第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药一、M、N胆碱受体激动药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。1.1M样作用由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。1.1.1心血管系统1.1.2平滑肌1.1.3腺体1.1.4眼1.1.1心血管系统1.血管舒张：血压下降，激动M3，EDRF释放，邻近平滑肌细胞松弛2.心率减慢：窦房结舒张期自动去极延缓，复极化电流增加，延长动作电位达阈值时间3.减慢传导能力：延长房室结与蒲氏纤维不应期4.减弱心肌收缩力：对心房的抑制大于心室5.缩短心房不应期：迷走神经作用1.1.2平滑肌1.胃肠道：+，增加胃肠平滑肌蠕动，促进分泌2.泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕动，膀胱括约肌舒张3.支气管、胆道：收缩1.1.3腺体：促进分泌，汗、泪、唾液、气管腺体、消化道腺体等1.1.4眼：虹膜括约肌、睫状肌收缩缩瞳调节近视滴眼液1.2N样作用1.2.1激动N1-R：肾上腺髓质嗜铬细胞+，释放NA，平滑肌收缩，腺体分泌、心肌收缩力增加、小血管收缩，BP上升1.2.2激动N2-R：骨骼肌+，收缩

中枢作用CNS存在胆碱能神经元，释放Ach大脑：M-R；脊髓：N-R拟胆碱药：增进记忆M-R阻断药：镇静、健忘、全麻二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。2.1.对眼睛的作用1.缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。2.降低眼内压房水产生及回流房水出路睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

睫状肌

悬韧带

晶状体对腺体作用：皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌平滑肌：+，肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道收缩心血管系统：心率短暂减慢，机理不详[临床应用]主要用于眼科，不作全身应用1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

闭角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角间隙狭窄

青光眼开角型(open-closureglauconma单纯性青光眼)：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞2.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.口腔干燥：口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用三、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。[毒性作用]临床上无实用价值，毒理上有很大的意义剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。毛果芸香碱无下列哪种作用

Ａ、降低眼内压

Ｂ、调节麻痹

Ｃ、调节痉挛

Ｄ、缩瞳

Ｅ、吸收后可使腺体分泌

增加

毛果芸香碱的作用是

Ａ、缩瞳、降低眼内压

Ｂ、扩瞳、减少腺体分泌

Ｃ、扩瞳、增加腺体分泌

Ｄ、缩瞳、升高眼内压

Ｅ、缩瞳、调节麻痹

第二节胆碱脂酶抑制剂胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶

acetylcholinesterase,AChE)ChE水解快突触后膜、红细胞、肌

假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶

Bu-ChE

pseudocholinesterase)

胶质细胞、血浆、肝Glu:谷氨酸

Ser:丝氨酸His:组氨酸抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药呼吸中枢麻痹呼吸停止胆碱酯酶老化（aging）Bu-ChEpseudocholinesterase)3、严重过量，中枢症状：呼吸衰竭、心脏停搏4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制直接与N2-R结合，+毛果芸香碱无下列哪种作用虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连主要用于眼科，不作全身应用成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。小剂量兴奋,大剂量抑制。对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃一、M、N胆碱受体激动药二、难逆性抗胆碱酯酶药2毒扁豆碱(physostigmine,一、易逆性抗胆碱酯酶抑制剂

新斯的明(neostigmine)亲和力大分解缓慢作用持久1.1新斯的明(neostigmine)人工合成品，具有季胺基团[体内过程]1、不易通过血脑屏障，无中枢作用；不易透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h

3、在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排

[作用机制]1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用2、直接激动N2受体3、促进运动神经末梢释放Ach[药理作用]1、对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，+，收缩2、对骨骼肌的兴奋作用最强抗AChE；直接与N2-R结合，+3、对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用最弱，-[临床应用]1、重症肌无力：自身免疫性疾病，缓解2、术后腹胀气和尿潴留：增加肠蠕动及膀胱张力3、阵发性室上性心动过速：不是首选4、肌松药解毒：筒箭毒碱[不良反应]1、治疗量时副作用小2、过量时胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力阿托品对抗M样症状3、严重过量，中枢症状：呼吸衰竭、心脏停搏4、本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人1.2毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大[作用机制]抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持1~2天3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类(organophosphates)主要为农业及环境杀虫剂、神经毒气易挥发、脂溶性高呼吸道、消化道粘膜、完整皮肤吸收分布：全身，肝脏最多

生物转化：

氧化——毒性增强

水解——毒性降低

排泄：肾[中毒机制]有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑制剂与ChE牢固结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用如不及时抢救,酶发生“老化”.4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成主要用于眼科，不作全身应用平滑肌：+，肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道收缩与ChE牢固结合并使之失活洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO3分布：全身，肝脏最多

生物转化：

氧化——毒性增强

水解——毒性降低

排泄：肾血管舒张：血压下降，激动M3，EDRF释放，邻近平滑肌细胞松弛使未老化的磷酰化ChE复活烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。ChE水解快突触后膜、红细胞、肌新斯的明治疗重症肌无力，产生胆碱能危象直接与N2-R结合，+不易透过角膜，对眼睛无明显作用。与有机磷形成无毒复合物胆碱酯酶老化（aging）中毒时间过久，磷酰化胆碱脂酶的磷酰基团上的一个烷氧基可能断裂，形成更为稳定的单烷氧基磷酰化胆碱脂酶；或由于中毒酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变，使中毒的酶不能活化必须等待新生胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶解救原则一旦中毒，尽快！持续抢救！[急性中毒症状]轻─M样症状中─N样症状重─N样+中枢症状M样症状1、眼：瞳孔缩小,视物模糊2、腺体：流涎,大汗,口吐白沫3、呼吸系统：支气管平滑肌收缩，呼吸困难4、胃肠道：恶心,呕吐,腹

泻,腹痛

5、泌尿系统：大小便失

禁

6、心血管：心率减慢及

血压下降。N样症状1、+N1-R心率加快,血压升高2、+N2-R肌束颤动,抽搐,无力,甚至呼吸肌麻痹3、对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用最弱，-偶见肌束颤动及瞳孔缩小1、+N1-R心率加快,血压升高3、促进运动神经末梢释放Ach5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO3对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃1激动N1-R：肾上腺髓质嗜铬细胞+，释放NA，平滑肌收缩，腺体分泌、心肌收缩力增加、小血管收缩，BP上升乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]应用：解救有机磷酸酯类中毒表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力阿托品对抗M样症状Ｂ、表示药量过大，应减量或停药4、本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人中枢症状先兴奋后抑制不安、震颤、谵妄、昏迷血管运动中枢抑制BP下降呼吸中枢麻痹呼吸停止解救原则清洗皮肤、洗胃阿托品M样症状、一部分中枢症状合用AchE复活剂N样症状一般处理注意1.清洗皮肤忌用热水2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO33.敌百虫中毒忌用碱性液4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃特效治疗1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反复用药3.根据病情调整剂量[慢性中毒]多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小缺乏有效措施预防为主慢性中毒的预防严格执行农药生产、管理制度加强劳动防护及安全知识教育等

第三节胆碱酯酶复活剂

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒