天然免疫调节剂在感染性疾病中的策略

天然免疫调节剂在感染性疾病中的策略演讲人01天然免疫调节剂在感染性疾病中的策略02引言：天然免疫调节剂在抗感染治疗中的战略价值03天然免疫的生物学基础：抗感染的核心机制04天然免疫调节剂的来源与分类：从“传统经验”到“现代科学”05天然免疫调节剂在感染性疾病中的核心策略06天然免疫调节剂的开发挑战与未来方向07总结与展望目录01天然免疫调节剂在感染性疾病中的策略02引言：天然免疫调节剂在抗感染治疗中的战略价值引言：天然免疫调节剂在抗感染治疗中的战略价值感染性疾病是全球公共卫生领域的重大挑战，从细菌、病毒到真菌等病原体引发的感染，不仅威胁人类健康，也对社会经济发展造成沉重负担。近年来，随着抗生素滥用导致的耐药性问题日益严峻，以及病毒变异株的不断出现，传统抗感染治疗手段面临前所未有的压力。在此背景下，以天然免疫系统为靶点的治疗策略逐渐成为研究热点。天然免疫作为机体抵御病原体的“第一道防线”，通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），迅速启动免疫应答，同时在适应性免疫应答的启动和调控中发挥核心作用。天然免疫调节剂（NaturalImmuneModulators,NIMs）是一类能够通过多靶点、多途径调控天然免疫应答的生物活性物质，其优势在于既能增强机体对病原体的清除能力，又能避免过度炎症反应导致的组织损伤，为感染性疾病的治疗提供了新的思路。引言：天然免疫调节剂在抗感染治疗中的战略价值作为一名长期从事感染免疫与天然药物研发的研究者，我在实验室中曾亲眼观察到：黄芪多糖预处理的小鼠在感染金黄色葡萄球菌后，其肺泡巨噬细胞的吞噬能力提升近40%，且炎症因子TNF-α的释放水平显著低于未处理组，这一结果让我深刻认识到天然免疫调节剂在“平衡免疫应答”中的独特价值。本文将从天然免疫的生物学基础出发，系统阐述天然免疫调节剂的来源、分类及作用机制，重点分析其在不同感染性疾病中的应用策略，并探讨其开发挑战与未来方向，以期为相关领域的科研人员和临床工作者提供参考。03天然免疫的生物学基础：抗感染的核心机制天然免疫的生物学基础：抗感染的核心机制天然免疫是机体进化过程中形成的先天性防御系统，其特点是反应迅速、非特异性，且具有免疫记忆功能（如训练免疫）。深入理解天然免疫的识别机制、信号通路及效应功能，是开发天然免疫调节剂的理论前提。1固有免疫细胞的“哨兵”作用固有免疫细胞是天然免疫的主力军，包括吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）、树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞、肥大细胞等，它们通过表面或胞内PRRs识别病原体，并启动效应功能。-巨噬细胞与中性粒细胞：作为“清道夫”，巨噬细胞通过吞噬作用清除病原体，并通过释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子招募更多免疫细胞；中性粒细胞则通过呼吸爆发产生reactiveoxygenspecies（ROS）和释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）直接杀伤病原体。值得注意的是，巨噬细胞具有极化特性：M1型巨噬细胞（经典活化型）高表达MHC-II和IL-12，主要参与抗细菌和抗病毒免疫；M2型巨噬细胞（替代活化型）高表达IL-10和TGF-β，主要参与组织修复和免疫调节。在感染性疾病中，巨噬细胞的极化平衡对预后至关重要——例如，在脓毒症中，M1型过度活化会导致“炎症风暴”，而M2型过度则可能引起免疫抑制。1固有免疫细胞的“哨兵”作用-NK细胞：作为“天然杀手”，NK细胞无需预先致敏即可通过识别“缺失自我”（missingself，如MHC-I类分子低表达）或“诱导自我”（inducedself，如应激细胞表面分子）杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。NK细胞的活化受体（如NKG2D、NKp30）和抑制受体（如KIRs、CD94/NKG2A）的动态平衡决定了其杀伤活性。在病毒感染（如流感病毒、HIV）中，NK细胞通过分泌IFN-γ和穿孔素/颗粒酶直接清除感染细胞，同时通过交叉启动DCs活化促进适应性免疫应答。-树突状细胞（DCs）：作为“连接桥梁”，DCs是唯一能够启动初始T细胞应答的抗原提呈细胞。在感染早期，DCs通过PRRs（如TLR3、TLR7/8）识别病毒RNA或细菌DNA，迁移至淋巴结并提呈抗原给CD4⁺T和CD8⁺T细胞，同时分泌IL-12、IFN-α等细胞因子驱动Th1型免疫应答，是抗感染适应性免疫启动的关键。2模式识别受体（PRRs）的“雷达”系统PRRs是固有免疫细胞识别病原体的核心分子，根据亚细胞定位分为膜结合型PRRs（如Toll样受体TLRs、C型凝集素受体CLRs）和胞内PRRs（如NOD样受体NLRs、RIG-I样受体RLRs、AIM2样受体ALRs）。-TLRs：是研究最广泛的PRRs家族，目前已发现13种人TLRs（TLR1-TLR13），其中TLR2/4识别细菌脂肽（LPS）、磷壁酸，TLR3/7/8/9识别病毒dsRNA、ssRNA、CpGDNA。TLRs通过MyD88依赖性（除TLR3外）或TRIF依赖性信号通路，激活NF-κB和IRF转录因子，诱导促炎因子（如IL-6、TNF-α）和I型干扰素（IFN-α/β）的产生。例如，TLR4是LPS的主要受体，其过度活化是脓毒症炎症风暴的关键触发因素；而TLR7/8激动剂（如咪喹莫特）已用于抗病毒治疗。2模式识别受体（PRRs）的“雷达”系统-NLRs：主要分布于胞质，包括NOD1/2（识别细菌肽聚糖片段iE-DAP、MDP）和NLRP3炎症小体（识别病原体、ATP、晶体等）。NLRP3炎症小体的活化导致caspase-1切割，促进IL-1β和IL-18的成熟与释放，是炎症反应的核心调控点。在结核感染中，NOD2识别MDP后启动自噬，清除胞内结核分枝杆菌；而在痛风或感染中，NLRP3过度活化则导致IL-1β风暴，加重组织损伤。-RLRs：包括RIG-I、MDA5和LGP2，识别胞质病毒RNA，通过MAVS信号通路激活IRF3/7，诱导I型干扰素产生，是抗病毒免疫的关键。例如，在COVID-19感染中，RIG-I识别新冠病毒RNA后，诱导IFN-β产生，但部分患者存在“IFN缺陷”，导致病毒持续复制。3炎症反应与免疫平衡的“双刃剑”天然免疫应答的本质是“适度”的炎症反应：一方面，促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和效应分子（如ROS、抗菌肽）直接杀伤病原体；另一方面，抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和调节性免疫细胞（如Treg、M2型巨噬细胞）抑制过度炎症，防止组织损伤。这种“促炎-抗炎平衡”是感染预后的决定因素。例如，在细菌性肺炎中，适度炎症有助于清除病原体，但过度炎症（如“细胞因子风暴”）可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；而在慢性病毒感染（如HIV、HBV）中，持续抗原刺激可能导致免疫耗竭和免疫抑制，使机体无法清除病原体。因此，天然免疫调节剂的核心目标并非“单向增强”或“抑制”免疫，而是“恢复免疫平衡”——这要求我们对感染不同阶段的免疫状态有精准判断。04天然免疫调节剂的来源与分类：从“传统经验”到“现代科学”天然免疫调节剂的来源与分类：从“传统经验”到“现代科学”天然免疫调节剂广泛存在于自然界，包括植物、微生物、海洋生物及动物来源，其化学成分多样，作用机制各异。根据化学结构和来源，可将其分为以下几类，每一类均承载着传统医学的智慧与现代研究的突破。1植物来源：传统草药中的“免疫宝藏”植物是天然免疫调节剂的主要来源，其活性成分包括多糖、生物碱、黄酮、皂苷、挥发油等。传统草药（如黄芪、灵芝、金银花）在抗感染中的应用已有数千年历史，现代研究正逐步阐明其物质基础和免疫机制。-多糖类：是植物来源NIMs中研究最深入的成分，具有分子量大、结构复杂、生物活性多样的特点。例如，黄芪多糖（Astragaluspolysaccharides,APS）是黄芪的主要活性成分，可通过激活TLR4/MyD88/NF-κB通路，促进巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性，同时抑制NLRP3炎症小体活化，减轻脓毒症小鼠的炎症损伤。灵芝多糖（Ganodermalucidumpolysaccharides,GLP）则通过TLR2和Dectin-1受体，诱导DCs成熟和IL-12分泌，促进Th1型免疫应答，增强抗病毒能力。此外，枸杞多糖、香菇多糖等也已被证实具有免疫调节作用，部分已作为辅助药物用于临床（如香菇多糖用于肿瘤免疫治疗）。1植物来源：传统草药中的“免疫宝藏”-黄酮类：以黄芩素、槲皮素、木犀草素等为代表，具有抗氧化、抗炎和免疫调节双重作用。例如，黄芩素可抑制TLR4介导的NF-κB活化，降低LPS诱导的TNF-α和IL-6释放，同时通过激活Nrf2通路增强抗氧化能力，减轻脓毒症中的氧化应激损伤。槲皮素则可抑制NLRP3炎症小体的组装，通过阻断钾离子外流和ROS产生，降低IL-1β的成熟，在流感病毒感染中显示出肺保护作用。-生物碱与皂苷类：如小檗碱（黄连）、人参皂苷（人参）、甘草酸（甘草）等。小檗碱不仅具有直接抗菌作用，还可通过调节肠道菌群，促进短链脂肪酸（SCFAs）产生，增强肠道黏膜免疫屏障功能，在肠道细菌感染中发挥“免疫-微生物轴”调控作用。人参皂苷Rg3可通过TLR4/MyD88通路促进巨噬细胞M1极化，增强对胞内菌（如李斯特菌）的清除能力，同时通过诱导Treg细胞分化抑制过度炎症。2微生物来源：益生菌与“病原体改造物”微生物来源的NIMs包括益生菌及其代谢产物（如脂磷壁酸、肽聚糖短链片段）、真菌次级代谢产物（如香菇多糖、云芝多糖）以及细菌鞭毛蛋白等。这类物质的特点是“模拟病原体信号但无致病性”，可通过激活PRRs训练免疫系统，产生“免疫记忆”效应。-益生菌及其代谢产物：乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌可通过其表面分子（如脂磷壁酸、肽聚糖）与肠上皮细胞和免疫细胞表面的PRRs（如TLR2、NOD2）结合，促进sIgA分泌和调节性T细胞分化，维持肠道黏膜免疫稳态。例如，乳酸杆菌代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）可抑制HDAC活性，增强Foxp3表达，促进Treg细胞分化，同时通过GPR43受体抑制NLRP3炎症小体活化，减轻肠道炎症反应。在抗生素相关性腹泻中，益生菌可通过“竞争排斥”和“免疫调节”双重机制恢复肠道菌群平衡，减少病原体定植。2微生物来源：益生菌与“病原体改造物”-真菌多糖：如云芝多糖（PSK）、茯苓多糖等，是临床常用的免疫增强剂。PSK可通过TLR2/4和Dectin-1受体，激活巨噬细胞和DCs，促进IL-12和IFN-γ产生，增强抗肿瘤和抗病毒活性。在日本，PSK已作为辅助药物用于胃癌术后治疗，通过提高患者免疫功能降低复发风险。-细菌鞭毛蛋白：是TLR5的天然配体，可激活NF-κB和IRF通路，诱导IL-8和I型干扰素产生。研究表明，鞭毛蛋白预处理可增强小鼠对流感病毒和肺炎链球菌的抵抗力，其机制是通过激活呼吸道上皮细胞的TLR5，增强抗病毒蛋白（如MX1、OAS1）的表达和DCs的抗原提呈功能。2微生物来源：益生菌与“病原体改造物”3.3海洋来源：蓝色海洋中的“活性新星”海洋生物是天然免疫调节剂的“新蓝海”，其独特的生存环境（高盐、高压、缺氧）孕育了结构新颖、活性独特的化合物，如海洋多糖、活性肽、萜类等。-海洋多糖：如褐藻多糖（岩藻多糖、卡拉胶）、硫酸软骨素等，具有抗炎、免疫调节和抗氧化作用。岩藻硫酸化多糖（Fucoidan）可从褐藻中提取，通过TLR4和TLR2受体，巨噬细胞活化并促进NO和ROS产生，同时抑制NF-κB通路减轻炎症损伤，在抗病毒（如HSV、HIV）和抗细菌（如MRSA）感染中显示出潜力。-海洋活性肽：如抗菌肽（defensins、cecropins）和免疫调节肽（如海参皂苷肽）。抗菌肽可直接带正电荷与病原体细胞膜结合，形成“孔道”杀伤细菌，且不易产生耐药性；同时，部分抗菌肽可趋化中性粒细胞和巨噬细胞，增强固有免疫应答。例如，从海洋贻贝中分离的贻贝defensin(Mytilin)对革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，且可促进巨噬细胞IL-1β分泌。4动物来源：传统药材中的“活性精华”动物来源的NIMs主要包括昆虫、海洋动物及哺乳动物活性物质，如蜂胶、蛇毒多肽、蜂王浆等。-蜂胶：是蜜蜂采集树脂并混入上颚腺分泌物形成的胶状物，含有黄酮类、酚酸类、多糖等成分。蜂胶乙醇提取物可通过激活TLR4和NOD2通路，巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性，同时抑制NLRP3炎症小体活化，减轻脓毒症和多器官功能障碍综合征（MODS）。在临床研究中，蜂胶辅助治疗呼吸道感染可缩短病程，降低抗生素使用量。-蛇毒多肽：如眼镜蛇神经生长因子（cNGF）、蝰蛇毒素等，具有免疫调节和抗菌双重作用。cNGF可促进T细胞增殖和IFN-γ分泌，增强抗病毒能力；而某些蛇毒抗菌肽（如cationicantimicrobialpeptides,CAMPs）可通过破坏细菌细胞膜和抑制生物膜形成，对抗MRSA等耐药菌。05天然免疫调节剂在感染性疾病中的核心策略天然免疫调节剂在感染性疾病中的核心策略基于对天然免疫机制和NIMs特性的理解，其在感染性疾病中的应用策略需根据病原体类型（细菌、病毒、真菌）、感染阶段（早期、中期、恢复期）及宿主免疫状态（免疫正常、免疫抑制、炎症过度）进行精准设计。以下从“增强清除”“平衡炎症”“协同增效”“黏膜屏障”四个维度，系统阐述其核心策略。1策略一：增强病原体识别与清除能力——“激活免疫雷达”在感染早期，机体对病原体的识别和清除能力是决定预后的关键。NIMs可通过激活PRRs信号通路，增强固有免疫细胞的吞噬、杀伤功能，促进病原体清除。-激活TLRs通路：TLR激动剂是“免疫激活”策略的经典代表。例如，TLR4激动剂（如单磷酰脂质A,MPL）已用作疫苗佐剂，通过激活MyD88通路促进DCs成熟和IL-12分泌，增强抗原特异性T细胞应答；TLR7/8激动剂（如瑞喹莫德，R848）可通过激活pDCs产生大量IFN-α，用于治疗慢性乙肝和丙肝，通过直接抑制病毒复制和增强CTL活性清除感染细胞。在细菌感染中，TLR2激动剂（如Pam3CSK4）可增强巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬能力，减少细菌载量。1策略一：增强病原体识别与清除能力——“激活免疫雷达”-促进吞噬细胞活化：吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）是清除胞外菌和胞内菌的核心。NIMs可通过“训练免疫”（trainedimmunity）效应，增强吞噬细胞的长期功能。例如，β-葡聚糖（酵母来源）可通过Dectin-1受体，激活mTOR-HIF-1α通路，促进巨噬细胞的代谢重编程（从氧化磷酸化向糖酵解转换），增强其对细菌的吞噬和杀伤能力，这种“训练效应”可持续数周至数月。在结核感染中，海藻糖（一种天然糖类）可诱导巨噬细胞自噬，促进结核分枝杆菌的清除，与异烟肼联用可提高治疗效果。-增强NK细胞活性：NK细胞是抗病毒和抗肿瘤的“天然杀手”，其活性受活化受体和抑制受体平衡调控。NIMs可通过上调活化受体（如NKG2D）表达或下调抑制受体（如KIRs）表达，增强NK细胞杀伤活性。1策略一：增强病原体识别与清除能力——“激活免疫雷达”例如，人参皂苷Rh2可通过激活JAK2-STAT5通路，促进NK细胞IFN-γ分泌，增强对流感病毒感染细胞的杀伤能力；IL-15是NK细胞存活和活化的关键因子，某些植物多糖（如枸杞多糖）可促进IL-15的产生，间接增强NK细胞功能。2策略二：调控炎症反应平衡——“避免免疫风暴”在感染中后期，过度炎症反应（如“细胞因子风暴”）是导致组织损伤和多器官功能障碍的主要原因。NIMs可通过抑制过度炎症或促进抗炎反应，恢复免疫平衡。-抑制NLRP3炎症小体活化：NLRP3炎症小体是IL-1β和IL-18成熟的关键，其过度活化与脓毒症、ARDS等重症感染密切相关。天然NLRP3抑制剂包括黄酮类（如黄芩素、槲皮素）、多糖类（如APS）和萜类（如姜黄素）。例如，姜黄素可通过阻断钾离子外流和ROS产生，抑制NLRP3炎症小体组装，降低脓毒症小鼠血清IL-1β水平，减轻肺损伤；甘草酸可通过抑制NF-κB通路，减少NLRP3和caspase-1的表达，在急性肺损伤中显示出保护作用。2策略二：调控炎症反应平衡——“避免免疫风暴”-调节巨噬细胞极化：巨噬细胞极化是炎症平衡的核心开关。M1型巨噬细胞（促炎）在感染早期清除病原体，但过度活化会导致组织损伤；M2型巨噬细胞（抗炎/修复）在感染后期促进组织修复，但过度则可能引起免疫抑制。NIMs可通过调控转录因子（如STAT1、STAT6、PPARγ）平衡巨噬细胞极化。例如，穿心莲内酯可抑制STAT1磷酸化，促进巨噬细胞从M1向M2极化，减轻脓毒症炎症损伤；而APS可促进IRF5表达，增强M1型巨噬细胞功能，在慢性细菌感染中清除胞内菌。-促进抗炎因子分泌：IL-10、TGF-β是抗炎反应的关键因子，可抑制过度炎症和促进免疫耐受。NIMs可通过诱导调节性免疫细胞（如Treg、M2型巨噬细胞）分泌抗炎因子。例如，益生菌（如双歧杆菌）可促进肠道Treg细胞分化，分泌IL-10，减轻肠道炎症反应；蜂胶中的阿替匹林可通过激活PPARγ通路，促进巨噬细胞IL-10分泌，抑制炎症风暴。3策略三：协同抗菌药物增效——“逆转耐药困境”随着抗生素耐药性的日益严重，NIMs与抗菌药物的联合应用成为“减毒增效”的重要策略。其协同机制包括：增强药物穿透生物膜、逆转细菌耐药性、增强免疫细胞对“药物处理后”病原体的清除。-增强生物膜渗透：细菌生物膜是耐药形成的重要机制，可阻碍抗生素渗透。NIMs中的酶类（如DNase、藻酸裂合酶）可降解生物膜基质，促进抗生素渗透。例如，从海洋微生物中提取的藻酸裂合酶可降解铜绿假单胞菌生物膜的藻酸盐成分，与环丙沙星联用可提高生物膜清除率80%以上。-逆转细菌耐药性：某些NIMs可通过抑制细菌耐药基因表达或作用靶点，恢复抗生素敏感性。例如，小檗碱可抑制金黄色葡萄球菌的norA基因（编码外排泵），减少抗生素外排，与万古霉素联用可显著降低MIC值；黄酮类化合物（如木犀草素）可抑制β-内酰胺酶活性，恢复对β-内酰胺类抗生素的敏感性。3策略三：协同抗菌药物增效——“逆转耐药困境”-免疫-药物协同清除：抗菌药物直接杀伤病原体，NIMs增强免疫细胞清除“受损”或“耐药”病原体的能力。例如，阿奇霉素可抑制细菌蛋白合成，而APS可促进巨噬细胞对阿奇霉素处理后的细菌吞噬，在肺炎链球菌感染中，联合用药组细菌清除率较单药组提高50%。4策略四：强化黏膜免疫屏障——“筑牢第一道防线”黏膜（呼吸道、消化道、泌尿生殖道）是病原体入侵的主要门户，黏膜免疫（sIgA、黏膜DCs、IELs）是抗感染的第一道防线。NIMs可通过增强黏膜屏障功能和黏膜免疫应答，预防病原体定植。-促进sIgA分泌：sIgA是黏膜免疫的主要抗体，可中和病原体并阻止其黏附。NIMs可通过激活肠道相关淋巴组织（GALT）和支气管相关淋巴组织（BALT），促进B细胞分化为浆细胞，分泌sIgA。例如，灵芝多糖可促进肠道DCs分泌TGF-β和IL-6，诱导B细胞产生sIgA，轮状病毒感染中，口服灵芝多糖可降低腹泻发生率；益生菌（如乳酸杆菌）可通过促进pIgR表达，增强sIgA从上皮细胞转运至黏膜表面。4策略四：强化黏膜免疫屏障——“筑牢第一道防线”-增强黏膜屏障完整性：黏膜上皮细胞间的紧密连接（Tightjunctions）是物理屏障的核心，NIMs可通过上调紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，增强屏障功能。例如，黄芪甲苷可促进肠上皮细胞occludin和ZO-1的表达，修复肠黏膜损伤，在炎症性肠病（IBD）合并感染中显示出保护作用；海洋活性肽（如海参皂苷肽）可促进呼吸道上皮细胞紧密连接蛋白表达，减少流感病毒黏附。-调节黏膜菌群平衡：黏膜菌群是黏膜免疫的“盟友”，可竞争性抑制病原体定植。NIMs（如益生菌、益生元）可通过调节菌群组成，促进有益菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）生长，抑制病原菌（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌）。例如，低聚果糖（益生元）可促进双歧杆菌增殖，产生SCFAs，降低肠道pH值，抑制艰难梭菌定植，在抗生素相关性腹泻中预防效果显著。06天然免疫调节剂的开发挑战与未来方向天然免疫调节剂的开发挑战与未来方向尽管天然免疫调节剂在感染性疾病中展现出巨大潜力，但其从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战。结合当前研究进展，本文提出以下开发策略与未来方向。1面临的挑战-成分复杂性与质量控制：天然产物通常是多种成分的混合物，活性成分难以明确，质量标准难以统一。例如，黄芪多糖的分子量、糖醛酸含量、单糖组成等均因产地、提取工艺不同而差异显著，导致药效不稳定。这要求建立“谱效关系”研究方法，明确活性单体或组合，并通过指纹图谱、多指标含量测定等手段控制质量。-作用机制的多靶点性：NIMs通常通过多靶点、多通路发挥作用，这既是优势也是挑战。多靶点作用可能导致“脱靶效应”或难以预测的相互作用，例如某些黄酮类成分同时抑制TLR4和NLRP3，虽可减轻炎症，但可能抑制必要的免疫应答。因此，需要利用系统药理学和网络药理学方法，构建“成分-靶点-通路-疾病”网络，明确核心作用靶点和机制。1面临的挑战-生物利用度与递送系统：许多NIMs（如多糖、大分子肽）口服生物利用度低，易被胃酸和酶降解；部分成分（如脂溶性黄酮）水溶性差，难以达到有效血药浓度。这需要开发新型递送系统，如纳米载体（脂质体、聚合物纳米粒）、微球、黏膜黏附剂等，提高靶向性和生物利用度。例如，将APS包封于脂质体中，可提高其巨噬细胞靶向性，增强抗感染效果。-临床转化效率低：动物模型与人体免疫反应存在差异，许多在动物实验中有效的NIMs在临床试验中未能显示疗效。例如，某些TLR激动剂在小鼠中可有效增强抗病毒免疫，但在人体中可能引起过度炎症。这需要建立更接近人体的模型（如人源化小鼠类器官），并开展高质量的临床试验（如随机、双盲、安慰剂对照），明确适应人群和最佳给药方案。2未来方向-基于“免疫-微生物-代谢”轴的系统调控：近年研究发现，肠道菌群通过代谢产物（SCF