多价猴痘疫苗：应急储备与接种策略

多价猴痘疫苗：应急储备与接种策略演讲人01.02.03.04.05.目录多价猴痘疫苗：应急储备与接种策略猴痘疫情的演变与疫苗需求的紧迫性多价猴痘疫苗的技术优势与研发进展多价猴痘疫苗应急储备的规划与管理多价猴痘疫苗接种策略的制定与优化01多价猴痘疫苗：应急储备与接种策略多价猴痘疫苗：应急储备与接种策略引言：全球公共卫生视野下的猴痘防控挑战作为一名深耕传染病防控领域十余年的从业者，我亲历了从COVID-19大流行到猴痘疫情全球应急响应的全过程。2022年以来，猴痘病毒（Monkeypoxvirus,MPXV）的非endemic国家传播打破了传统地域限制，其人际传播能力的增强、重症病例的出现以及病毒基因组的持续变异，都向全球公共卫生体系提出了严峻考验。在现有防控手段中，疫苗是阻断疫情传播、降低重症风险的核心工具。然而，传统单价猴痘疫苗（如JYNNEOS）在面对病毒抗原漂移、免疫逃逸等问题时，暴露出保护谱窄、应对新变异株能力不足的局限。在此背景下，多价猴痘疫苗的研发与应急储备，以及与之匹配的科学接种策略，成为构建猴痘长效防控机制的关键环节。本文将结合行业实践与科学证据，从疫情演变需求、技术突破路径、储备管理体系、接种策略优化四个维度，系统阐述多价猴痘疫苗的应急储备与接种策略，为公共卫生决策提供参考。02猴痘疫情的演变与疫苗需求的紧迫性1猴痘病毒的历史演变与流行病学特征变迁猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属，1958年首次在实验猴群中发现，1970年首例人类病例确诊于刚果（金）。传统上，猴痘被定义为“人畜共患病”，主要通过动物-人传播（如啮齿动物、灵长类接触），在非洲endemic地区呈地方性流行，以CladeI（中非分支）和CladeII（西非分支）为主要流行株，其中CladeI致病性强、病死率可达10%，CladeII相对温和（病死率约1%）。然而，2022年5月以来，全球非endemic国家突然报告多例猴痘病例，传播链迅速蔓延至100余个国家，总病例数超8万例，其中男性同性恋、双性恋及其他男男性行为者（MSM）占比超90%，通过性接触、密切接触等人际传播成为主要途径。病毒基因测序显示，此次疫情主要由CladeIIb亚系（如2022年爆发株）引起，与既往西非分支相比，其基因组出现12处以上非同义突变，1猴痘病毒的历史演变与流行病学特征变迁部分位于免疫识别关键区域（如A35R、B6R基因），提示潜在的免疫逃逸风险。更值得关注的是，2023年以来，非洲endemic地区CladeI病例数显著上升，并出现跨洲传播，病毒变异与传播模式的动态演变，对疫苗的广谱保护能力提出了更高要求。2现有猴痘疫苗的局限性目前全球唯一获批的猴痘疫苗为JYNNEOS（BavarianNordic公司，减毒痘苗病毒疫苗），以及传统痘苗疫苗（如ACAM2000，复制型痘苗病毒疫苗）。前者通过皮下接种，安全性较高（适用于免疫缺陷人群），但需接种两剂（0和28天），保护效力在暴露后预防（PEP）中约85%，暴露前预防（PrEP）中约75%；后者为皮内接种，复制能力强，可引发强烈免疫反应，但禁忌症多（如免疫缺陷者禁用），可能引发心肌炎、接种部位坏死等严重不良反应。然而，现有单价疫苗的核心局限在于：1.抗原谱单一：仅针对单一痘苗病毒株（如NYCBOH株），对猴痘病毒不同分支（CladeI、CladeII）及变异株的交叉保护能力有限。2023年一项动物实验显示，JYNNEOS对CladeI的保护效力（约60%）显著低于CladeII（约85%）；2现有猴痘疫苗的局限性2.免疫持久性不足：接种后中和抗体滴度在2-3年后显著下降，需定期加强，难以实现长期保护；013.产能与可及性不均：全球年产能不足2000万剂，主要集中于发达国家，endemic地区及低收入国家面临“疫苗荒”；024.应对新变异株能力弱：病毒基因变异可能导致抗原表位改变，若出现免疫逃逸优势株，单价疫苗保护效力将大幅下降。033多价疫苗：应对疫情不确定性的必然选择面对猴痘病毒“跨洲传播+变异加速+高危人群聚集”的三重挑战，多价疫苗成为破局关键。多价疫苗通过整合多种病毒抗原（如不同分支的MPXV关键蛋白、痘苗病毒保护性抗原），可诱导更广谱的体液免疫和细胞免疫，实现“一苗多防”：-交叉保护：针对CladeI和CladeII的抗原组合，可覆盖当前主要流行株及潜在变异株；-免疫持久性增强：多价抗原可激活B细胞克隆多样性，产生更稳定的记忆免疫应答；-应对未来变异：基于保守抗原（如A29L、E8L等）的多价设计，对病毒变异具有更强缓冲能力。正如我在2023年WHO猴痘疫苗专家咨询会上所强调的：“猴痘防控不能‘头痛医头’，多价疫苗是应对‘病毒变异+疫情反复’的‘战略储备’，而非‘临时措施’。”03多价猴痘疫苗的技术优势与研发进展1多价疫苗的设计原理与核心优势多价猴痘疫苗的设计基于正痘病毒的保护性抗原谱，主要包括三大类抗原：1.表面糖蛋白：如A29L（B5R同源蛋白）、E8L、A35R，是病毒吸附和入侵宿主细胞的关键，也是中和抗体的主要靶点；2.核心结构蛋白：如A3L、A4L、D13L，参与病毒衣壳组装，可诱导T细胞免疫；3.免疫调节蛋白：如C3L、K3L，可抑制宿主免疫应答，敲除后可增强疫苗免疫原性。通过生物信息学分析（如基于MPXV全基因组序列的系统发育分析），筛选不同分支（CladeI、CladeII）及变异株（如2022年爆发株、2023年刚果株）的高保守抗原表位，采用“载体+佐剂”策略（如腺病毒载体、mRNA载体、重组蛋白载体）进行多价组合，可实现：1多价疫苗的设计原理与核心优势01-广谱中和抗体产生：针对不同抗原表位的B细胞活化，避免单一抗原的免疫逃逸；-细胞免疫协同增强：CD4+T细胞辅助B细胞产生高亲和力抗体，CD8+T细胞清除感染细胞；-安全性优化：减毒载体或非复制型载体可降低不良反应风险，适用于更广泛人群。02032全球多价猴痘疫苗研发的关键进展近年来，全球多价猴痘疫苗研发呈现“技术多元化+临床加速化”特点，主要进展如下：2全球多价猴痘疫苗研发的关键进展2.1mRNA多价疫苗mRNA技术凭借快速迭代、设计灵活的优势，成为多价疫苗研发的热点。美国Moderna公司开发的m-1095疫苗，整合了痘苗病毒（NYCBOH株）的A29L、B5R蛋白与MPXVCladeII的E8L、A35R蛋白，动物实验显示，接种后28天中和抗体滴度是JYNNEOS的3倍，对CladeI的攻击保护率达90%。2023年，该疫苗已进入I期临床，初步数据显示安全性良好，局部反应（如接种部位红肿）发生率与JYNNEOS相当（约15%）。2全球多价猴痘疫苗研发的关键进展2.2重组蛋白多价疫苗重组蛋白疫苗安全性高，适合普种策略。法国Sanofi公司开发的AG0302疫苗，采用AS03佐剂系统，包含MPXVCladeI的A29L、CladeII的B5R及痘苗病毒的A3L三种重组蛋白，临床前实验显示，接种后6个月抗体滴度仍维持在基线10倍以上，对两种分支的保护效力均超85%。目前该疫苗已进入II期临床，计划在2024年提交紧急使用授权（EUA）。2全球多价猴痘疫苗研发的关键进展2.3痘病毒载体多价疫苗在传统痘苗病毒基础上，通过基因工程插入多价抗原，可提升保护谱。丹麦BavarianNordic公司开发的MVA-BN多价疫苗，在减毒痘苗病毒MVA株中插入MPXVCladeI的A29L和CladeII的E8L基因，I期临床显示，接种后28天中和抗体阳转率达100%，且CD8+T细胞反应强度是JYNNEOS的2倍。该公司计划于2024年启动III期临床，针对MSM等高危人群开展保护效力研究。2全球多价猴痘疫苗研发的关键进展2.4中国多价猴痘疫苗的研发实践作为全球传染病防控的重要参与方，中国在多价猴痘疫苗研发领域取得突破。中国疾控中心病毒病所联合北京生物制品研究所开发的“痘苗病毒-猴痘病毒嵌合疫苗”，采用复制型痘苗病毒（天坛株）载体，插入MPXVCladeII的B5R和CladeI的A29L基因，动物实验显示，单剂接种即可对两种分支猴痘病毒攻击实现100%保护，且免疫持久性超过12个月。2023年，该疫苗已获得临床试验批件，成为全球首个进入临床的嵌合型多价猴痘疫苗。3多价疫苗研发面临的挑战与应对尽管多价猴痘疫苗研发取得进展，但仍面临三大核心挑战：1.病毒变异监测滞后：MPXV变异速度较快，需建立全球实时监测网络（如WHO猴痘病毒基因组数据库），及时更新抗原组合；2.免疫保护相关性标志物（CorrelatesofProtection,CoP）缺失：目前猴痘疫苗保护效力主要依赖动物攻击实验和中和抗体滴度，需建立基于多价抗原的CoP标准，加速临床试验审批；3.生产成本与技术壁垒：mRNA、重组蛋白等多价疫苗生产成本较高，需推动技术转移与本土化生产，提升全球可及性。针对这些挑战，我认为“国际合作+技术共享”是关键路径。例如，2023年WHO发起“猴痘疫苗研发联盟”，整合全球20个国家的30家研发机构，共享病毒株、临床数据和抗原设计平台，推动多价疫苗的快速迭代与公平分配。04多价猴痘疫苗应急储备的规划与管理1应急储备的核心原则与目标01020304多价猴痘疫苗的应急储备，需遵循“科学性、动态性、公平性、可及性”四大原则：-动态性：根据疫情发展和疫苗研发进展，定期调整储备种类与数量；05-可及性：采用“国家储备+区域储备+企业储备”三级模式，确保应急调用效率。-科学性：基于风险评估（如疫情传播规模、病毒变异趋势、高危人群密度）确定储备规模；-公平性：优先保障endemic地区及低收入国家，避免“疫苗民族主义”；储备的核心目标是：在疫情爆发初期（0-3个月），能为20%的高危人群提供保护，实现“早接种、早控制”，降低重症率和病死率。062储备类型与结构优化多价猴痘疫苗应急储备需构建“成品+技术+产能”三位一体的储备体系：2储备类型与结构优化2.1疫苗成品储备根据技术路线和适用场景，成品储备可分为三类：1.核心储备：针对已进入III期临床的多价疫苗（如Moderna的m-1095、中国的嵌合疫苗），储备量需覆盖国家人口的5%-10%，以液剂形式储存（2-8℃），确保快速调用；2.战略储备：针对临床前阶段的候选疫苗（如Sanofi的AG0302），储备量覆盖人口的2%-5%，以冻干形式储存（-20℃），延长保质期（3-5年）；3.机动储备：针对传统单价疫苗（如JYNNEOS），储备量覆盖人口的1%-2%，作为多价疫苗的补充，应对疫苗供应短缺。2储备类型与结构优化2.2原材料与生产技术储备多价疫苗生产依赖关键原材料（如mRNA的脂质纳米颗粒LNP、重组蛋白的CHO细胞），需建立“原材料+生产技术”双储备：01-原材料储备：对关键原材料（如高纯度抗原、佐剂）进行6-12个月的战略储备，与供应商签订“应急供应协议”，确保疫情爆发时优先供货；02-技术储备：与疫苗生产企业合作，保留多价疫苗的生产工艺数据和技术人员，必要时启动“战时生产”，快速提升产能。032储备类型与结构优化2.3储备规模测算模型储备规模需基于“风险评估-人群覆盖-供应能力”动态测算。以中国为例，假设高危人群（MSM、医护人员、疫区接触者）约2000万人，多价疫苗保护效力为85%，接种覆盖率为70%，则需储备量约为：\[\text{储备量}=\frac{\text{高危人群人数}\times\text{接种覆盖率}}{\text{保护效力}}\times\text{安全系数（1.2）}=\frac{2000万\times70\%}{85\%}\times1.2\approx1980万剂\]同时，需考虑全球供应链风险（如原材料断供、物流中断），安全系数可提升至1.5-2.0。3储备管理与轮换机制应急储备的“有效性”依赖于科学管理与动态轮换：1.信息化管理平台：建立“疫苗储备数字孪生系统”，实时监控疫苗库存、保质期、储存温度（如区块链技术确保数据不可篡改），自动预警临近保质期疫苗；2.轮换更新机制：对临近保质期的疫苗，通过“应急演练-捐赠-人道主义使用”等途径消耗，避免浪费。例如，2023年中国将临近保质期的JYNNEOS捐赠给非洲endemic国家，既实现了储备轮换，又助力了全球公平分配；3.质量监控体系：定期对储备疫苗进行质量抽检（如无菌检查、效力测定），确保在应急调用时符合质量标准。4全球储备的协同与公平分配猴痘疫情是全球性挑战，单一国家的储备难以应对，需构建“全球-区域-国家”三级储备协同体系：-全球层面：由WHO主导设立“猴痘疫苗应急储备库”，储备量覆盖全球高危人群的10%，由发达国家出资、endemic国家参与管理；-区域层面：欧盟、非洲联盟等区域组织建立区域储备中心，实现疫苗快速调配。例如，欧盟2023年建立“猴痘疫苗联合采购机制”，成员国共享储备，降低单一国家压力；-国家层面：endemic国家需储备足够疫苗覆盖30%人口，非endemic国家储备10%-15%，确保本土疫情应对能力。公平分配是储备体系的“生命线”。我曾在2023年“全球猴痘防控大会”上呼吁：“疫苗不是商品，而是公共产品。多价疫苗储备必须优先流向疫情最严重、资源最匮乏的地区，避免‘富国囤积、穷国等待’的悲剧重演。”05多价猴痘疫苗接种策略的制定与优化1目标人群的精准识别与优先级排序多价疫苗资源有限，需通过“风险分层”精准识别目标人群，实现“好钢用在刀刃上”。根据WHO《猴痘疫苗接种指南》，目标人群可分为三级：1目标人群的精准识别与优先级排序1.1一级优先人群（高风险暴露人群）STEP1STEP2STEP3STEP4-MSM及多性伴者：疫情数据显示，MSM人群占病例总数的90%以上，主要通过性接触感染；-医护人员：包括猴痘诊疗定点医院医护人员、采样人员，暴露风险最高；-疫区接触者：与猴痘病例有密切接触（如同住、照顾者）的人员，暴露后感染风险达30%-50%；-实验室人员：从事MPXV分离、检测的研究人员，职业暴露风险高。1目标人群的精准识别与优先级排序1.2二级优先人群（中风险人群）-性工作者：因职业暴露风险较高；-监狱等封闭场所人员：人口密度大，一旦爆发易快速蔓延；-endemic地区居民：面临动物-人传播和人际传播双重风险。0102031目标人群的精准识别与优先级排序1.3三级优先人群（低风险人群）-旅行者：前往endemic地区的国际旅行者；-一般人群：无明确暴露风险，但可考虑自愿接种（如基于群体免疫需求）。2接种方案的科学制定多价疫苗接种方案需基于“免疫原性-安全性-便捷性”优化，包括接种途径、剂量、间隔和程序：2接种方案的科学制定2.1接种途径与剂量-皮下注射：适用于传统痘苗疫苗（如ACAM2000）和部分多价疫苗（如MVA-BN），剂量为0.1mL/剂；01-黏膜免疫接种：针对MSM人群，可通过鼻喷或直肠黏膜接种，诱导黏膜IgA抗体，阻断性接触传播（目前处于研发阶段）。03-皮内注射：可减少疫苗用量，增强免疫应答（如JYNNEOS皮内接种为原皮下剂量的1/5），适用于资源有限场景；020102032接种方案的科学制定2.2接种程序与间隔-暴露后预防（PEP）：在暴露后4-5天内接种，可有效阻断感染；若超过5天但未出现症状，仍建议接种（可减轻疾病严重程度）。多价疫苗PEP程序为单剂，若暴露风险持续（如密切照顾病例），可在28天后加强一剂；-暴露前预防（PrEP）：针对MSM等高危人群，采用“0、28天”两剂程序，第三剂可在6个月后加强（若持续暴露）。临床数据显示，多价疫苗PrEP的保护效力可达90%以上，显著优于单价疫苗；-应急普种：在疫情爆发初期，对疫区20-50岁人群实施普种，采用单剂策略（快速覆盖人群），随后根据疫情发展决定是否加强。2接种方案的科学制定2.3特殊人群的接种策略-孕妇：多价疫苗（如重组蛋白疫苗、mRNA疫苗）不含活病毒，可在充分知情同意后接种；传统痘苗疫苗（ACAM2000）禁用；-免疫缺陷者：减毒型多价疫苗（如MVA-BN）可安全接种，复制型疫苗（如ACAM2000）禁用；-儿童：目前多价疫苗临床试验尚未覆盖儿童，需根据后续数据调整，必要时可按体重调整剂量。3接种实施的组织与保障科学接种策略需高效的组织实施体系支撑，包括“点-线-面”结合的接种网络、人员培训与不良反应监测：3接种实施的组织与保障3.1接种网络布局-固定接种点：在传染病医院、社区卫生服务中心设立猴痘疫苗接种门诊，配备专业医护人员；01-临时接种点：在MSM社群聚集区（如酒吧、社区中心）、高校、企业设立临时接种点，提升可及性；02-移动接种队：针对偏远地区或行动不便人群（如监狱、养老院），派出移动接种车上门服务。033接种实施的组织与保障3.2人员培训与质量控制-培训内容：包括猴痘诊疗知识、疫苗接种流程、不良反应处理（如过敏性休克抢救）、心理疏导（针对MSM人群的stigma问题）；-质量控制：建立“接种前评估-接种中操作-接种后观察”全流程质控体系，确保接种安全。例如，2023年上海在MSM人群中推广多价疫苗接种时，通过“预检分诊-电子知情同意-现场留观30分钟”流程，实现了零严重不良反应。3接种实施的组织与保障3.3不良反应监测与应对多价疫苗的不良反应主要包括局部反应（如红肿、疼痛，发生率约10%-20%）和全身反应（如发热、乏力，发生率约5%-10%），罕见严重反应（如心肌炎、过敏性休克）发生率低于0.1%。需建立：-被动监测系统：通过全国疫苗不良反应监测系统（VAERS）收集个案；-主动监测系统：对接种人群进行7-30天随访，主动发现不良反应；-应急救治机制：在接种点配备肾上腺素、地塞米松等急救药品，与附近医院建立绿色通道。4动态接种策略的调整与评估猴痘疫情具有“阶段性、波动性”特