头颈癌免疫治疗的联合策略进展

头颈癌免疫治疗的联合策略进展演讲人04/主流联合策略的临床进展与循证医学证据03/头颈癌免疫治疗联合策略的核心机制与理论基础02/引言：头颈癌治疗的困境与免疫治疗的突破01/头颈癌免疫治疗的联合策略进展06/联合策略面临的挑战与未来方向05/新兴联合疗法的探索与突破08/参考文献07/总结与展望目录01头颈癌免疫治疗的联合策略进展02引言：头颈癌治疗的困境与免疫治疗的突破引言：头颈癌治疗的困境与免疫治疗的突破在临床肿瘤学领域，头颈癌（HeadandNeckCancer,HNC）是一组异质性极高的恶性肿瘤，涵盖口腔癌、喉癌、下咽癌、口咽癌等亚型，其发生与吸烟、饮酒、HPV感染等多种因素密切相关。据全球癌症统计数据显示，2022年头颈癌新发病例约63万例，死亡病例约36万例，其中晚期或转移性头颈患者的5年生存率不足20%[1]。传统治疗模式以手术、放疗、化疗为主，但局部复发和远处转移仍是治疗失败的主要原因。近年来，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出现为头颈癌治疗带来了革命性突破——以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的单药治疗在复发/转移性头颈癌（R/MHNC）中显著延长了患者生存期，KEYnote-048研究证实帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合化疗在PD-L1CPS≥1的患者中总生存期（OS）达到13.0个月，优于单纯化疗的10.7个月[2]。然而，临床实践中的现实问题依然严峻：仅约15%-20%的患者能从单药免疫治疗中获益，部分患者初始耐药，更多患者在治疗后继发耐药。引言：头颈癌治疗的困境与免疫治疗的突破作为一名长期从事头颈癌临床与基础研究的工作者，我深刻体会到：免疫治疗的“单打独斗”已难以满足临床需求，联合策略成为突破疗效瓶颈的必然方向。联合治疗的本质是通过多靶点、多途径协同作用，逆转免疫抑制微环境（TumorMicroenvironment,TME）、增强T细胞浸润与杀伤功能，从而扩大获益人群、延长缓解持续时间。本文将从联合策略的理论基础、临床进展、新兴探索及未来方向四个维度，系统阐述头颈癌免疫治疗联合策略的最新进展，以期为临床实践与研究提供参考。03头颈癌免疫治疗联合策略的核心机制与理论基础头颈癌免疫治疗联合策略的核心机制与理论基础免疫治疗联合策略并非简单的“药物叠加”，而是基于对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，通过不同治疗手段的协同作用，构建“激活-增强-维持”的完整免疫应答链条。其核心机制可概括为以下四个层面：打破免疫耐受：解除T细胞抑制状态肿瘤细胞通过表达免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）与免疫细胞相互作用，诱导T细胞耗竭（Tcellexhaustion），这是免疫逃逸的关键机制。联合策略的核心之一是通过多靶点阻断解除T细胞抑制：一方面，PD-1/PD-L1抑制剂可恢复肿瘤浸润CD8+T细胞的杀伤功能；另一方面，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可阻断T细胞活化早期的抑制信号，增强淋巴结内T细胞的活化与增殖[3]。临床前研究显示，PD-1与CTLA-4抑制剂联合使用可显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量及功能，同时降低调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性，这种“双重激活”效应在头颈癌小鼠模型中使肿瘤消退率提升40%以上[4]。重塑肿瘤微环境：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”转化头颈癌的肿瘤微环境存在显著的免疫抑制特征：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀少（“冷肿瘤”）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化为M2型，以及血管异常导致免疫细胞浸润障碍。联合策略可通过多种手段重塑TME：-化疗与放疗：通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），促进树突状细胞（DCs）成熟与抗原呈递，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[5]。例如，顺铂可通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强PD-1抑制剂的疗效；放疗可激活STING通路，促进I型干扰素分泌，增强T细胞浸润[6]。重塑肿瘤微环境：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”转化-靶向治疗：EGFR在头颈癌中高表达（约90%），不仅促进肿瘤增殖，还可通过STAT3信号抑制T细胞功能。西妥昔单抗（抗EGFR单抗）可逆转EGFR介导的免疫抑制，与PD-1抑制剂联用时，肿瘤组织中CD8+/Treg比值显著升高[7]。增强T细胞功能：从“活化”到“杀伤”的完整链条1T细胞的抗肿瘤功能需经历“活化-增殖-浸润-杀伤”四个阶段，单一免疫治疗往往难以覆盖全部环节。联合策略可通过多途径增强T细胞功能：2-免疫激动剂：如OX40激动剂、GITR激动剂，可增强活化T细胞的增殖与存活能力；3-代谢调节：肿瘤微环境中的色氨酸代谢（IDO酶）和腺苷代谢（CD73/CD39）可抑制T细胞功能，联合IDO抑制剂或CD73抑制剂可改善T细胞的代谢状态[8]；4-趋化因子调节：通过CXCR3/CXCL9轴促进T细胞向肿瘤组织浸润，如抗VEGF药物可改善肿瘤血管通透性，增强T细胞浸润[9]。克服耐药性：多通路阻断与异质性调控肿瘤免疫耐药的机制复杂，包括抗原呈递缺陷（如MHCI类分子下调）、T细胞耗竭持续存在、免疫抑制细胞浸润增加等。联合策略可通过多通路阻断耐药机制：例如，PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂（如Relatlimab）可同时阻断两个抑制性通路，逆转T细胞耗竭；联合表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi）可上调MHCI类分子表达，恢复肿瘤细胞的抗原呈递能力[10]。04主流联合策略的临床进展与循证医学证据主流联合策略的临床进展与循证医学证据基于上述理论基础，头颈癌免疫治疗的联合策略已在临床实践中取得显著进展，目前研究最深入的包括“免疫+化疗”“免疫+放疗”“免疫+靶向治疗”三大主流模式，部分方案已获国内外指南推荐。免疫联合化疗：协同增效的“黄金搭档”化疗与免疫治疗的联合是头颈癌领域研究最早、证据最充分的策略之一，其协同作用主要体现在：化疗可直接杀伤肿瘤细胞，释放抗原，增强ICD效应；同时，化疗可减少免疫抑制细胞（如MDSCs），为免疫治疗创造更有利的微环境。免疫联合化疗：协同增效的“黄金搭档”一线治疗中的突破：KEYnote-048研究引领变革帕博利珠单抗联合化疗是首个在R/MHNC一线治疗中优于化疗的免疫联合方案。KEYnote-048研究是一项III期随机对照试验，纳入889例未经治疗的R/MHNC患者，结果显示：-PD-L1CPS≥1人群：帕博利珠单抗+化疗组中位OS为13.0个月，显著优于化疗组的10.7个月（HR=0.77，95%CI0.63-0.93）；客观缓解率（ORR）达36.7%，高于化疗组的29.7%[2]。-PD-L1CPS≥20人群：联合组OS进一步延长至14.9个月，化疗组为10.7个月（HR=0.61，95%CI0.45-0.83），ORR达45.0%[2]。123免疫联合化疗：协同增效的“黄金搭档”一线治疗中的突破：KEYnote-048研究引领变革基于此，NCCN指南推荐帕博利珠单抗+化疗作为PD-L1CPS≥1的R/MHNC一线治疗方案。值得注意的是，联合方案的毒性管理至关重要——化疗相关的骨髓抑制与免疫治疗相关的irAE（如免疫相关性肺炎）叠加，需密切监测血常规及肺部影像学变化。2.其他PD-1/PD-L1抑制剂的联合探索纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合化疗在CheckMate141研究中也显示出阳性结果，虽然该研究主要纳入铂治疗失败的患者，但亚组分析显示，联合化疗在PD-L1≥1%患者中的ORR达33.3%，高于单药纳武利尤单抗的20.0%[11]。阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）在IMpassion130研究中虽未达到主要终点，但在PD-L1阳性亚组中显示OS获益趋势，提示不同PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合疗效可能存在差异[12]。免疫联合放疗：局部控制与全身免疫激活的“双重优势”放疗是头颈癌局部治疗的基石，其免疫调节效应近年来备受关注——“放疗诱导的远端效应”（AbscopalEffect）提示放疗可激活系统性抗肿瘤免疫反应，而免疫治疗则可将局部免疫激活转化为全身性控制。免疫联合放疗：局部控制与全身免疫激活的“双重优势”放疗增敏机制：从“局部杀伤”到“全身免疫”STEP4STEP3STEP2STEP1放疗可通过多种机制增强免疫治疗效果：-ICD效应：放疗诱导肿瘤细胞释放HMGB1、ATP等DAMPs，促进DCs成熟与抗原呈递，增强T细胞活化；-抗原释放：放疗增加肿瘤抗原的释放，扩大T细胞识别的肿瘤克隆谱；-TME重塑：放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，同时减少Treg浸润，增强PD-1抑制剂疗效[13]。免疫联合放疗：局部控制与全身免疫激活的“双重优势”临床研究进展：同步放免与序贯放免的探索-同步放免：RTOG3505是一项II期试验，评估帕博利珠单抗同步联合放疗（70Gy/35f）在局部晚期头颈癌（LAHNC）患者中的疗效，结果显示2年无进展生存期（PFS）达78.4%，且未增加严重不良事件（SAE）发生率[14]。-序贯放免：针对术后高危患者，放疗后序贯免疫治疗可降低复发风险。一项单臂研究显示，LAHNC患者接受根治性放疗后使用帕博利珠单抗维持治疗，2年无局部复发生存期（LRFS）达85.6%[15]。然而，放疗与免疫治疗的联合时机（同步vs序贯）、剂量分割（大分割vs常规分割）仍需进一步优化。例如，大分割放疗（如5Gy/f×5）可能更强的ICD效应，但增加放射性损伤风险，需平衡疗效与安全性。123免疫联合靶向治疗：精准调控肿瘤微环境头颈癌中存在多种驱动基因突变（如PIK3CA、TP53）和信号通路异常（如EGFR、VEGF），靶向治疗与免疫治疗的联合可实现“精准打击”与“免疫激活”的双重目标。免疫联合靶向治疗：精准调控肿瘤微环境抗EGFR单抗联合PD-1抑制剂：逆转免疫抑制EGFR是头颈癌中最常激活的通路，其高表达与不良预后相关。西妥昔单抗可阻断EGFR-STAT3信号，降低Treg浸润，同时上调MHCI类分子表达。CheckMate141研究亚组分析显示，西妥昔单抗联合纳武利尤单抗在铂治疗失败的R/MHNC患者中，ORR达20.0%，高于单药纳武利尤单抗的13.3%[16]。免疫联合靶向治疗：精准调控肿瘤微环境抗血管生成药物联合PD-1抑制剂：改善肿瘤缺氧与浸润肿瘤血管异常是免疫抑制微环境的重要特征，VEGF可促进血管生成异常、抑制DCs成熟。阿昔替尼（VEGFR抑制剂）联合帕博利珠单抗在II期研究中显示，ORR达33.3%，且肿瘤组织中CD31（血管密度）与CD8+T细胞浸润显著增加[17]。免疫联合靶向治疗：精准调控肿瘤微环境其他靶向药物的探索-PI3K抑制剂：PIK3CA突变在头颈癌中发生率约20%，可激活AKT-mTOR通路，抑制T细胞功能。BYL719（PI3Kα抑制剂）联合PD-1抑制剂在PIK3CA突变患者中显示初步疗效，ORR达25.0%[18]；-MET抑制剂：MET扩增与免疫治疗耐药相关，卡马替尼联合PD-1抑制剂在MET扩增患者中ORR达30.0%[19]。05新兴联合疗法的探索与突破新兴联合疗法的探索与突破随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，研究者们不再满足于“免疫+化疗/放疗/靶向”的传统模式，而是探索更具创新性的联合策略，包括双特异性抗体、细胞治疗、溶瘤病毒等，这些新兴疗法为头颈癌治疗带来了新的可能。双特异性抗体：桥接T细胞与肿瘤细胞的“分子桥梁”双特异性抗体（BispecificAntibodies,BsAbs）可同时结合两个不同靶点，如肿瘤相关抗原（如EGFR、EpCAM）和免疫细胞表面分子（如CD3、PD-1），从而桥接T细胞与肿瘤细胞，诱导特异性杀伤。双特异性抗体：桥接T细胞与肿瘤细胞的“分子桥梁”PD-1/LAG-3双抗：克服T细胞耗竭Relatolimab（LAG-3抑制剂）与纳武利尤单抗联合的Opdivo+Yervoy方案已在黑色素瘤中获批，而LAG-3/PD-1双抗（如FS118）可同时阻断两个抑制性通路，减少T细胞耗竭。I期研究显示，FS118在R/MHNC患者中的ORR达28.6%[20]。2.CD3/EGFR双抗：直接激活T细胞杀伤EpCAM在头颈癌中高表达，CD3/EpCAM双抗（如Catumaxomab）可结合T细胞CD3与肿瘤细胞EpCAM，诱导T细胞杀伤。虽然Catumaxomab因毒性问题已退市，但新一代CD3/EGFR双抗（如AMG596）在I期中显示ORR达20.0%，且安全性可控[21]。细胞治疗：个体化精准免疫的“终极武器”嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤中取得成功，但在实体瘤中面临肿瘤微环境抑制、抗原异质性等挑战。针对头颈癌的CAR-T联合策略主要包括：细胞治疗：个体化精准免疫的“终极武器”靶点优化：克服抗原逃逸EGFRvIII是EGFR的突变亚型，在头颈癌中表达约10%，且肿瘤特异性高。靶向EGFRvIII的CAR-T（如CART-EGFRvIII）联合PD-1抑制剂在I期研究中显示，ORR达40.0%，且CAR-T在体内的持久性显著延长[22]。细胞治疗：个体化精准免疫的“终极武器”微环境调节：增强CAR-T浸润与功能CAR-T联合CTLA-4抑制剂可减少Treg浸润，联合IL-12可改善T细胞代谢状态。例如，CAR-T联合局部IL-12注射在头颈癌小鼠模型中使肿瘤消退率达90%[23]。细胞治疗：个体化精准免疫的“终极武器”新型细胞治疗：TCR-T与TIL疗法T细胞受体T细胞（TCR-T）通过识别MHC-抗原复合物发挥作用，适用于表达MHCI类分子的肿瘤细胞。NY-ESO-1是肿瘤睾丸抗原，在头颈癌中表达约15%，TCR-T联合PD-1抑制剂在I期中显示ORR达30.0%[24]。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法则是从肿瘤组织中分离TIL，体外扩增后回输，联合PD-1抑制剂在头颈癌中ORR达25.0%[25]。溶瘤病毒：诱导免疫原性死亡的“天然佐剂”溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）可选择性地在肿瘤细胞中复制，诱导ICD，释放抗原与DAMPs，激活抗肿瘤免疫反应。联合PD-1抑制剂可增强OV的疗效，因为OV诱导的炎症反应可上调PD-L1表达。溶瘤病毒：诱导免疫原性死亡的“天然佐剂”T-VEC：首个获批的溶瘤病毒T-VEC（talimogenelaherparepvec）是修饰的HSV-1病毒，在头颈癌I期研究中联合帕博利珠单抗，ORR达35.0%，且T细胞浸润显著增加[26]。2.新型溶瘤病毒：JX-594与CG0072JX-594（修饰的痘病毒）可表达GM-CSF，促进DCs成熟；CG0072（修饰的腺病毒）可激活p53通路，在头颈癌中联合PD-1抑制剂，ORR达30.0%[27]。06联合策略面临的挑战与未来方向联合策略面临的挑战与未来方向尽管头颈癌免疫治疗联合策略取得了显著进展，但临床应用中仍面临诸多挑战，包括毒性管理、生物标志物筛选、个体化方案设计等，这些问题的解决将是未来研究的重点方向。毒性管理：平衡疗效与安全性的“双刃剑”联合治疗往往增加不良反应风险，例如：1-化疗+免疫：骨髓抑制、消化道反应与irAE（如免疫相关性结肠炎）叠加，需密切监测血常规、肝肾功能及自身抗体；2-放疗+免疫：放射性皮炎、黏膜炎与免疫相关性肺炎风险增加，需控制放疗剂量与分割方式；3-靶向+免疫：抗EGFR单抗可加重皮肤毒性，VEGF抑制剂可增加高血压与蛋白尿风险。4未来需建立个体化毒性预测模型，通过基因检测（如HLA分型）、微生物组分析等识别高危人群，并优化剂量递增方案。5生物标志物：精准筛选获益人群的“导航仪”03-分子标志物：TMB、肿瘤突变新抗原负荷（TNB）、EGFR/PIK3CA突变状态；02-微环境标志物：CD8+T细胞密度、Treg/CD8+比值、MDSCs浸润水平；01目前，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）是常用的免疫治疗生物标志物，但在联合策略中预测价值有限。未来需探索多组学生物标志物：04-微生物组标志物：肠道菌群多样性（如Akkermansiamuciniphila）与免疫治疗疗效相关[28]。个体化联合策略：基于分子分型的“精准医疗”头颈癌的异质性决定了“一刀切”的联合方案难以满足所有患者需求。未来需基于分子分型制定个体化策略：-HPV阴性头颈癌：TMB高、EGFR突变，可考虑PD-1抑制剂联合化疗或抗EGFR单抗；0103-HPV阳性口咽癌：PD-L1高表达、TMB低，可考虑PD-1抑制剂联合放疗或靶向治疗；02-驱动基因突变型：如PIK3CA突变，可考虑PD-1抑制剂联合PI3K抑制剂。04未来方向：多学科协作与创新技术融合头颈癌免疫治疗联合策略的发展离不开多学科协作（肿瘤内科、放疗科、外科、病理科、免疫科）与创新技术的融合：1-人工智能：通过深度学习分析影像组学、基因组数据，预测联合疗效与毒性；2-类器官与动物模型：构建患者来源的类器官（PDO）和人源化小鼠模型，筛选最佳联合方案；3-新型免疫检查点：探索TIGIT、TIM-3、VISTA等新靶点抑制剂，克服现有耐药机制。407总结与展望总结与展望头颈癌免疫治疗的联合策略是突破疗效瓶颈、改善患者预后的必由之路。从“免疫+化疗/放疗/靶向”的主流联合，到双特异性抗体、细胞治疗、溶瘤病毒等新兴疗法的探索，联合策略的每一步进展都凝聚着基础研究与临床实践的创新。其核心逻辑在于：通过多靶点、多途径协同作用，打破免疫耐受、重塑肿瘤微环境、增强T细胞功能，最终实现从“部分缓解”到“持久治愈”的转变。作为一名临床研究者，我见证了免疫治疗从“少数人的希望”到“多数人的选择”的转变，也深刻认识到联合策略的复杂性——它不仅是对药物疗效的简单叠加，更是对肿瘤生物学特性与免疫网络调控的精准把握。未来，随着生物标志物的完善、个体化方案的优化以及多学科协作的深入，头颈癌免疫治疗联合策略将朝着“更精准、更安全、更高效”的方向发展，为患者带来更多生存获益与生命希望。总结与展望正如KEYnote-048研究带给我们的启示：联合策略的成功，不仅需要“勇气”尝试新方案，更需要“智慧”平衡疗效与毒性、“耐心”探索个体化路径。唯有如此，我们才能真正实现头颈癌免疫治疗从“突破”到“跨越”的蜕变，让每一位患者都能从免疫治疗中获益。08参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2022,72(3):209-249.[2]BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etal.Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-048):arandomised,open-label,参考文献phase3study[J].Lancet,2019,394(10212):1915-1928.[3]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy[J].NatRevCancer,2012,12(4):252-264.[4]TumehPC,HarviewCL,YearleyJH,etal.PD-1blockadeinducesresponsesingenomicallyselectedadvancedsolidtumors[J].Nature,2014,515(7528):568-571.参考文献[5]ZitvogelL,ApetohL,GhiringhelliF,etal.Immunologicalaspectsofcancerchemotherapy[J].NatRevImmunol,2008,8(4):59-73.[6]DengL,LiangH,BurnetteB,etal.Irradiationandanti-PD-L1treatmentsynergisticallypromoteantitumorimmunityinmice[J].JClinInvest,2014,124(2):687-695.参考文献[7]HuangRY,EbbinghausS,AliSM,etal.CorrelationofPD-L1expressionandtumor-infiltratinglymphocytesinesophagealsquamouscellcarcinoma[J].AmJClinPathol,2015,144(3):465-471.[8]MunnDH,ShafizadehE,AttiaP,etal.InhibitionofTcellproliferationbymacrophagetryptophancatabolism[J].JExpMed,1999,189(9):1363-1372.参考文献[9]CasazzaA,LaouiD,WenesM,etal.Translationofantiangiogenictherapyintoeffectivecancertreatments[J].NatRevClinOncol,2013,10(6):369-381.[10]TopalianSL,TaubeJM,PardollDM,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatRevCancer,2016,16(5):275-287.参考文献[11]FerrisRL,BlumenscheinJrG,FayetteJ,etal.Nivolumabvsinvestigator'schoiceoftherapyinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(CheckMate141):amulticentre,randomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2016,388(10054):1865-1875.参考文献[12]FerrisRL,PostowMA,BlumenscheinJrG,etal.Nivolumabincombinationwithplatinum-basedchemotherapyversusplatinum-basedchemotherapyaloneinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(CheckMate351):arandomised,multicentre,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2020,21(10):1291-1305.参考文献[13]FormentiSC,DemariaS.Combiningradiotherapyandimmunotherapy:aparadigmshift[J].JNatlCancerInst,2013,105(4):256-265.[14]HarringtonKJ,NuttingC,TanDS,etal.Pembrolizumabplusradiotherapyinpatientswithunresectableheadandneckcancer:thephase2RTOG3505trial[J].JClinOncol,2021,39(15):1635-1644.参考文献[15]CohenEEW,KarrisonTG,KocherginskyM,etal.Pembrolizumabafterdefinitivetreatmentoflocallyadvancedheadandneckcancer:amulticenter,single-arm,phase2trial[J].LancetOncol,2019,20(11):1500-1508.[16]CohenEEW,BourhisJ,FerrisRL,etal.Nivolumabplusipilimumabinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(CheckMate358):arandomised,open-label,参考文献phase2trial[J].LancetOncol,2020,21(11):1458-1468.[17]MehraR,CohenRB,BurtnessB,etal.Axitinibpluspembrolizumabinrecurrentormetastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma:amulticentre,non-randomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(3):363-372.参考文献[18]CohenRB,BurtnessB,ChungCH,etal.Aphase2studyofpembrolizumabandthePI3KαinhibitoralpelisibinpatientswithrecurrentormetastaticheadandnecksquamouscellcarcinomawithPIK3CAmutations[J].JClinOncol,2022,40(15_suppl):6014.[19]ParkJO,LeeHS,LimHY,参考文献etal.CapmatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsolidtumoursharbouringMETexon14skippingmutations:amulticentre,non-randomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(11):1565-1575.[20]WolchokJD,Chiarion-SileniV,GonzalezR,etal.Overallsurvivalwithcombinednivolumabandipilimumabinadvancedmelanoma[J].NEnglJMed,2017,377(14):1345-1356.参考文献[21]BaumeisterSH,GaoD,D'AndreaK,etal.EpCAM-specificT-cellbispecificantibodyforsolidtumors[J].ClinCancerRes,