临床降尿酸用药特点及注意事项

临床降尿酸用药特点及注意事项高尿酸血症的发病率呈明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病、高血压、高脂血症后的「第四高」，是心脑血管疾病、肾脏疾病、高脂血症、脑卒中的独立危险因素，在非药物治疗效果不佳的情况下，建议启动药物治疗。降尿酸西药抑制尿酸合成的药物（抑制嘌呤代谢相关酶）促进尿酸排泄的药物（URAT1抑制剂）双重作用的降尿酸药物（抑制合成促进排泄）尿酸酶类药物（促进尿酸代谢）其他药物一、抑制尿酸合成的药物1、别嘌醇第1代黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthineoxidaseinhibitor，XOI），尤其适用于尿酸生成过多或促尿酸排泄治疗无效的患者。用法用量成人：初始剂量每次50mg，每周递增50～100mg直至每天200～300mg，每日1～3次。每2周应检测血及尿中的尿酸水平，如仍高可再增量，但最大剂量不能超过600mg/天。儿童：＜6岁，50mg/次；6～10岁，100mg/次，1～3次/天，剂量可酌情调整。肾功能下降：eGFR＜60mL/min/1.73m²时应减量使用，推荐剂量为50～100mg/d；eGFR＜15mL/min/1.73m²时应禁用。特殊人群：HLA-B*5801阳性者不推荐使用；肝肾功能不全者、老年人慎用并减量。注意事项对别嘌醇过敏、妊娠及哺乳期妇女、严重肝肾功能不全、血细胞明显低下者禁用；痛风急性期的高尿酸血症患者禁用。服用别嘌醇可出现眩晕，用药期间不宜驾驶车船、飞机和操作机械。对肿瘤化疗引起的高尿酸血症患者，应在肿瘤化疗前用药。酒、茶或咖啡可降低别嘌醇的疗效，低蛋白饮食可增加别嘌醇生物利用度，因此用药期间不宜过度限制蛋白质的摄入。2.非布司他特异性XOI，主要用于对别嘌醇不耐受的患者，尤其适用于慢性肾功能不全的患者。非布司他49%通过肾脏排泄、45%通过粪便排泄，属双通道排泄药物。用法用量成人：起始剂量为20mg/天，每天一次，如果2～4周后患者血尿酸水平仍未达标（>360μmol/L），可增至40mg/d，最大剂量为80mg/d。儿童：尚未确定非布司他在18岁以下患者中的安全性和优效性。特殊人群：老年人、轻、中度肾功能不全者(eGFR30～89mL/min/1.73m²)无需调整给药剂量；合并心脑血管疾病的老年及重度肝肾功能不全患者应谨慎使用；妊娠期若确认获益大于胎儿风险才能使用；哺乳期慎用。注意事项主要不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、皮疹、头痛及关节痛等，应从小剂量开始用药，定期检测肝功能，关注不良反应。用药初期可能增加痛风发作频率，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。服用期间如痛风发作，无需停药，根据个体情况对痛风进行治疗。近期发现非布司他可能会增加心血管不良事件，重度肝损害、冠心病及心力衰竭患者禁用。注意药物相互作用，禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。3.托匹司他(FYX-051)2013年6月28日在日本批准上市，用于痛风及高尿血酸症的治疗，但尚未在我国上市。托匹司他是一种混合型非嘌呤型选择性XOI，理论上其降尿酸的能力高于非布司他，但该药上市时间较短，其适用人群、用药后不良反应等均需要更多的临床试验完善。此外，该药物几乎全部经肝代谢和胆汁排泄，不经肾排泄途径，所以更适用于肾功能不全的痛风患者，但是也容易引起肝功能损伤。4.LC350189新型非嘌呤型XOI，应用剂量为200mg时的降尿酸效果与应用剂量为80mg的非布司他相当，常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应。5.

乌地辛（Ulodesine或BCX4208）乌地辛是唯一正在研究中的PNP抑制剂，2015年乌地辛进入第二阶段研发，目前仍处于临床实验阶段。其不经肝脏代谢，与痛风患者常用药物之间的相互作用风险较低。乌地辛与别嘌呤醇联合用药对慢性痛风患者进行为期24周的治疗，患者尿酸水平达标率升高了1倍，其用药后不良反应尚不明确。二、促进尿酸排泄的药物1.苯溴马隆为苯骈呋喃衍生物，于20世纪70年代陆续在德、法、日等国上市，通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1(URAT-1)抑制肾小管对尿酸的重吸收，以促进尿酸排泄，适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。用法用量成人及14岁以上青少年：初始剂量25mg/天，2～4周后血尿酸水平未达标者，增加25mg/天，最大剂量100mg/天，餐后服用。儿童：对儿童用药的安全性和有效性尚未研究，不推荐使用。特殊人群：老年人减量使用；慢性肝病者慎用，转氨酶超过正常值2倍时需停药；eGFR＞60mL/min/1.73m²

的患者无需调整剂量，在中度肾功能不全患者依然有较好的降尿酸作用，对肾结石患者，严重肾功能不全患者、妊娠期妇女及过敏体质者应禁用，对于伴肝病的高尿酸血症患者应慎用。注意事项用药时注意大量饮水以增加尿量并碱化尿液，控制尿液pH值在6.2～6.9。用药过程中需定期检查肾功能及血尿酸的变化和血常规。主要不良反应有胃肠道反应、变态反应及肝毒性。如出现持续性腹泻，应立即停用。我国台湾地区2004年发布了苯溴马隆引起肝损害的药物不良反应警示，但我国食品药品监督管理局评估苯溴马隆的风险效益后，认为其治疗痛风获益仍大于风险，建议从低剂量开始，定期进行肝功能检查，避免与其他有肝毒性的药物合用。禁用于痛风性关节炎急性发作期。服用初期宜同用秋水仙碱或非甾体抗炎药（水杨酸类除外），以避免诱发痛风急性发作。阿司匹林和水杨酸盐可抑制苯溴马隆的排泄尿酸作用，不宜合用。苯溴马隆是CYP2C9酶抑制剂，与通过CYP2C9酶代谢的药物合用时，应注意药物相互作用。2.丙磺舒属于苯甲酸衍生物，是较早用于临床的降尿酸药物，可与XOI联合使用，用于单独使用XOI效果不佳者。该药主要在肝内代谢，通过肾排泄。用法用量成人每次0.25g，每天2次，1周后可增至每次0.5g，每天2次，最大剂量每次1g，每天2次。2岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女、严重肾功能不全患者(eGFR≤30mL/min/1.73m²)及肾尿酸性结石患者、痛风急性期的高尿酸血症患者、磺胺过敏者禁用。老年人、恶液质者、消化性溃疡、肾结石患者、正在使用细胞毒药或放射治疗的肿瘤者慎用。注意事项服药初期可加重痛风发作，因此，应摄入充足的水分(每天2500mL)，并维持尿液呈微碱性(pH值6.0～6.5)，以减少尿酸结晶和肾结石及痛风肾的危险。丙磺舒抑制阿司匹林和水杨酸盐由肾小管的排泄，使阿司匹林等作用增强，毒性增加，因此不宜合用。别嘌醇可延长丙磺舒的血浆半衰期，丙磺舒则可加速别嘌醇的排泄，因此，合用时须酌情增加别嘌醇的剂量。其不良反应主要为胃肠道反应及变态反应，对造血系统、肝肾有轻微不良反应。3.雷西纳德2016年在欧洲和美国上市，为首个选择性尿酸重吸收抑制剂，与XOI联用治疗XOI不能控制血尿酸的痛风患者。约60%的药物经肾脏排泄，故应对患者用药前及用药期间的肾功能进行定期监测，对于肝肾功能损害的患者不可用该药物治疗。4.多替诺雷（Dotinurad或FYU-981）是一种新型的选择性尿酸盐重吸收抑制剂，并于201911月在日本获准生产和销售，可用于治疗有或没有痛风的高尿酸血症，推荐剂量为2～4mg/d，有研究证明该药可用于轻至中度肾功能不全患者，且无需调整剂量，作用机制与雷西纳德相似，其安全性尚需要进一步临床试验确定。5.维立诺雷（Verinurad或REDA3170）一种新型的URAT1抑制剂，是临床上正在研发的促尿酸排泄药物，目前处于Ⅱ期临床实验阶段，对URAT的抑制作用具有高度特异性。单次40mg剂量可使血清尿酸降低60%。有研究显示12例使用该药与别嘌呤醇联合治疗的受试者中有2例出现血肌酐升高，因此继续研究其肾脏安全性是十分必要的。6.曲尼司特一种抗过敏药，主要应用于特应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎等相关疾病的治疗，后发现其可抑制尿酸盐转运蛋白1、葡萄糖易化转运蛋白9、有机阴离子转运蛋白4、有机阴离子转运蛋白1介导的尿酸盐的转运。目前曲尼司特与别嘌呤醇联合治疗高尿酸血症中的应用正处于第二阶段的临床试验，具体疗效和安全性尚需要进一步研究。7.阿卤芬酯Arhalofenate(MBX201)另一种新型促尿酸排泄药，既是UＲAT-1抑制剂，还可以阻断NALP3炎性反应。但该药作用较弱，应与XOI联合应用，且Ⅱb期临床研究发现该药与XOIs联合应用比单一疗法降尿酸作用更强，并有希望成为严重肾衰竭时可应用的一种降尿酸药，目前计划进行Ⅲ期评估。三、双重抑制降尿酸药物同时抑制URAT1，促进尿酸排泄，又可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。1.RLBN1001

处于研究阶段尚未上市，具有良好的降尿酸作用，对URAT1的抑制作用比雷西纳德高5～45倍，对黄嘌呤氧化酶的抑制作用比别嘌醇高2～3倍；目前RLBN1001主要用于肿瘤患者的治疗，但对于肺肿瘤患者其安全性尚无结论。2.KUX-1511处于研究阶段尚未上市。目前已经完成二期试验，降尿酸作用良好，但安全性尚需进一步研究。四、尿酸酶类药物通过促进尿酸分解代谢，有助于其从肾脏排泄，降低尿酸水平。

1.Uricozyme上市较早，属于非重组尿酸氧化酶，虽然具有良好的降尿酸作用，但由于其生物半衰期短、不良反应多，限制了其在临床的使用。2.拉布立酶21世纪初在一些发达国家上市，属于重组尿酸氧化酶，不但能降尿酸还能溶解尿酸结晶，与传统的降尿酸药物相比，降尿酸效果好，不良反应少，但价格昂贵，限制了其在临床上的推广使用。适用于血液恶性肿瘤相关的高尿酸血症患者的治疗。研究显示，拉布立酶单次剂量1.5mg可有效预防大部分血液恶性肿瘤相关的急性高尿酸血症患者肿瘤溶解综合征的发生，与别嘌呤醇相比，可有效缩短患者住院时间，降低患者经济支出，且安全性良好，但部分患者可能存在头痛和过敏反应。3.普瑞凯希特异性聚乙二醇尿酸酶，于2010年在美国和欧洲上市。也属于重组尿酸氧化酶，可促进痛风石溶解，适用于难治性痛风的治疗。研究显示，普瑞凯希间隔1周注射8mg，共13周的治疗，可使患者痛风石体积降低70%以上，同时安全性良好，适用于肾衰竭患者的治疗，血液透析对药物浓度及降尿酸作用无明显影响。4.培戈洛酶2010年被FDA批准用于难治性痛风患者的降尿酸治疗。五、其他药物高尿酸血症与痛风患者常合并有其他疾病，对有合并症时可选择有降尿酸作用的相关药物：1.非诺贝特通过增加尿酸的排泄来降低血清尿酸水平，这很可能是通过其主要代谢物非诺贝酸抑制URAT1而实现的。2.氯沙坦作为URAT1的有效抑制剂对尿酸的吸收表现出了抑制作用，可以有效的降低血尿酸水平，而其他的ARB类药则没有该作用。3.部分降糖药目前已明确具有降尿酸作用的降糖药物主要有：α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4（DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和二甲双胍等。4.胰岛素胰岛素可通过激活URAT1促进肾近端小管对尿酸重吸收，导致血尿酸水平升高。5.辛酸辛酸具有独立于糖尿病肾功能改善以外的降尿酸作用，可显著降低年龄50岁及以上、治疗前血尿酸<480μmol/L患者的尿酸水平，为T2DM合并HUA患者提供新的降尿酸药物选择。中成药协同降尿酸百令胶囊丹参注射液黄葵胶囊在非布司他基础上联合百令胶囊或丹参注射液均可较单用非布司他更有效的降低血尿酸。在别嘌醇的基础上联合黄葵胶囊能较单用别嘌醇进一步降低血尿酸，且无药物不良反应。降尿酸中药抑制酶的活性调节尿酸转运蛋白同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白1.通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成的中药葛根素（从中药葛根中提取的一种单一成分黄酮苷）、槲皮素、芹菜素以及新癀片（由肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、吲哚美辛等组成）中药组分（从新癀片组方中去除吲哚美辛而成）可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性而降低高尿酸血症大鼠和小鼠血清尿酸水平。2.通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄的中药芒果苷（双