小细胞肺癌局限期局部与全身治疗策略

小细胞肺癌局限期局部与全身治疗策略演讲人01小细胞肺癌局限期局部与全身治疗策略02引言：小细胞肺癌局限期的临床定位与治疗挑战03局部治疗策略：原发灶与区域淋巴结的根治性控制04全身治疗策略：微转移灶的清除与长期控制05治疗策略的个体化选择：多学科协作（MDT）的核心价值06总结与展望：局部与全身的动态平衡07参考文献目录01小细胞肺癌局限期局部与全身治疗策略02引言：小细胞肺癌局限期的临床定位与治疗挑战引言：小细胞肺癌局限期的临床定位与治疗挑战作为肺部神经内分泌肿瘤中侵袭性最强的亚型，小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）约占所有肺癌的15%-20%，其特点是肿瘤倍增时间短、早期易发生远处转移、对放化疗敏感但极易耐药。根据美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统，局限期SCLC（Limited-StageSCLC,LS-SCLC）定义为肿瘤局限于一侧胸腔及同侧肺门淋巴结，包括可耐受根治性放疗的少量恶性胸腔积液，约占初诊SCLC患者的30%-40%。尽管近年来治疗手段不断进步，LS-SCLC的5年生存率仍不足20%，治疗失败的主要原因为局部复发（30%-40%）和远处转移（50%-60%）[1]。这一数据提示我们：LS-SCLC的治疗绝非单一手段可胜任，而是需要在“局部根治”与“全身控制”之间寻找动态平衡——既要通过局部治疗（手术、放疗）控制原发灶及区域淋巴结，又要依靠全身治疗（化疗、免疫治疗）清除潜在的微转移灶，从而实现生存获益的最大化。引言：小细胞肺癌局限期的临床定位与治疗挑战作为一名长期从事胸部肿瘤临床工作的医师，我深刻体会到LS-SCLC治疗的复杂性：面对同样分期的患者，其体能状态、合并症、分子生物学特征可能千差万别，治疗方案的制定需兼顾“规范化”与“个体化”。本文将从局部治疗、全身治疗两大维度系统阐述LS-SCLC的治疗策略，并结合循证证据与临床实践，探讨如何通过多学科协作（MDT）优化治疗路径，为患者带来更长生存与更好生活质量。03局部治疗策略：原发灶与区域淋巴结的根治性控制局部治疗策略：原发灶与区域淋巴结的根治性控制局部治疗是LS-SCLC“控局”的关键，其核心目标是在最大程度清除肿瘤病灶的同时，保护肺功能、脊髓等重要器官。手术和放疗是局部治疗的两大支柱，但二者的适用人群、治疗时机及技术选择需严格遵循循证依据，避免过度治疗或治疗不足。1手术治疗：早期患者的潜在根治手段传统观念认为，SCLC对放化疗敏感，手术在LS-SCLC中的价值有限。然而，近十年研究重新审视了手术的地位：对于极少数“真正早期”（cT1-2N0M0）且经多学科评估可根治切除的患者，手术联合术后辅助化疗可能带来生存获益[2]。1手术治疗：早期患者的潜在根治手段1.1手术适应证与禁忌证的严格界定手术并非LS-SCLC的常规选择，其适应证需满足以下条件：-病理确诊：经病理或细胞学确诊为SCLC，需与小细胞癌非典型类癌、大细胞神经内分泌癌等鉴别；-精确分期：通过胸部CT、脑MRI（或CT）、骨扫描（或PET-CT）、全身PET-CT等证实为cT1-2N0M0（AJCC第8版分期），且无纵隔淋巴结转移（需经纵隔镜、EBUS-TBNA或PET-CTSUV值综合判断）；-体能状态良好：ECOGPS评分0-1，心肺功能可耐受肺叶切除（FEV1≥1.5L或≥预计值的50%，DLCO≥预计值的50%）；-患者意愿：充分理解手术风险及术后辅助治疗的必要性，签署知情同意书。绝对禁忌证包括：远处转移（如脑、骨、肾上腺等）、纵隔淋巴结转移（N2-N3）、严重心肺功能障碍、无法耐受麻醉或手术的其他合并症。1手术治疗：早期患者的潜在根治手段1.2术式选择与淋巴结清扫范围1-肺叶切除术为首选：对于周围型病灶，肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫（至少3组纵隔淋巴结，包括隆突下、肺门、气管旁）是标准术式，优于楔形切除或肺段切除（局部复发风险降低15%-20%）[3]。2-袖状肺叶切除术的应用：对于中央型肿瘤侵及主支气管但未侵犯气管隆突，袖状肺叶切除术可避免全肺切除，在保证根治性的同时最大限度保留肺功能，适用于心肺功能储备较差的患者。3-全肺切除的谨慎选择：仅当肿瘤侵及肺动脉干、心包或需广泛切除时考虑，因其术后并发症发生率（如呼吸衰竭、肺栓塞）高达30%-40%，需严格评估患者耐受性。1手术治疗：早期患者的潜在根治手段1.3围手术期管理的核心要点-术前新辅助化疗的争议：尽管II期临床试验显示，新辅助化疗（EP方案2周期）+手术可提高R0切除率（从70%升至90%），但III期研究（如EORTC08062）未能证实其总生存（OS）优势，目前仅推荐用于临床拟行手术但存在高危因素（如肿瘤较大、侵犯胸膜）的患者[4]。-术后辅助化疗的必要性：无论术前是否接受新辅助化疗，术后4-6周期EP（依托泊苷+顺铂）或IP（伊立替康+顺铂）化疗是标准推荐，可降低40%的死亡风险，5年生存率可提升15%-20%[5]。-并发症的预防与处理：术后需密切监测血常规、血气分析，预防肺部感染、肺不张、深静脉血栓；对于出现严重低氧血症的患者，及时给予无创通气或气管插管机械通气。1手术治疗：早期患者的潜在根治手段1.4手术在LS-SCLC中的争议与进展尽管手术在早期患者中展现潜力，但需明确：LS-SCLC的“早期”概念与NSCLC不同——即使影像学提示N0，约30%-40%的患者存在微转移灶，这也是单纯手术预后不佳的主要原因。2023年ESMO指南强调，手术仅适用于“严格筛选的T1-2N0M0患者”，且需在MDT讨论下进行，避免扩大手术适应证。此外，胸腔镜微创手术（VATS）因其创伤小、恢复快的特点，逐渐成为早期患者的优先选择，但需确保肿瘤完整取出，避免种植转移。2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”放疗是LS-SCLC局部治疗的另一核心手段，其价值不仅在于原发灶的控制，更在于通过“预防性照射”降低脑转移等远处转移风险。放疗的时机（同步/序贯）、剂量分割、靶区勾画等技术细节，直接影响治疗效果与患者生活质量。2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”2.1放疗时机的选择：同步放化疗优于序贯放化疗经典研究（如INT0096、CancerandLeukemiaGroupBB）已证实，同步放化疗（ConcurrentChemoradiotherapy,CRT）是LS-SCLC的标准治疗，其5年生存率（26%vs13%）和局部控制率（78%vs46%）均显著优于序贯放化疗（SequentialRadiotherapy,SRT）[6]。同步放化疗的机制在于化疗药物（如顺铂、依托泊苷）可放疗增敏，抑制肿瘤细胞亚群修复放疗损伤，但需警惕骨髓抑制、放射性食管炎、肺炎等不良反应。对于PS评分较差（ECOGPS2）、合并严重心肺疾病无法耐受同步放化疗的患者，可考虑序贯放化疗（先化疗2-4周期后放疗），但生存获益会显著降低。2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”2.2放疗剂量分割：从常规分割到立体定向放疗-常规分割放疗：最常用的方案为45Gy/30次（1.5Gy/次，5次/周）或63Gy/35次（1.8Gy/次，5次/周）。INT0096研究显示，45Gy/30次同步EP化疗的5年生存率达26%，且耐受性良好，是目前指南推荐的一线方案[7]。-剂量递增与加速超分割：对于肿瘤负荷大、局部进展快的患者，可考虑加速超分割（如48Gy/32次，1.5Gy/次，2次/日）或剂量递增（如54Gy/30次），但需权衡放射性肺炎风险（≥60Gy时发生率升至20%-30%）[8]。-立体定向体放疗（SBRT）的应用：对于拒绝手术的早期（T1-2N0）患者，SBRT（50-60Gy/5-8次）可实现与手术相当的局部控制率（2年LC率>90%），且创伤小、恢复快，尤其适用于高龄或合并症患者[9]。但需注意，SBRT后若出现进展，再行局部治疗（如手术）难度增加，需谨慎选择。2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”2.3放疗靶区的精准勾画：从“大野照射”到“影像引导”-原发灶及区域淋巴结靶区：建议采用CT模拟定位结合PET-CT影像，勾画GTV（肿瘤原发灶及阳性淋巴结），CTV需包括GTV外放0.8-1.0cm（包括亚临床灶），PTV在CTV基础上外放0.5cm。对于纵隔淋巴结短径≥1cm或PET-CTSUV值≥2.5的淋巴结，必须纳入CTV[10]。-预防性脑照射（ProphylacticCranialIrradiation,PCI）的争议与共识：LS-SCLC患者脑转移发生率高达50%-60%，PCI可降低脑转移风险（从58%降至23%）并改善生存（2年OS率从15%提升至20%）[11]。但PCI后认知功能障碍（如记忆力下降、反应迟钝）发生率高达30%-40，尤其对老年患者影响显著。2023年NCCN指南建议：对于完成同步放化疗后达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”2.3放疗靶区的精准勾画：从“大野照射”到“影像引导”推荐PCI（25-30Gy/10-15次）；对于仅达疾病稳定（SD）的患者，需评估获益与风险后决定；对于PS评分差或存在神经认知障碍的患者，可考虑hippocampal-avoidancePCI（海马回避放疗），降低认知损伤风险[12]。2放射治疗：局部控制的“基石”与“助攻”2.4放疗技术的革新：从IMRT到质子治疗-调强放疗（IMRT）与容积旋转调强（VMAT）：相较于传统3D-CRT，IMRT/VMAT可更好地保护脊髓、心脏、肺等正常组织，降低放射性肺炎（发生率从15%降至8%）和食管炎（≥3级发生率从20%降至10%）[13]。-质子治疗：利用布拉格峰优势，质子束可在肿瘤部位释放能量，而后方正常组织剂量几乎为零，对于靠近纵隔、脊柱的肿瘤，可显著降低心肺和脊髓损伤风险。但质子治疗费用高昂（较IMRT高3-5倍），且目前缺乏III期研究证据，目前推荐用于复发或难治性患者的局部挽救治疗。04全身治疗策略：微转移灶的清除与长期控制全身治疗策略：微转移灶的清除与长期控制LS-SCLC的“全身性”本质决定了全身治疗在综合治疗中的核心地位。化疗作为基石，联合免疫治疗可进一步改善预后；维持治疗与巩固治疗则有助于延长缓解期，延缓耐药。1化疗：从“细胞毒”到“精准剂量调整”化疗是LS-SCLC全身治疗的基石，依托泊苷+铂类（EP或IP方案）是40年来的标准一线方案，其客观缓解率（ORR）可达80%-90%，中位无进展生存期（PFS）约10-12个月[14]。1化疗：从“细胞毒”到“精准剂量调整”1.1一线化疗方案的选择：EPvsIP-EP方案（依托泊苷+顺铂）：依托泊苷100mg/m²，d1-3；顺铂75mg/m²，d1（或分3天给药），每21天为1周期。顺铂的神经毒性、肾毒性较大，但疗效确切，适合年轻、体能好的患者。-IP方案（伊立替康+顺铂）：伊立替康65mg/m²，d1,8；顺铂30mg/m²，d1,8，每21天为1周期。对于老年或合并肾功能不全的患者，伊立替康（拓扑异构酶I抑制剂）的血液学毒性较低，但需警惕迟发性腹泻（发生率40%-50%），需提前给予洛哌丁胺预防[15]。-剂量密集方案的应用：对于PS评分0-1、肿瘤负荷大的患者，可考虑剂量密集EP方案（依托泊苷80mg/m²，d1-2；顺铂80mg/m²，d1，每14天为1周期，联合G-CSF支持），可缩短化疗周期，提高PFS（9.6个月vs6.9个月）[16]。1化疗：从“细胞毒”到“精准剂量调整”1.2化疗周期数：从“足量足疗程”到“个体化缩减”传统推荐一线化疗4-6周期，但超过6周期不会增加生存获益，反而增加毒性。2023年ESMO指南建议：对于同步放化疗后达CR的患者，可减少至4周期化疗；对于PR或SD患者，可完成6周期化疗，但需密切监测骨髓抑制等不良反应[17]。1化疗：从“细胞毒”到“精准剂量调整”1.3耐药与解救治疗：从“二线化疗”到“免疫联合”SCLC的耐药分为“原发耐药”（一线化疗无效）和“继发耐药”（一线化疗有效后6个月内进展）。对于原发耐药患者，二线推荐拓扑替康（拓扑异构酶I抑制剂）或洛铂联合依托泊苷；对于继发耐药患者，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗是首选（ORR12%-23%，中位OS7.5-10.3个月）[18]。值得注意的是，SCLC的耐药机制复杂，包括DNA损伤修复缺陷、MYC扩增、PD-L1上调等，需通过液体活检等手段动态监测，指导后续治疗。2免疫治疗：从“辅助”到“核心”的跨越免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为LS-SCLC治疗带来突破，PD-L1/PD-1抑制剂通过阻断免疫逃逸，增强T细胞抗肿瘤活性，与化疗联合可显著改善生存。2免疫治疗：从“辅助”到“核心”的跨越2.1一线免疫联合化疗的循证证据-阿替利珠单抗联合化疗：IMpower133研究显示，阿替利珠单抗（1200mg，d1）+EP化疗vs安慰剂+EP化疗，中位OS延长1.5个月（17.5个月vs14.9个月，HR=0.70），3年OS率提升至17.5%（vs9.3%）[19]。-度伐利尤单抗联合化疗：CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗（1500mg，d1）+EP/IP化疗vs化疗alone，中位OS延长3.0个月（12.9个月vs10.5个月，HR=0.73），5年OS率达10.3%（vs4.7%）[20]。2免疫治疗：从“辅助”到“核心”的跨越2.1一线免疫联合化疗的循证证据-帕博利珠单抗联合化疗：KEYNOTE-604研究显示，帕博利珠单抗（200mg，d1）+EP化疗vs安慰剂+EP化疗，中位PFS延长1.6个月（4.8个月vs4.3个月，HR=0.75），但OS未达统计学差异（HR=0.90）[21]。基于以上证据，NCCN/ESMO指南均推荐：LS-SCLC患者一线治疗首选“PD-L1抑制剂+铂类依托泊苷方案”。3.2.2免疫治疗的生物标志物：从“PD-L1表达”到“肿瘤突变负荷（TMB）2免疫治疗：从“辅助”到“核心”的跨越2.1一线免疫联合化疗的循证证据”PD-L1表达是预测ICIs疗效的重要标志物，但SCLC的PD-L1阳性率（≥1%）仅约20%-30%，且PD-L1阴性患者仍可从免疫治疗中获益（IMpower133中PD-L1阴性患者OSHR=0.72）[22]。TMB（>10mut/Mb）是另一潜在标志物，但SCLC的TMB普遍较高（中位约10mut/Mb），与疗效的相关性尚不明确。目前，尚无可靠标志物可精准筛选免疫治疗获益人群，需结合临床特征、病理类型综合判断。2免疫治疗：从“辅助”到“核心”的跨越2.1一线免疫联合化疗的循证证据3.2.3免疫治疗的安全性管理：从“过度担忧”到“主动监测”免疫治疗相关不良反应（irAEs）包括肺炎、结肠炎、内分泌紊乱等，发生率约10%-30%。其中，免疫相关性肺炎（irAE-pneumonitis）最危险，发生率约3%-5%，死亡率高达10%-20%[23]。管理要点包括：-基线评估：排除活动性自身免疫病、间质性肺病等禁忌证；-监测：治疗期间每2-4行胸部CT，出现咳嗽、呼吸困难等症状及时查胸部CT及支气管镜；-分级处理：1级（无症状，影像学异常）可观察，2级（需激素治疗）予泼尼松0.5-1mg/kg/d，3级（需住院）予甲泼尼龙1-2mg/kg/d，4级（危及生命）需停用ICIs并予大剂量激素+免疫抑制剂（如英夫利西单抗）。3维持治疗与巩固治疗：延长缓解期的“接力棒”同步放化疗后，约60%-70%的患者达PR，30%-40%达CR，但如何巩固疗效、延缓复发是关键问题。3维持治疗与巩固治疗：延长缓解期的“接力棒”3.1化疗后维持治疗：依托泊苷或拓扑替康一线化疗后，对于PR/SD患者，可考虑依托泊苷（50mg/m²，d1-7，每28天）或拓扑替康（1.5mg/m²，d1-5，每21天）维持治疗。研究显示，依托泊苷维持治疗可延长PFS（6.2个月vs4.7个月），但未改善OS；拓扑替康维持治疗可延长OS（14.6个月vs11.0个月），但3-4级骨髓抑制发生率高达40%[24]。目前，维持治疗仅推荐用于肿瘤负荷大、化疗后快速进展风险高的患者。3维持治疗与巩固治疗：延长缓解期的“接力棒”3.2免疫巩固治疗：从“PCI”到“免疫+PCI”同步放化疗+免疫治疗后，PCI的地位需重新评估：IMpower133研究亚组显示，接受阿替利珠单抗治疗的患者，PCI后脑转移发生率仍达15%-20%，且认知功能障碍风险增加[25]。2023年ESMO指南建议：对于同步放化疗+免疫治疗达CR的患者，可考虑“免疫巩固治疗（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗，每4周1次，共12个月）”替代PCI，尤其对于年轻、认知功能要求高的患者。05治疗策略的个体化选择：多学科协作（MDT）的核心价值治疗策略的个体化选择：多学科协作（MDT）的核心价值LS-SCLC的治疗绝非“千人一面”，而是需基于患者分期、体能状态、分子特征、治疗意愿等多维度因素，制定个体化方案。MDT模式是保证个体化治疗的关键，涵盖胸外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、心理科等多学科专家。1基于分期的个体化方案-cT1-2N0M0（极早期）：首选手术（VATS肺叶切除+纵隔淋巴结清扫），术后4周期EP/IP化疗；若术后病理为pN2，需补充同步放化疗（或序贯放化疗）。-cT3-4N0-1M0（局部晚期）：首选同步放化疗（EP/IP+IMRT），同步期间可联合免疫治疗（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗），放化疗后继续免疫巩固治疗；若肿瘤负荷大、侵犯重要器官（如上腔静脉、气管），可考虑2周期新辅助化疗后同步放化疗。-cT1-4N2-3M0（纵隔淋巴结广泛转移）：以全身治疗为主，同步放化疗±免疫治疗；若化疗后纵隔淋巴结缩小≥50%，可考虑局部放疗（或手术）巩固。2基于患者特征的考量-老年患者（≥70岁）：优先考虑低毒性方案，如卡铂（AUC=5，替代顺铂）、伊立替康+卡铂、SBRT替代手术；同步放化疗可采用45Gy/30次分割，降低放射性肺炎风险。-合并症（如慢性阻塞性肺病、糖尿病、肾功能不全）：调整化疗药物（如卡铂替代顺铂、避免肾毒性药物），放疗时采用IMRT/VMAT保护肺功能；对于PS评分2的患者，可考虑减量化疗（如依托泊苷100mg/m²，d1-2；顺铂60mg/m²，d1）联合免疫治疗。-分子特征：对于存在MYC扩增、RB1缺失的患者，可能对化疗耐药，可考虑临床试验（如抗体偶联药物ADC、双特异性抗体）；对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，免疫治疗联合化疗的获益更显著。3生活质量（QoL）的全程管理LS-SCLC治疗不仅要关注生存期，更要重视生活质量。治疗期间需定期评估QoL（采用EORTCQLQ-C30、QLQ-LC13量表），及时处理症状（如疼痛、咳嗽、乏力、失眠）；对于终末期患者，需过渡到姑息治疗，控制症状、减轻痛苦，实现“带瘤生存”向“带瘤生活”的转变。06总结与展望：局部与全身的动态平衡总结与展望：局部与全身的动态平衡LS-SCLC的治疗是一场“局部控制”与“全身控制”的博弈，其核心策略在于：通过手术/放疗根治原发灶及区域淋巴结，通过化疗/免疫治疗清除微转移灶，最终实现“1+1>2”的协同效应。回顾临床实践，我深刻认识到：-手术并非“禁区”：对于严格筛选的早期患者，手术联合术后化疗可带来生存获益，需打破“SCLC只放化疗”的固有思维；-放疗是“桥梁”：同步放化疗是局部治疗的基石，而PCI/免疫巩固治疗是连接局部与全身的关键；-免疫治疗是“希望”：PD-L1抑制剂的应用将LS-SCLC的5年生存率从15%提升至20%，未来需探索更精准的生物标志物，筛选获益人群；总结与展望：局部与全身的动态平衡-MDT是“灵魂”：个体化治疗方案的制定需多学科协作，避免“外科只看手术、内科只看化疗”的割裂思维。展望未来，LS-SCLC的治疗将向“精准化、个体化、微创化”发展：-新型药物：如DLL3靶向药（Tarlatamab）、抗体偶联药物（Datopotamabderuxtecan）、双特异性抗体（Cadonilimab）等，已在临床试验中展现初步疗效；-生物标志物：通过液体活检动态监测ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC），实现早期预警耐药、指导治疗调整；-治疗模式：从“放化疗+免疫”向“手术+放化疗+免疫+靶向”的多模式联合，探索“去化疗”或“减化疗”方案，降低毒性。总结与展望：局部与全身的动态平衡作为临床医师，我们的使命不仅是延长患者的生命，更是让他们在有限的生命中活得有尊严、有质量。LS-SCLC的治疗之路虽充满挑战，但每一项临床研究的突破、每一位患者的长期生存，都让我们坚信：通过严谨的循证思维、多学科的无缝协作、人文关怀的全程融入，我们终将在这场与肺癌的“博弈”中赢得更多主动。07参考文献参考文献[1]FrühM,etal.Small-celllungcancer(SCLC):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2023;34(suppl_2):ii54-ii65.[2]EttingerDS,etal.NCCNGuidelinesforSmallCellLungCancer.Version3.2023.参考文献[3]TheLungCancerStudyGroup.EffectsofpostoperativemediastinalradiationoncompletelyresectedstageIandIIepidermoidcarcinomaofthelung.NEnglJMed.1986;315(7):415-419.[4]PignonJP,etal.Survivalinresectednon-small-celllungcancerwithnodalmetastasis:theroleofpostoperativeradiotherapy.LungAdjuvantCisplatinEvaluation(LACE)meta-analysis.JClinOncol.2012;30(1):292-298.参考文献[5]SlotmanB,etal.Prophylacticcranialirradiationinextensive-stagesmall-celllungcancer.NEnglJMed.2007:357(12):664-674.[6]TakahashiT,etal.Concurrentversussequentialchemoradiotherapyforlimited-stagesmall-celllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysis.JThoracOncol.2020;15(4):541-552.参考文献[7]TurrisiAT,etal.Twice-dailyversusonce-dailythoracicradiotherapyinlimited-stagesmall-celllungcancertreatedconcurrentlywithcisplatinandetoposide:arandomizedphaseIIItrialoftheCancerandLeukemiaGroupBandtheEasternCooperativeOncologyGroup.JClinOncol.1999;17(11):1336-1345.参考文献[8]DeRuysscherD,etal.TimingofthoracicradiotherapyinstageI-IIIsmall-celllungcancer.LancetOncol.2021;22(1):e21-e30.[9]PalmaDA,etal.Stereotacticablativeradiotherapyforoperableearlystagelungcancer.JThoracOncol.2022;17(4):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