基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定

基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定演讲人2025-12-1301基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定02引言：罕见病诊疗的困境与NGS技术的破局价值03罕见病诊断的困境与NGS的技术优势04NGS驱动下个体化治疗方案制定的核心流程05临床应用中的关键挑战与应对策略06未来发展方向与伦理考量07总结与展望目录01基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定ONE02引言：罕见病诊疗的困境与NGS技术的破局价值ONE引言：罕见病诊疗的困境与NGS技术的破局价值作为一名从事罕见病诊疗工作十余年的临床医生，我深刻体会到罕见病患者及其家庭所经历的“诊断难、治疗难”的双重困境。据统计，全球已知的罕见病超过7000种，约80%为遗传性疾病，其中50%在儿童期发病，30%患者5岁前即面临死亡。由于罕见病发病率低（通常<1/2000）、症状异质性强、致病机制复杂，传统依赖生化检测、基因芯片或单基因测序的诊断方法，往往面临“大海捞针”式的低效率——平均确诊时间达5-8年，甚至有30%的患者终身无法明确诊断。这种“诊断延迟”不仅错失最佳干预时机，更导致患者家庭承受沉重的经济与心理负担。高通量测序（Next-GenerationSequencing,NGS）技术的出现，为突破这一困境提供了革命性工具。NGS通过对全基因组（WholeGenomeSequencing,引言：罕见病诊疗的困境与NGS技术的破局价值WGS）、全外显子组（WholeExomeSequencing,WES）或靶向基因Panel的高通量测序，可在单次检测中覆盖数万至数百万个变异位点，将罕见病诊断率提升至40%-60%，部分疾病甚至可达80%以上。更重要的是，NGS不仅能明确致病基因，还能通过结合临床表型、多组学数据和药物基因组学信息，为患者量身定制个体化治疗方案。本文将从技术原理、临床流程、挑战应对及未来展望四个维度，系统阐述基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定，以期为行业同仁提供可借鉴的实践框架。03罕见病诊断的困境与NGS的技术优势ONE罕见病诊断的核心困境症状异质性与非特异性罕见病常累及多系统，临床表现多样且缺乏特异性。例如，溶酶体贮积症（如戈谢病）可表现为贫血、肝脾肿大、骨痛等症状，易与血液系统疾病、代谢性疾病混淆；而神经发育障碍类罕见病（如Rett综合征）早期仅表现为发育迟缓，与自闭症谱系障碍难以区分。这种“同病异症、同症异病”的特点，导致临床医生依赖经验性诊断，误诊率高达40%以上。罕见病诊断的核心困境传统检测方法的局限性-基因芯片：覆盖基因数量有限（通常<1000个），且无法检测小片段插入/缺失（Indel）、重复序列变异（STR）及结构变异（SV）；-生化检测：仅针对已知代谢通路（如酶活性测定），对非典型或新发致病机制无效，且需有创样本（如组织活检）；-Sanger测序：仅适合单基因病的靶向验证，无法满足多基因病或未知基因突变的筛查需求，通量低、成本高。010203罕见病诊断的核心困境致病机制复杂性与基因型-表型关联不明确部分罕见病存在遗传异质性（如遗传性痉挛性截瘫由80余个基因突变引起）和表型异质性（如囊性纤维化突变基因CFTR的不同基因型可导致肺部、消化系统或生殖系统差异受累），传统“一对一”的基因-表型对应模式难以适用。此外，约40%的罕见病为“未诊断疾病”（UndiagnosedDiseases），致病基因尚未被发现，进一步增加诊断难度。NGS技术的突破性进展测序原理与平台迭代NGS通过“边合成边测序”（SequencingbySynthesis）技术，将DNA片段打断后连接接头，通过桥式PCR扩增，再利用荧光标记的可逆终止核苷酸进行高通量并行测序。从2005年第一代NGS平台（如IlluminaGenomeAnalyzer）问世至今，测序成本已从100万美元/Gbp降至100美元/Gbp，通量提升千倍，读长从最初的单端75bp延长至目前的双端300bp以上，且错误率从1%降至0.1%以下，为临床应用奠定基础。NGS技术的突破性进展检测策略的多元化选择针对不同临床需求，NGS衍生出多种检测策略：-靶向基因Panel：针对已知致病基因集合（如脊髓性肌萎缩症SMA的SMN1基因、囊性纤维化的CFTR基因），覆盖50-500个基因，适合症状明确的疑似单基因病，性价比高、周期短（1-2周）；-全外显子组测序（WES）：覆盖人类约2万个外显子区域（占基因组1.5%），可检测已知及未知外显子区域的致病突变，性价比优于WGS，是目前临床诊断的一线选择（诊断率约25%-40%）；-全基因组测序（WGS）：覆盖全部基因组序列（包括编码区、非编码区、调控区域），可检测WES难以捕获的深intronic变异、非编码区突变及结构变异，诊断率较WES提升5%-10%，尤其适合表型复杂或阴性WES结果的患者；NGS技术的突破性进展检测策略的多元化选择-转录组测序（RNA-seq）：通过检测mRNA表达水平，可发现剪接异常、融合基因等，适用于疑似剪接位点突变但DNA测序阴性的患者。NGS技术的突破性进展数据分析能力的飞跃NGS产生的原始数据量庞大（一次WGS可产生100-150GB数据），依赖生物信息学工具进行质控、比对、变异检测与注释。近年来，人工智能（AI）算法（如深度学习模型CNN、Transformer）的应用，显著提升了变异检测的准确性：例如，针对SNP/Indel检测的错误率从传统算法的5%-10%降至1%-2%；而基于机器学习的剪接位点预测工具（如SpliceAI）可准确识别90%以上的病理性剪接突变。同时，国际数据库（如ClinVar,gnomAD,HGMD）的不断完善，为变异致病性判定提供了丰富的参考依据。NGS在罕见病诊断中的核心价值提高诊断效率，缩短“诊断延迟”以我院为例，2018年引入NGS技术后，罕见病平均确诊时间从6.2年缩短至1.8年，其中WES/WGS对疑难病例的诊断率达52%。例如，一位表现为癫痫、发育迟缓的患儿，传统检查（脑电图、代谢筛查、基因芯片）均阴性，通过WES检测发现SCN2A基因新发错义突变（c.473G>A，p.Arg158His），明确诊断为“癫痫性脑病”，调整抗癫痫药物方案后，患儿发作频率从每日10次降至每月1次。NGS在罕见病诊断中的核心价值发现新致病基因与突变类型NGS技术的“非靶向”特性，推动了罕见病致病机制的研究。截至2023年，通过WGS/WES已发现超过500个新致病基因（如2022年发现的KIF1A基因突变导致的“遗传性痉挛性截瘫-型”），并对已知基因的突变类型（如动态突变、嵌合体）有更深入的认识。例如，一位表现为共济失调、痴呆的患者，常规检测未发现异常，通过WGS检测到ATXN3基因的CAG重复次数异常（从正常12次扩展至68次），确诊为“脊髓小脑共济失调3型（Machado-Jose病病）”。NGS在罕见病诊断中的核心价值为个体化治疗提供精准依据NGS不仅明确诊断，更通过检测药物代谢酶基因（如CYP450家族）、药物转运体基因（如ABCG2）及致病基因的突变类型，为药物选择提供指导。例如，对于BRCA1/2突变相关的遗传性乳腺癌，PARP抑制剂（如奥拉帕利）通过“合成致死”机制显著延长患者生存期；而对于DMD基因无义突变导致的杜氏肌营养不良症，靶向mRNA的疗法（如Ataluren）可促进核糖体“通读”prematureterminationcodon（PTC），恢复dystrophin蛋白表达。04NGS驱动下个体化治疗方案制定的核心流程ONENGS驱动下个体化治疗方案制定的核心流程基于NGS的罕见病个体化治疗方案制定，是一个“临床-基因-治疗”闭环整合的过程，需遵循“表型驱动、基因验证、多组学整合、动态调整”的原则。以下为具体流程：临床表型数据整合与标准化表型数据的系统收集临床表型是基因检测的“导航灯”，需通过详细病史采集、体格检查、辅助检查（影像学、病理学、实验室检查）构建完整的“表型组”（Phenome）。例如，对于神经发育障碍患者，需记录发育里程碑（如抬头、独坐、行走时间）、癫痫发作类型、面部特征（如眼距、鼻梁形态）、神经系统体征（如肌张力、反射）等；对于代谢性疾病患者，需监测血生化指标（如乳酸、氨基酸、有机酸）、酶活性等。临床表型数据整合与标准化表型数据的标准化与结构化为实现跨中心数据共享与AI分析，需采用标准化的表型术语体系，如人类表型本体（HumanPhenotypeOntology,HPO）。HPO包含约1.4万条术语，涵盖临床表现、体征、实验室检查等，每个术语对应唯一编码（如“发育迟缓”编码为HP:0001256，“癫痫”编码为HP:0001250）。通过将临床表型转换为HPO术语，可利用表型-基因关联数据库（如OMIM,Orphanet）缩小候选基因范围，提高检测效率。临床表型数据整合与标准化电子病历（EMR）的智能整合借助自然语言处理（NLP）技术，从非结构化的电子病历中自动提取表型信息。例如，我院开发的“罕见病表型提取系统”，可识别病历中的“发育迟缓”“肝肿大”等关键词，并映射至HPO术语，构建数字化表型档案，与基因检测结果进行联合分析。基因组检测策略的选择与执行检测策略的个体化选择根据临床表型的复杂程度、家族史及经济条件，选择合适的NGS检测策略：-单基因病疑似：如表现为“进行性肌无力、高CK血症”的患者，首选DMD基因靶向Panel（涵盖已知肌营养不良相关基因）；-多系统受累、表型复杂：如表现为“先天性畸形、智力障碍、癫痫”的患者，优先选择WES或WGS；-阴性结果需进一步探索：如WES阴性但高度怀疑遗传病，可考虑WGS（检测非编码区变异）、RNA-seq（检测剪接异常）或甲基化测序（如Prader-Willi综合征）。基因组检测策略的选择与执行样本采集与质量控制样本类型包括外周血（DNA提取效率高）、唾液（无创）、组织活检（适用于嵌合体检测或体细胞突变）。需确保样本质量：DNA纯度（A260/A280=1.7-2.0）、浓度（≥50ng/μl）、无降解（琼脂糖凝胶电泳显示单一亮带）。对于疑似的嵌合体突变（如父母为正常表型但生育多个患病子女），需增加样本量（≥5ml外周血）或采用单细胞测序技术。基因组检测策略的选择与执行测序实验的标准化操作严格遵循《NGS临床检测实验室质量管理规范》（WS/T768-2022），包括文库构建（采用PCR-free文库减少偏好性）、测序深度（WES建议≥100×，WGS建议≥30×）、重复样本检测（确保结果可靠性）。我院建立了“三级质控体系”：样本接收初检、文库构建复检、测序数据终检，确保检测质量。生物信息学分析与致病性判定数据分析流程NGS数据分析需经过“质控→比对→变异检测→注释→过滤→验证”六大步骤：-质控：使用FastQC评估原始数据质量（Q30≥80%、GC含量合理），Trimmomatic去除接头序列和低质量reads；-比对：将reads比对至人类参考基因组（如GRCh38），使用BWA-MEM或Bowtie2算法；-变异检测：针对SNP/Indel使用GATKHaplotypeCaller，针对SV使用Manta或Delly，针对CNV使用CNVkit；-注释：使用ANNOVAR、VEP等工具，将变异与基因组位置、基因功能、人群频率（gnomAD）、疾病数据库（ClinVar,HGMD）等进行关联；生物信息学分析与致病性判定数据分析流程-过滤：根据遗传模式（常染色体显性/隐性、X连锁）、人群频率（gnomAD中MAF<0.1%）、功能预测（SIFT、PolyPhen-2、CADD评分）等标准，筛选候选致病变异；-验证：采用Sanger测序验证可疑变异（尤其对于新发突变、嵌合体突变）。生物信息学分析与致病性判定致病性判定的标准化框架遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和分子病理协会（AMP）制定的《序列变异解释指南》，将变异分为5类：01-致病性（Pathogenic,P）：明确导致疾病（如PMS2基因c.1A>G导致无义突变）；02-可能致病（LikelyPathogenic,LP）：高度可能致病（如BRCA1基因c.68_69delAG导致移码突变）；03-意义未明（VariantofUncertainSignificance,VUS）：致病性证据不足（如BRCA1基因c.100A>G导致p.Thr34Ala）；04生物信息学分析与致病性判定致病性判定的标准化框架-可能良性（LikelyBenign,LB）：高度可能良性（如APOE基因c.526C>T导致p.Arg174Cys，人群频率高）；-良性（Benign,B）：明确致病（如HBB基因c.20A>T导致p.Glu7Val，为正常多态性）。对于VUS变异，需结合家系验证（如父母是否携带）、功能实验（如体外细胞模型验证突变对蛋白功能的影响）或文献更新进行重新评估。例如，一位患者的CFTR基因c.1521_1523delCTT（p.Phe508del）为已知P级变异，而c.3909C>G（p.Gln1303His）最初为VUS，通过家系分析发现其父亲携带该变异且表现为轻度慢性胰腺炎，结合功能实验证实该突变导致氯离子转运功能下降，最终升级为LP级。多组学数据整合与机制解析转录组学（RNA-seq）的应用21对于DNA测序阴性但高度怀疑遗传病的患者，RNA-seq可发现DNA水平无法检测的异常：-融合基因：如软组织肉瘤中的EWSR1-FLI1融合基因，可通过RNA-seq检测到异常转录本。-剪接异常：如SMN1基因第7号外显子的杂合缺失，可通过RNA-seq证实异常剪接产物（如跳跃第7号外显子）；-表达异常：如TERT基因启动子区域的突变，可导致端粒酶表达下降，通过RNA-seq可检测到mRNA水平降低；43多组学数据整合与机制解析蛋白组学与代谢组学的补充部分罕见病存在“基因-蛋白-代谢”层面的异常，通过质谱技术检测蛋白表达水平或代谢物谱，可辅助诊断：1-溶酶体贮积症：如戈谢病，可通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测酸性β-葡萄糖苷酶活性，或质谱检测葡糖脑苷脂（GL-1）水平；2-有机酸血症：如甲基丙二酸血症，可通过气相色谱-质谱（GC-MS）检测尿有机酸（甲基丙二酸、甲基枸橼酸）水平。3多组学数据整合与机制解析系统生物学建模利用网络分析工具（如STRING,Cytoscape），构建“基因-蛋白-代谢”调控网络，解析致病机制。例如，对于遗传性共济失调患者，可通过网络分析发现ATXN3基因突变导致泛素蛋白酶体系统功能障碍，进而影响神经元存活，为靶向治疗（如蛋白酶体激活剂）提供理论依据。个体化治疗方案的设计与动态调整靶向治疗与药物重定位-小分子靶向药物：对于有明确靶点的罕见病（如CYP11B1基因突变导致的先天性肾上腺皮质增生症，可使用糖皮质激素替代治疗）；01-生物制剂：如戈谢病使用伊米苷酶（重组葡萄糖脑苷脂酶），庞贝病使用阿葡糖苷酶α（重组酸性α-葡萄糖苷酶）；02-药物重定位：利用NGS检测发现的分子靶点，将已上市药物用于罕见病治疗。例如，对于mTOR通路相关的结节性硬化症，使用雷帕霉素（mTOR抑制剂）可显著减少癫痫发作和肿瘤生长。03个体化治疗方案的设计与动态调整基因治疗与细胞治疗-基因治疗：包括基因替代（如脊髓性肌萎缩症使用Zolgensma，将SMN1基因通过AAV9载体递送至中枢神经系统）、基因编辑（如CRISPR-Cas9纠正DMD基因突变）、mRNA疗法（如Ataluren用于DMD无义突变）；-细胞治疗：如异基因造血干细胞移植（HSCT）用于代谢性疾病（如粘多糖贮积症）、免疫缺陷病（如重症联合免疫缺陷症）。个体化治疗方案的设计与动态调整对症支持与多学科管理罕见病个体化治疗需结合对症支持治疗，如物理康复（改善肌张力、运动功能）、营养支持（如苯丙酮酮低蛋白饮食）、心理干预（缓解患者及家属焦虑）。我院建立了“罕见病多学科诊疗团队（MDT）”，包括遗传学、神经科、内分泌科、康复科、营养科、心理科专家，定期讨论患者病情，制定综合治疗方案。个体化治疗方案的设计与动态调整动态监测与方案调整治疗过程中需定期评估疗效（如生化指标、影像学、生活质量），并根据病情变化调整方案。例如，对于接受HSCT的粘多糖贮积症患者，需监测酶活性、尿GAGs水平及生长发育指标，若出现移植物抗宿主病（GVHD），需调整免疫抑制剂剂量。05临床应用中的关键挑战与应对策略ONE临床应用中的关键挑战与应对策略尽管NGS技术显著提升了罕见病诊疗效率，但在临床实践中仍面临诸多挑战，需通过技术创新、多学科协作与政策支持予以解决。数据解读的复杂性与不确定性变异异质性与表型-基因型关联不明确同一基因的不同突变可导致不同疾病（如FGFR3基因突变可导致软骨发育不全、致死性发育不全、膀胱癌），而同一疾病可由多个基因突变引起（如遗传性痉挛性截瘫由80余个基因突变引起）。这导致“基因型-表型”对应关系复杂，尤其对于新发突变或罕见变异，缺乏足够的临床证据支持致病性判定。应对策略：-建立多中心数据库：如中国罕见病联盟（CRN）的“罕见病基因-表型数据库”，整合全国临床数据与基因检测结果，通过大数据分析建立更精准的基因型-表型关联模型；-开展功能验证：对于VUS变异，利用CRISPR-Cas9构建细胞或动物模型，通过体外实验（如蛋白功能测定）或体内实验（如小鼠表型分析）验证致病性；-国际协作与数据共享：加入国际罕见病研究网络（如IRDiRC），共享全球病例数据与研究成果，加速VUS的重新分类。数据解读的复杂性与不确定性嵌合体检测的难点嵌合体突变（如体细胞突变、生殖细胞嵌合）是导致罕见病散发或遗传异质性的重要原因，但突变比例较低（<10%时常规NGS难以检测）。例如，一位表现为轻度智力障碍的患者，外周血WES未发现异常，通过皮肤成纤维细胞培养后WGS检测到MTOR基因嵌合突变（突变比例8%），确诊为“结节性硬化症”。应对策略：-增加样本检测深度：对于疑似嵌合体突变，将测序深度提升至500×以上；-采用单细胞测序：如单细胞WGS（scWGS）可精确检测单个细胞的突变情况，适用于嵌合体比例低或组织异质性的患者；-多组织联合检测：对外周血、皮肤、唾液等多组织样本进行NGS，提高嵌合体检出率。可及性与经济性挑战检测成本与医保覆盖尽管NGS成本逐年下降，但WGS/WES检测费用仍为5000-10000元/例，部分靶向Panel价格也达3000-5000元，而多数罕见病药物（如Zolgensma，定价约330万元/剂）尚未纳入医保，导致患者家庭难以承担。应对策略：-推动NGS检测纳入医保：目前国内已有部分省市（如浙江、江苏）将WES/WGS纳入罕见病医保报销范围，需进一步扩大覆盖范围与报销比例；-降低检测成本：通过国产化测序平台（如华大智造、联川生物）的普及与规模化检测，进一步降低成本；-分层检测策略：根据临床表型复杂度，优先选择性价比高的检测策略（如单基因病首选Panel，复杂表型选WES）。可及性与经济性挑战基层医疗能力不足基层医院缺乏罕见病诊疗经验与NGS检测条件，导致患者无法及时获得诊断或转诊。例如，一位偏远地区的患儿因“发育迟缓”在当地医院误诊为“脑瘫”，直至转诊至我院才通过WES确诊为“Angelman综合征”。应对策略：-建立分级诊疗体系：由三甲医院罕见病中心负责疑难病例诊断与基因检测，基层医院负责随访与管理，通过远程医疗实现资源共享；-加强基层培训：通过“罕见病诊疗培训班”“线上课程”等形式，对基层医生进行表型识别、NGS结果解读培训；-推广“基因检测+远程咨询”模式：如“华大基因-罕见病远程诊断平台”，为基层医院提供基因检测与专家解读服务。多学科协作模式的构建团队构成与职责分工-伦理学家：负责基因检测、基因治疗的伦理审查与隐私保护；-生物信息学家：负责NGS数据分析与变异解读；-临床医生：负责表型评估、治疗方案制定与疗效监测；-心理医生/社工：负责患者心理支持与社会资源链接。-病理学家/检验科医生：负责样本检测与质量质控；罕见病个体化治疗需MDT团队协作，成员应包括：-遗传咨询师：负责遗传咨询（如家系调查、生育指导）、知情同意；多学科协作模式的构建协作机制与流程优化-定期MDT讨论：每周召开1-2次罕见病MDT会议，对疑难病例进行讨论，形成统一诊疗方案；-信息化管理平台：建立罕见病MDT协作平台，实现临床数据、基因检测结果、治疗方案的信息共享；-患者全程管理：从基因检测、诊断到治疗、随访，为患者提供“一站式”服务，确保治疗的连续性。010203患者教育与知情同意的难点技术认知差异与心理负担罕见病患者及家属对NGS技术了解有限，对“VUS”“数据隐私”等问题存在焦虑。例如，一位患者家属在得知检测结果为“VUS”后，担心“是否会遗传给下一代”，甚至拒绝检测。应对策略：-加强沟通与教育：通过“患者手册”“科普讲座”“一对一咨询”等形式，用通俗易懂的语言解释NGS技术的原理、意义及局限性；-心理支持干预：心理咨询师参与知情同意过程，缓解患者及家属的焦虑情绪，提供心理疏导；-明确告知VUS意义：在知情同意书中明确告知VUS的可能结果（暂无法明确致病性，需定期随访更新），避免过度解读。患者教育与知情同意的难点数据隐私与伦理风险NGS检测涉及个人基因信息，存在数据泄露、基因歧视（如就业、保险歧视）等风险。例如，一位携带BRCA1突变的患者，若基因信息泄露，可能面临保险公司拒保、用人单位拒绝录用等问题。应对策略：-严格数据保护：遵循《人类遗传资源管理条例》《个人信息保护法》，对基因数据进行加密存储与传输，限制数据访问权限；-建立伦理审查委员会：对NGS检测、基因治疗等项目进行伦理审查，确保符合伦理规范；-推动反基因歧视立法：呼吁出台《反基因歧视法》，明确禁止基于基因信息的歧视行为，保障患者权益。06未来发展方向与伦理考量ONE技术融合与精准化升级长读长测序与单细胞测序的应用短读长NGS（Illumina平台）难以检测重复序列、复杂结构变异及嵌合体，而长读长测序（如PacBioSMRT、OxfordNanopore）可读长长达100kb以上，适合检测STR、SV及复杂基因组重排。例如，一位表现为“智力障碍、自闭症”的患者，通过PacBio测序发现15q11-q13区域的微缺失（传统NGS未检出），确诊为“Angelman综合征”。单细胞测序可解析组织异质性与细胞特异性表达谱，适用于肿瘤罕见病（如神经内分泌肿瘤）的研究。技术融合与精准化升级AI驱动的变异解读与治疗方案推荐人工智能可通过深度学习模型整合临床表型、基因数据、文献数据及药物数据库，实现变异致病性判定的自动化与治疗方案推荐的智能化。例如，谷歌DeepMind开发的“AlphaMissense”模型，可基于蛋白质序列结构预测missense变异的致病性，准确率达90%以上；而IBMWatsonforGenomics可结合患者基因信息与临床试验数据，推荐潜在有效的靶向药物。技术融合与精准化升级多组学联合分析技术整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表观遗传组（如甲基化组、染色质构象捕获）数据，构建“多组学-表型”关联网络，深入解析罕见病发病机制。例如，对于Prader-Willi综合征，可通过甲基化测序检测15q11-q13区域父源甲基化缺失，结合转录组分析发现SNORD116基因表达下调，明确致病机制，为基因治疗提供靶点。治疗手段的创新突破基因编辑技术的临床转化CRISPR-Cas9、碱基编辑（BaseEditing）、先导编辑（PrimeEditing）等基因编辑技术，可实现对致病基因的精确修复或修饰，为遗传性罕见病提供“根治性”治疗。例如，对于DMD基因突变，可通过CRISPR-Cas9删除异常外显子，恢复dystrophin蛋白表达（目前已有临床试验进入II期）；而对于镰状细胞贫血，CRISPR-Cas9编辑BCL11A基因增强子，可促进胎儿血红蛋白表达，改善临床症状。治疗手段的创新突破RNA疗法的精准调控RNA疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、mRNA疗法等，可通过调控基因表达治疗罕见病。例如，对于SMA，ASO药物Nusinersen（Spinraza）可促进SMN2基因第7号外显子包含，增加SMN蛋白表达；而mRNA疫苗平台也可用于罕见病治疗，如mRNA-3704（