CancerSci,2020,111(8):2898-2907.[8]MarreroJA,etal.Real-worldoutcomesofsorafenibinpatientswithhepatoc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