基于产品全生命周期观的系统设计

基于药品生命周期观的系统设计内容提要药品生命周期相关概念为什么要基于生命周期管理进行系统设计？疫苗产品的设计和风险评估管理如何在产品全生命周期中进行优化？123421、药品生命周期相关概念34药品生命周期相关概念药品生命周期：产品生命周期理论（Product

Life

Cycle，简称PLC）是美国哈佛大学教授雷蒙德·弗农(Raymond

Vernon)1966年在其《产品周期中的国际投资与国际贸易》一文中首次提出的。医药产品也不例外，所谓“药品的生命周期”从广义上讲是指从药品的研发开始，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程。依据ICH指导原则中的定义为“一个产品从开始研发到上市，直至产品退市的整个过程”。药品生命周期不仅仅是一个时间上的概念，更多的是在这条时间线上所形成的的系统的研究工作和全方位的管理。药品生命周期临床前研究临床申报Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床上市许可申请上市销售退市临床研究技术转移商业化生产药品研发5药品生命周期管理ICHQ10提到：“1.工艺性能和产品质量监测系统；2.纠正和预防措施（CAPA）系统；3.变更管理系统；4.工艺性能和产品质量的管理回顾，这四个要素，为保障产品质量，推广产品全生命周期管理方法。”62、为什么要基于生命周期管理进行系统设计？71.疫苗研发难点是什么?问题8毒株设计和构建的问题和困难病原体的多样性和变异性；艾滋病疫苗研发困难的一个重要原因之一就是艾滋病病毒表面抗原变异太大，每一代都有轻微的变化，我们刚做出来疫苗了，诱发产生抗体了，但是病毒变了，结果“旧”抗体就无法中和“新”病毒了。这次流行的新冠病毒属于RNA病毒，相比DNA病毒，RNA病毒更不稳定，容易发生变异，流感病毒也是，每年WHO预测毒株，每年换毒株。呼吸道合胞病毒疫苗，表面有一种不稳定的蛋白——F

蛋白，它在入侵人体细胞时会改变自身形态。1.2免疫学知识的不完善；支原体肺炎疫苗，免疫反应复杂，涉及多个细胞免疫和体液免疫环节，其发病机制中细胞粘附、细胞毒效应、免疫功能紊乱等难点需攻克。肿瘤疫苗的免疫耐受、免疫逃逸等问题；研发的难点91.3

结构和构象较难达到预期的效果；RSV疫苗不适合开发病毒载体这条技术路线，重组疫苗的结构设计较难。2.

生产能力的问题和困难减毒活疫苗形式的带状疱疹疫苗需要单剂量有较高水平的病毒含量才能刺激细胞免疫的产生，所以要求带状疱疹生产工艺必须具有高产的特性，现在国内外企业的带状疱疹疫苗工艺研究多受限于产量低且不能用于大规模制备。2010年国家提高了狂苗残留DNA检测标准后，导致很多厂家推出了市场，

直到现在还未上市。新型创新疫苗需要mRNA技术和新型佐剂技术，目前很多厂家还不是很成熟。研发的难点103.质量管理和监管未获得批准（临床申请/注册申请）的案例立题：采用减毒株生产灭活疫苗

；

增加皮质激素的变更申请

；免疫剂量/程序尚未确定就研发联合疫苗－

ACYW135-Hib结合疫苗

；治疗用疫苗改报预防用疫苗。使用人群不合理：ACYW135结合疫苗

•

卡介苗•C群脑膜炎结合疫苗使用人群/流行病学问题。研究工作欠缺：佐剂疫苗冻干，经几次发补尚不能提供充分的研究数据；H7N9流感疫苗一步纯化工艺，临床试验未能证明与上市产品非劣效

，未进行临床保护力试验（无临床替代终点），不是以提高产品质量为目的的变更（可能会降低

免疫原性）－流感病毒裂解疫苗变更裂解剂

。夕阳产品的仿制与变更：仿制轮状病毒减毒活疫苗（羊株），CHO细胞表达重组乙型肝炎疫苗的变更，液体狂犬病疫苗的变更。与法规/管理冲突：抗生素问题；未提供长期毒性研究资料；生产场地变更未提供安评资料；Vero的历史问题；申请临床样品未在符合GMP要求生产场地生产；特殊疫苗的研发无相应的生物安全控制；

申请生产无生产场地

；外源因子（PCV）－中国不能接受；变更工作种子批并延长代次研发的难点11药品研发过程中的变更，没有质量控制和质量管理，导致前后的数据不能形成科学逻辑的结论支撑；技术转移和工艺验证过程不充分，存在较多风险和不可控因素；缺少对同类产品出现的问题的关注，导致高风险的研究、验证不充分或不能提供证明。比如灭活问题的研究，肠套叠风险，动物源性物料外源因子的风险等。

研发资料只注重结论，没有注重试验数据和图谱的分析，是否有统计学意义，结论的科学合理性值得商榷。研发的难点12临床实验层面的问题和困难安全性和副作用的评估由于人体的多样性和特异性反应，以及疫苗的特殊性质，有时候很难全面评估疫苗的安全性，尤其是对于罕见的副作用，比如惠氏轮状病毒疫苗的肠套叠4.2

人口和样本的招募轮状疫苗的临床试验设计需要进行保护力试验，一般需要经历2个流行季，抓到一定数量的病例，其临床试验最少5年时间；4.3

实验设计和随机分组临床实验中很难实现完全随机分组，因为有些特定的临床因素（如年龄、病史等）不属于研究人员可操控范围，导致实验组与对照组之间存在一定的差异；研发的难点全生命周期视觉下的系统设计ICH:International

Conference

onHarmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use人用药品注册技术规定国际协调会议13ICH

Q8,

Q9,

Q10:QbD

的基础药品生命周期观的系统设计的特点14该产品是专为满足用户的需求而设计；这个过程的目的是不断满足产品的关键质量属性；物料和工艺参数对产品质量的影响理解非常透彻；变量的关键源头识别并通过适当的控制策略进行精确控制；基于所得到的知识不断重复改进工艺；药品生命周期观的系统设计的优点15具有更高水平的产品质量保证；通过药品生命周期观视角下的系统研发设计，有利于更好地利用资源，优化研发流程；系统性设计和思考，确保药品生命周期内的协调和一致性，提高企业的研发效率；系统设计和风险评估，是一种具有科学合理逻辑的管理方式，具有更有效的监管作用；具有便捷的工艺变化及调整管理；更有利于持续改进。通过全程化的研发设计，可以更好地追踪药品的整个生命周期，从而及时发现和解决可能出现的问题，减少药品开发过程中的风险，提高药品质量。163、疫苗产品的设计和风险评估管理质量源于设计（QbD）目标产品质量概况（QTPPs）确定关键质量属性（CQAs）CPP&CQA、CMA风险评估开发QbD设计空间设计和实施控制策略对产品生命周期进行管理并持续改进基于药品生命周期观的系统设计：源于QbD，是基于可靠的的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。17目标产品概况目标产品概况（QTPPs）给药途径免疫程序作用和用途接种对象规格成份剂型贮藏和有效期微生物限度安全性、有效性安全性和有效性有效性安全性和有效性安全性和有效性；质量可控性理化性、质量可控性稳定性、质量可控性安全性已有的知识和经验；相关文献资料；相关法规和指南文件；18产品质量标准产品

质量标准无菌内毒素异常毒性杂质宿主蛋白、DNA残留降解产物纯度滴度、含量、效价鉴别/特性热稳定性鉴别理化性质pH装量性状外观剂型已有的知识和经验；

相关产品的质量标准；中国、欧洲、美国药典、WHOTRS；19疫苗研发流程立项启动细胞库制备Ⅰ期临床批生产IND注册申报动物安评研究毒种库制备Ⅲ期临床试验工 质艺 量研 研究 究安评批和IND批生产Ⅱ期临床批生产Ⅲ期临床批生产Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验新车间建设工艺验证技术转移NDA注册申报毒株筛选和构建20疫苗毒株的设计毒株是疫苗的灵魂！21疫苗根据创新程度也可分为“全球创新”（以全新技术研发）、“微创新”（新亚型或毒株、拓宽使用人群、增强免疫原性和安全性、多联多价等，和“仿制”（在中国仿制全球已上市品种，）。后面两类的研发更容易、周期更短，是国内目前的热门领域。随着疫苗生产技术日趋成熟，已知机理的疫苗品种逐渐开发殆尽，未来新疫苗研发更多在于毒株开发。22疫苗毒株的设计疫苗毒株设计需要考虑以下方面：1.疫苗的预期效果；2.未来的市场竞争力；3.研发技术能力；4.质量控制和监管；5.专利法规；工艺路线技术平台组合评估细胞工艺病毒接种培养病毒收获工艺纯化工艺半成品配制工艺制剂工艺细胞工艺技术平台病毒制备工艺技术平台纯化工艺技术平台配方研究技术平台分包装线技术平台方法开发技术平台病毒株筛选构建技术平台细胞株筛选构建技术平台先验知识；基于全生命周期评估；新冠疫苗23选择最优流程疫苗开发的工艺路线选择路线选择专利法规供应链项目风险工艺复杂程度成本工艺效率质量EHS和可持续性24程老师2023.11.2425工艺路线设计风险评估风险评估举例说明1.工艺路线、工艺技术是否具有先进性？是否是夕阳产品的仿制？比如轮状病毒（羊株）2.工艺路线、工艺技术是否可靠？比如免疫剂量/程序尚未确定就研发联合疫苗－

ACYW135-Hib结合疫苗3.工艺路线流程是否流畅、便捷、具有连续性、且能提高效率？比如采用生物反应器工艺，而不是转瓶工艺、细胞工厂工艺4.工艺路线、工艺技术是否满足商业化生产需求？有些工艺不能放大，比如细胞破碎用超声波工艺不合适，一般用均质机5.工艺路线设计是否是成本最低方案？比如按商业化不同路线生产一批需要的成本进行比较6.工艺路线、工艺技术设计是否能保证产品的质量？比如自动化设备替代手工操作7.原辅料的选择是否少且易得？比如关键物料考虑国产备份8.设备条件要求是否不苛刻？比如-20℃冷库9.是否满足EHS要求？需要考虑三废排放、生物安全等环保问题基于药品生命周期观的工艺路线设计细胞工艺病毒接种培养病毒收获工艺纯化工艺半成品配制工艺制剂工艺Vero细胞？二倍体细胞？┅┅有无动物源性？细胞工厂工艺？反应器工艺？有无动物源性？细胞工厂工艺？反应器工艺？冻融工艺？收上清工艺？超声波破碎？均质破碎？澄清过滤？层析？超滤浓缩？离心？保护剂？配制罐？一次性配制袋？储存？内包材？分装线？减毒株？基因重组株？羊株？人-牛株？┅┅能否放大？是否适合生产？

产品目标能否达到？选择最佳工序/工艺步骤26工艺路线设计风险评估工艺试运行查询法规资料；查询文献资料；技术平台组合筛选；初步评估；工艺路线设计工艺路线确定先验知识草

拟初步物料、工艺参数、

质量标准，

试制备，评估其可行性。工艺优化工艺确立关键点工艺开发；工艺过程初步评估；关键物料评估、确定、备份；关键工艺参数、关键质量属性评估、影响因素评估；大数据分析；27工艺设计开发先验知识工艺路线试运行数据分析和评估试验1试验2试验3数据对比分析和评估包括已有的技术平台，比如细胞培养技术平台、反应器工艺平台、纯化技术平台、配方技术平台、佐剂技术平台等，已有的技术知识和经验，文献资料，法规指南等……工艺参数质量属性梳理数据，进行工艺参数分类，找出需要试验调整和优化的参数，对于体积依耐性参数可以在放大时再确认。按每个

工序模块积累每批的数据和异常情况原辅料基于数据和异常情况进行CPP&

CQA评估以及范围（设计空间）的评估中试批试生产试验设计和确认结束后数据回顾分析和评估28294、如何在产品全生命周期中进行优化？30ICHQ5E《生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》2.4

开发过程中可比性的论证产品开发过程中，预期会有许多工艺变更，可能会影响药品质量、安全和有效性。可比性研究通常用于证明变更前的非临床和临床数据适用于变更后的产品，以推进开发并最终支持其获得上市批准。工艺研发过程中的变更31当开发期间的变更发生在非临床研究前，由于生产商是采用变更后产品作为开发工艺的一部分而进行后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行可比性评估。在非临床和临床研究的早期阶段的可比性研究通常不像对已获得批准的产品那样广泛。随着知识和信息的积累、分析工具的发展，

可比性研究应当使用可利用到的信息，这通常会变得更加全面。当工艺变更在开发后期引入，且没有计划进行附加的临床研究以支持其上市，可比性研究应按照已上市产品全面、

完整地进行。某些质量属性可比性研究的结果可能导致额外的非临床或临床研究。工艺研发过程中的变更研发过程中变更的可比性研究临床前 动物安评研究 批IND注册申报批Ⅰ期临床试验批Ⅱ期临床试验批Ⅲ期临床试验批工艺验证 NDA注册批 申报批上市后变更批发生在非临床研究前，不需要进行可比性评估发生在非临床和临床研究的早期阶段，随着知识和信息的积累、分析工具的发展，通常会逐渐变得更加全面。发生在确证性临床及其后阶段，可比性研究应按照已上市产品全面、

完整地进行。3233可比性研究设计的基本思路可比性研究的目标是确认变更前后产品在质量、安全性

和有效性方面具有可比性。为了识别生产工艺变更的影响，应对产品所有可预期后果进行细致的评估，评估的要点是建立恰当的标准以定义变更后产品的高度相似性。通常，应该生成变更前后产品的质量数据，整合比较和评估所有收集到的数据，如常规批检验数据、工艺过程控制数据、工艺验证/评估数据、特征分析和稳定性数据等，如适用。这些结果与预设标准进行比较，能客观地评估变更前后的产品是否是可比的。可比性研究设计的基本思路变更前后变更的项目或内容什么改变了可能影响什么特征产品知识：变更因素和质量特性相关性，质量特性和安全性、有效性的相关性。需要检测的产品特性最敏感可检测到差异的取样阶段检测方法的合理性和全面性如何检测受影响的特征根据产品知识、文献资料等对可比性研究结果进行全面、客观的评估。风险评估34可比性研究设计的基本思路发生在安评批与Ⅰ期临床试验批之间的变更猪胰酶变更为基因重组胰酶透析变更为超滤原材料质量的变更对细胞生长状态的影响两个胰酶质量标准比较“头对头”比较三批胰酶处理后细胞存活率、群体倍增水平、细胞密度对疫苗质量特性的影响至少3批Ⅰ期临床试验批制备工艺的过程控制及质量符合拟定的标准。方法比较、稳定性对疫苗质量特性的影响杂质含量的影响目的产物质量特性回收率的影响对最可能受影响质量特征的检测变更前后杂质含量的比较变更前后回收率的比较3536可比性研究的评估案例物料变更前变更后对比分析名称厂家名称厂家原料MEM粉末XXXXXX无血清培养基XXXXXX无血清替代有血清，减少外源因子污染新生牛血清XXXXXXMEM粉末（无酚红）XXXXXXMEM粉末（无酚红）XXXXXX未发生变化谷氨酰胺（GLU）粉末XXXXXX谷氨酰胺（GLU）粉末XXXXXX未发生变化重组胰蛋白酶XXXXXX重组胰蛋白酶XXXXXX未发生变化辅料XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX未发生变化XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX未发生变化XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX未发生变化XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX未发生变化XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX未发生变化变更前后原辅料的比较：对变更前后所用原辅料进行比较研究，确定在变更后生产所用的关键原辅料品种