KRAS突变型胰腺癌相关性肌肉减少症的研究进展2026

KRAS突变型胰腺癌相关性肌肉减少症的研究进展2026恶病质是恶性肿瘤进展中的常见并发症，表现为营养支持难以逆转的非自主性体质量下降和骨骼肌持续丧失［1］。2011年Fearon等［2］提出以体质量下降>5%为诊断标准，后续全球性领导层倡议的营养不良标准［3］和欧洲肿瘤学会指南［4］进一步纳入肌肉量和炎症等指标，强调其复杂的代谢紊乱本质。胰腺癌是实体瘤中与恶病质关联最紧密的肿瘤类型，约80%的患者在病程中出现肌肉减少症［5］。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）突变型胰腺癌相关性肌肉减少症不仅影响患者机体成分的正常代谢，与围手术期严重并发症相关，而且降低抗肿瘤药物的疗效，增加不良反应，影响患者生存［5］。因此，笔者系统阐述KRAS突变型胰腺癌诱导肌肉减少症的分子机制及其潜在干预策略，旨在加深对胰腺癌相关性肌肉减少症病理学过程的理解，推动靶向生物标志物的开发，从而改善患者的临床预后。一、肌肉减少症的临床评估肌肉减少症由Rosenberg于1989年首次提出，2019—2021年全球性领导层倡议的肌肉减少症标准定义为一种以进行性、广泛性的骨骼肌含量减少和功能减退为主要特点的综合征，以肌肉力量下降为起点、骨骼肌量减少为诊断依据、身体功能障碍为分级标准，包含肌肉质量、肌肉力量和肌肉特异性强度3个维度的下降［6］。疾病筛查采用简易5项评分问卷或IshⅡ筛查工具。肌肉力量评估采用握力或起坐试验测试。肌肉数量或质量评估采用双能X线吸收法测量四肢骨骼肌量指数，或生物电阻抗分析法测量全身或四肢骨骼肌量，或CT或MRI检查测量腰椎（L3水平）肌肉横截面积。体能评估采用步速或简易体能状况量表（包含步速、平衡测试、椅子起立），起立-行走计时测试和400m步行测试等［2，7］。二、KRAS突变型胰腺癌与肌肉减少症的相互作用机制（一）KRAS驱动的肿瘤代谢重编程导致肌肉能量储备的耗竭KRAS突变型胰腺癌驱动的肿瘤代谢重编程通过增强糖酵解（Warburg）途径，即使在有氧条件下亦优先通过糖酵解生成乳酸而非完全氧化代谢，导致全身性能量耗竭，进而加剧恶病质和肌肉减少症。KRAS突变还与胰岛素抵抗、糖尿病及高血糖环境相互作用，形成一个以肿瘤代谢优势和骨骼肌耗竭为核心的代谢肌肉衰竭自我维持循环和能量单向流动［8］。KRAS突变型胰腺癌通过上调葡萄糖转运蛋白1及多个糖酵解限速酶（如HK2、PFKFB3、PKM2等）的表达，增强糖酵解途径，积聚乳酸，提供合成生物大分子的代谢前体［9］。并且，胰腺癌细胞利用谷氨酰胺和天冬氨酸等替代碳源供能，维持三羧酸循环，并通过谷氨酸脱氨酶1将谷氨酰胺转化为谷氨酸，以此驱动三羧酸循环，支持能量生成［10］。KRAS突变还通过苹果酸酶1引导三羧酸循环中间产物生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和氨基酸，增强细胞抗氧化能力，对维持活性氧稳态和脂质及核苷酸合成至关重要［11］。此外，KRAS突变显著增强胰腺癌细胞脂肪酸氧化通路，使其从脂肪组织中掠夺游离脂肪酸作为替代能源来源，为肿瘤快速生长提供ATP与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，体现了KRAS突变在代谢重编程中的高度灵活性以及对肌肉营养的“截留效应”［12］。KRAS突变型胰腺癌脂质代谢的变化与肌肉减少症密切相关，主要表现为脂解和脂肪细胞褐变。脂解过程中，TG被水解为脂肪酸和甘油，主要由甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶催化［13］。脂肪细胞褐变通过激活解偶联蛋白1将白色脂肪细胞转变为褐色脂肪细胞，促进能量消耗［14］。脂肪细胞分泌的脂联素2通过解偶联蛋白1促进产热，同时激活甘油三酯脂肪酶和肌肉环指蛋白1，促进脂肪和肌肉降解［15］。锌α2糖蛋白通过上调解偶联蛋白1促进脂解［16］，并在胰腺癌恶病质患者血液中浓度升高［17］。此外，类固醇酰胺在脂肪酸吸收和利用中起重要作用，可引发肌细胞凋亡［18］。甲状旁腺激素相关蛋白则通过促进脂肪氧化和肌肉消耗，调控能量平衡，促进肌肉减少症进展［19］。（二）KRAS突变型胰腺癌破坏肌肉稳态，致营养物质从骨骼肌单向输送至肿瘤1.KRAS突变型胰腺癌对肌肉稳态的破坏：蛋白质合成与降解是骨骼肌质量和功能的关键调控因素。胰岛素样生长因子1及其相关的胰岛素信号通路通过增强蛋白质合成和抑制蛋白质降解在调节肌肉体积中发挥核心作用，主要通过PI3K/Akt信号轴实现其效应［20］。Akt的激活导致叉头框O类（ForkheadboxclassO，FoxO）转录因子磷酸化，尤其是抑制FoxO3转运入细胞核，从而阻止泛素连接酶MAFbx/Atrogin1和肌肉环指蛋白的转录。当Akt/FoxO3通路被抑制时，上述泛素连接酶活化，导致骨骼肌中关键结构性和再生性蛋白的降解［21］。此外，PI3K/Akt通路还调节葡萄糖转运蛋白4的表达，葡萄糖转运蛋白4对于胰岛素介导的葡萄糖摄取至关重要，不仅为骨骼肌细胞提供营养来源，也是血清葡萄糖水平的系统性调节因子［22］。核因子KappaB（nuclearfactorKappaB，NF-κB）信号通路通过直接结合肌肉环指蛋白启动子，从而促进肌肉分解代谢［23］。胰腺癌EctodysplasinA2受体可激活NFκB，增强肌肉萎缩。与恶性肿瘤非恶病质患者和非恶性肿瘤患者比较，恶病质患者中EctodysplasinA2受体的转录水平显著升高，而肿瘤来源的抑瘤素M与肌肉特异性抑瘤素M受体结合后进一步上调EctodysplasinA2受体的表达，介导恶性肿瘤相关的肌肉萎缩［24］。因此，靶向抑瘤素M受体/EctodysplasinA2受体/NIK信号轴可能为缓解恶病质中的肌肉萎缩提供治疗潜力。在胰腺癌中，由于TGFβ超家族细胞因子引发的系统性炎症导致NFκB通路被过度激活，并进一步激活JAK/STAT3和SMAD2/3通路。这些通路共同下调肌细胞分化基因MyoD，从而抑制肌肉生成［25］，在恶病质的肌肉消耗中起着协同作用。2.泛素蛋白酶体系统介导骨骼肌蛋白质降解：胰岛素受体底物1是胰岛素信号转导的重要组件，其稳定性受泛素E3连接酶MG53调控［26］。血管紧张素Ⅱ作为恶病质早期关键调控因子，可激活泛素蛋白酶体系统通路，增强肌管细胞中蛋白质的降解，该效应可被胰岛素样生长因子拮抗［27］。血浆中血管紧张素Ⅱ水平升高与胰腺癌患者的骨骼肌消耗密切相关，且与生存期呈负相关［28］。由胰腺癌细胞分泌的胰腺癌上调因子通过抑制胰岛素受体底物1/Akt/FoxO3通路、上调Atrogin1表达，诱导体质量下降和肌肉萎缩［29］。Sirtuin1（SIRT1）是NAD⁺依赖型蛋白去酰化酶，可调控FoxO转录因子活性。胰腺癌相关因子可抑制SIRT1表达，激活FoxO，进而上调Atrogin1与肌肉环指蛋白1的表达，促进肌肉降解［30］。SIRT1的抑制可通过增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4介导的活性氧生成，诱导氧化应激进而激活NF-κB信号通路，以促进炎症反应并形成肌肉持续萎缩的反馈环路［31］。髓样分化原始反应蛋白88在KRAS突变型胰腺癌相关肌肉减少症进展中通过上调FoxO1、Atrogin1和肌肉环指蛋白1发挥核心作用［32］。KRAS突变型胰腺癌细胞高度依赖营养物摄取通路，包括胞饮作用和自噬溶酶体通路，以获取合成代谢所需前体物质。在分解代谢环境下，自噬成为骨骼肌蛋白质降解的主要机制。KRAS突变型胰腺癌表现出自噬的上调，或通过增强胞饮作用以抵消自噬抑制的影响［33-34］。IL6与TNF-α通过IKKα/NF-κB及AMPK/mTOR通路激活肌肉自噬，促进肌肉蛋白质降解［35］。胰腺癌细胞还通过胞饮作用获取胞外蛋白质以满足其代谢需求，造成营养物质从骨骼肌细胞单向输送至肿瘤细胞［36］。（三）KRAS突变型胰腺癌诱导的氧化应激损伤骨骼肌KRAS突变型胰腺癌常伴随慢性炎症，诱发骨骼肌细胞的氧化应激反应，进而导致细胞损伤。NF-κB信号通路在该过程中发挥重要调控作用。肌抑素、Atrogin1及生长分化因子15（growthdifferentiationfactor15，GDF15）可诱导促恶病质性细胞因子［TNFα、IL1β、IL6、单核细胞趋化蛋白1/CC基序趋化因子配体（CCmotifchemokineligand，CCL）2及TNF样弱凋亡诱导因子］的产生［3738］。这些细胞因子激活NFκB信号通路，进一步增强氧化应激，促进骨骼肌萎缩，是骨骼肌肌管细胞中蛋白质降解的重要机制。TGFβ家族成员ActivinA的水平也与肌管萎缩及恶病质程度呈正相关［39］。PTX3基因含有NF-κB结合位点，在KRAS突变型胰腺癌中表达显著升高，血清PTX3水平是骨骼肌丢失的危险因素，并与炎症标志物及疾病严重程度密切相关［40］。（四）KRAS突变型胰腺癌诱导肌肉减少症中的免疫细胞重塑免疫应答在骨骼肌的损伤修复与再生中发挥关键调控作用，维持损伤肌纤维清除与肌生成之间的动态平衡。然而，在KRAS突变型胰腺癌所致的免疫抑制微环境中，该平衡被打破，表现为M2型巨噬细胞及髓源性抑制细胞的异常富集，掩盖了M1型巨噬细胞和效应性T细胞的功能［41］。在正常肌肉再生过程中，外周单核细胞募集至损伤部位并分化为M1型巨噬细胞，发挥清除坏死细胞和激活卫星细胞的作用［42］；随后逐步转化为M2型巨噬细胞，以支持肌肉再生进程［43］。但在胰腺癌背景下，肿瘤相关M2型巨噬细胞与肿瘤细胞协同，通过激活STAT3信号促进骨骼肌分解［44］。KRAS突变型胰腺癌细胞可分泌趋化因子CCL2，招募CCR2⁺巨噬细胞。这些巨噬细胞通过CCL5/TRAF6/NF-κB轴诱导肿瘤细胞分泌TNF样弱凋亡诱导因子，进而激活肌肉环指蛋白1通路，导致肌肉萎缩。去除巨噬细胞或阻断CCL2/CCR2轴可显著缓解肌肉减少症进程［45］。此外，肿瘤细胞还可上调组蛋白去乙酰化酶5，抑制Socs3，增强CCL2表达并持续招募巨噬细胞，这些细胞进一步释放TGF-β等因子，促进免疫逃逸与肌肉萎缩［46］。Kupffer细胞作为肝脏特异性巨噬细胞，在胰腺癌患者中与营养状况下降密切相关，提示其在远隔器官-肌肉轴中的潜在作用［47］。中性粒细胞是肌肉损伤早期的主要炎症细胞，虽具清除碎片功能，但其持续激活则阻碍肌肉再生［48］。在胰腺癌相关性肌肉减少症中，中性粒细胞显著增多，分泌的蛋白酶（如CathepsinB）表达上调，并通过释放脂联素2参与食欲抑制与代谢调控［49］。此外，Ly6G⁺中性粒细胞和粒细胞型髓源性抑制细胞与胰腺癌相关性肌肉消耗密切相关，强调髓系细胞在肌肉降解中的关键作用［50］。在高脂饮食或PPARδ激动剂作用下，KRAS突变的胰腺上皮细胞上调PPARδ表达，分泌CCL2，招募M2型巨噬细胞和髓源性抑制细胞，加速胰腺上皮内瘤变胰腺癌的进展，重塑免疫微环境［51］。中性粒细胞与淋巴细胞的比值已被提出作为恶病质相关炎症的生物标志物［28］。T淋巴细胞，尤其是CD8⁺细胞，不仅直接调控骨骼肌质量，还通过调节巨噬细胞功能间接参与肌肉稳态［52-53］。在胰腺癌早期，肿瘤浸润性CD8⁺

T细胞水平下降与恶病质发展相关［54］。激活CD8⁺

T细胞上的Toll样受体7可逆转恶病质进程并抑制肿瘤生长，强化了T细胞与肿瘤-肌肉轴之间的免疫调控作用［55］。三、KRAS突变型胰腺癌相关性肌肉减少症的治疗进展缓解或逆转胰腺癌相关性肌肉减少症依然是当前临床实践中的一项重大挑战。其核心在于重建骨骼肌降解与再生之间的动态平衡。促进肌肉再生的策略主要包括改善食欲、营养支持和适度运动；而抑制肌肉降解则依赖于对炎症反应及相关分解代谢信号通路的有效干预。（一）KRAS抑制剂目前，尚无专门针对胰腺癌相关性肌肉减少症的KRAS抑制剂临床试验数据。然而，已有泛KRAS抑制剂（NCT06625320）和KRASG12D抑制剂（NCT06040541）临床试验间接观察到与肌肉减少症和恶病质相关的改善迹象［56-57］。（二）促食欲治疗胰腺癌相关恶病质中，食欲调节受中枢神经系统高度控制。肿瘤相关炎症通过瘦素与胃饥素在下丘脑中抑制食欲相关信号、增强厌食信号［58］。胃饥素受体不仅调控胃饥素信号，还影响生长激素及下游肌肉胰岛素样生长因子1信号。基于胃饥素受体的激动剂疗法发展迅速，其中Anamorelin和Macimorelin被认为具有潜在应用价值。Anamorelin已在日本获批用于胰腺癌恶病质治疗（ONO7643研究），该药可显著改善患者体质量、瘦体质量和食欲［59-60］，其疗效与TP、Alb、转铁蛋白及营养指数升高、炎症指标降低相关［61］，目前正在美国进行Ⅱ期临床试验（NCT04844970）。Macimorelin在Ⅰ期试验中显示安全性良好，但在体质量、食物摄入或能量消耗方面的改善尚无统计学依据（NCT01614990）［62］。此外，GDF15/GFRAL信号通路也在食欲抑制中发挥重要作用，GDF15为潜在治疗靶点。抗GDF15单克隆抗体Ponsegromab（PF-06946860）正在进行Ⅱ期临床研究（NCT05546476）［63］。（三）孕激素类药物醋酸甲羟孕酮在胰腺癌中可有效提升患者食欲和体质量（NCT00637728）［64］。（四）抗炎治疗：在胰腺癌相关恶病质中，细胞因子（如TNFα、IL1α），肌抑素和Activin激活JAK/STAT3及SMAD2/3信号通路，下调促肌生成因子MyoD的表达，是主要治疗靶点之一。TNFα抑制剂，如Infliximab（嵌合型单克隆抗体）和Thalidomide（合成抑制剂）未能在胰腺癌相关恶病质中展现出显著疗效［6566］。IL1α抑制剂Xilonix/Bermekimab（MABp1）正在进行Ⅰ期临床研究（NCT03207724）。肌抑素与Activin抑制剂Bimagrumab（BYM338）靶向ActivinⅡA受体；而LY2495655靶向肌抑素，两者在Ⅱ期临床研究中未展现有效性（NCT01433263、NCT01505530）［67］。（五）抗炎营养素ω3多不饱和脂肪酸（如EPA、DHA）具有抗炎和促肌生特性，能稳定体质量、改善胰岛素水平，并降低C反应蛋白和IL6等炎症因子［68］。EPA在恶病质早期阶段更具疗效，通过抑制蛋白质分解和支持蛋白质合成发挥作用［69］。（六）非甾体类抗炎药与糖皮质激素Ibuprofen和Celecoxib（COX2选择性抑制剂）可降低能量消耗及炎症指标，后者联合醋酸甲羟孕酮能改善体质量［70］。Ketorolac有助于改善胰腺癌相关恶病质患者的体质量和活动水平，并可能影响特定炎症因子的水平［71］。糖皮质激素已被美国临床肿瘤学会指南推荐用于短期治疗恶性肿瘤相关恶病质［72］。（七）抗炎饮食：地中海饮食富含植物性食品、ω3脂肪酸、单不饱和脂肪（如橄榄油）及膳食纤维，结构合理，兼顾营养与抗炎效应。其在结直肠癌相关恶病质患者中被证实