广谱抗病毒药物的设计策略

广谱抗病毒药物的设计策略演讲人广谱抗病毒药物的设计策略01广谱抗病毒药物设计的核心策略02引言：广谱抗病毒药物的时代需求与设计逻辑03总结与展望：广谱抗病毒药物的未来方向04目录01广谱抗病毒药物的设计策略02引言：广谱抗病毒药物的时代需求与设计逻辑引言：广谱抗病毒药物的时代需求与设计逻辑在近二十年的全球公共卫生事件中，从SARS、MERS到COVID-19，从HIV持续流行到埃博拉、寨卡等新发传染病的反复威胁，病毒性疾病的突发性与变异性对人类健康构成了严峻挑战。传统抗病毒药物多针对单一病毒（如流感病毒的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、HIV的逆转录酶抑制剂拉米夫定），存在“一种病毒一种药物”的研发模式，不仅研发成本高、周期长，更难以应对病毒变异导致的耐药性及新发病毒的出现。在此背景下，广谱抗病毒药物（Broad-SpectrumAntiviralAgents,BSAAs）——即对同一病毒科或不同病毒科的多种病毒均具有抑制活性的药物——成为抗病毒药物研发的重要方向。引言：广谱抗病毒药物的时代需求与设计逻辑作为一名长期投身抗病毒药物研发的科研工作者，我深刻体会到广谱抗病毒药物设计的复杂性与价值：它不仅需要突破“靶点-病毒”的一一对应关系，更需在病毒多样性与宿主复杂性间寻找平衡。本文将从靶点选择、作用机制、结构优化、递送系统、耐药性克服及临床转化六个维度，系统阐述广谱抗病毒药物的设计策略，以期为相关领域的研究提供思路参考。03广谱抗病毒药物设计的核心策略靶点选择：聚焦病毒生命周期中的“共性节点”广谱抗病毒药物的设计首要解决“靶点共性”问题——即识别不同病毒生命周期中的高度保守环节或宿主依赖的共享通路。靶点选择直接决定了药物的广谱性与安全性，需满足三个条件：病毒保守性（在病毒株中突变率低）、宿主兼容性（宿主靶点需具有可调控性且毒性可控）、功能必要性（靶点缺失导致病毒复制显著受阻）。靶点选择：聚焦病毒生命周期中的“共性节点”病毒自身保守靶点：跨病毒的生命周期瓶颈病毒自身靶点因其直接参与病毒复制，是广谱药物设计的优先方向，主要包括以下几类：-病毒复制相关酶类：如RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）、DNA聚合酶、蛋白酶（如3CLpro、2Apro）、整合酶等。这些酶在病毒复制中发挥核心作用，且结构在不同病毒中具有保守性。例如，HIV逆转录酶、丙肝病毒（HCV）NS5B聚合酶、冠状病毒RdRp均属于核糖核蛋白（RNP）复合物，其活性位点（如NTP结合区、催化二价金属离子结合区）高度保守，是广谱抑制剂的重要靶点。瑞德西韦（Remdesivir）即通过靶向RdRp，对冠状病毒（如SARS-CoV-2）、埃博拉病毒等多种RNA病毒表现出抑制活性。靶点选择：聚焦病毒生命周期中的“共性节点”病毒自身保守靶点：跨病毒的生命周期瓶颈-病毒结构蛋白：如包膜蛋白的融合肽（如HIVgp41、流感病毒HA2）、基质蛋白（如流感病毒M1）等。这些蛋白参与病毒入侵与组装，在不同病毒中具有相似功能模序。例如，恩夫韦肽（Enfuvirtide）作为HIVgp41融合抑制剂，虽最初针对HIV设计，但其靶向的HR1-HR2螺旋束形成机制，在其他包膜病毒（如呼吸道合胞病毒RSV）中也有保守性，为广谱融合抑制剂提供了思路。-病毒非编码RNA元件：如病毒的内部核糖体进入位点（IRES）、假结结构等，这些元件调控病毒蛋白翻译，在病毒中高度保守。例如，丙肝病毒IRES抑制剂可通过阻断宿主核糖体结合，抑制HCV复制，且对黄病毒科的其他病毒（如登革热病毒）IRES也显示出一定抑制活性。靶点选择：聚焦病毒生命周期中的“共性节点”宿主依赖靶点：利用宿主-病毒互作实现广谱抑制病毒复制高度依赖宿主细胞因子（如受体、酶、转运蛋白），靶向宿主靶点可避免病毒变异导致的耐药性，且天然具有广谱性。但需注意，宿主靶点药物需平衡“抗病毒效果”与“宿主毒性”，避免影响细胞正常功能。-病毒入侵相关宿主受体：如ACE2（冠状病毒、SARS-CoV-2）、CD4（HIV）、CCR5（HIV共受体）等。例如，马拉维若（Maraviroc）作为CCR5拮抗剂，通过阻断HIV与宿主细胞结合发挥抗病毒作用，且对依赖CCR5的other病毒（如某些疱疹病毒）也具有潜在抑制作用。-宿主代谢通路：如嘧啶/嘌呤合成通路（病毒复制必需核苷酸来源）、脂质代谢通路（病毒包膜形成所需）。例如，利巴韦林（Ribavirin）作为广谱核苷类似物，通过抑制IMP脱氢酶阻断GTP合成，对RNA病毒（如流感病毒、HCV）和DNA病毒（如疱疹病毒）均有效，但因其血液毒性，临床需联合用药。靶点选择：聚焦病毒生命周期中的“共性节点”宿主依赖靶点：利用宿主-病毒互作实现广谱抑制-宿主抗病毒免疫通路：如RIG-I样受体（RLRs）、Toll样受体（TLRs）等模式识别受体，激活干扰素（IFN）通路。例如，聚肌胞苷酸（PolyI:C）作为TLR3激动剂，可诱导IFN-α/β产生，对多种RNA病毒（如流感病毒、呼吸道合胞病毒）具有抑制作用，但因全身免疫激活副作用，局部递送系统（如雾化吸入）是优化方向。靶点选择的经验总结：病毒靶点“特异性高、易耐药”，宿主靶点“广谱性好、毒性风险”，理想策略是“病毒+宿主双靶点协同”——例如，同时抑制病毒RdRp和宿主IFN信号通路增强剂，既增强抗病毒效果，又减少耐药突变。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡靶点确定后，作用机制设计需围绕“广谱性”与“选择性”展开，既要覆盖多种病毒的复制环节，又要避免对宿主正常功能的过度干扰。目前主流机制可分为直接抑制、干扰互作、调节免疫三类，三者可协同应用以增强效果。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡直接抑制病毒复制：阻断病毒生命周期关键步骤通过药物分子直接抑制病毒蛋白功能或病毒核酸合成，实现“广谱杀毒”。根据抑制环节可分为：-抑制病毒核酸合成：如核苷（酸）类似物（NAs），通过模拟天然核苷酸掺入病毒核酸链，导致链终止或突变。例如，索磷布韦（Sofosbuvir）作为HCVNS5B抑制剂，对HCV基因1-6型均有效，且对黄病毒科（如登革热病毒）、冠状病毒（如MERS-CoV）的RdRp也显示出抑制活性，其关键在于“链终止机制”在不同RNA病毒中的保守性。-抑制病毒蛋白加工：如蛋白酶抑制剂，通过阻断病毒多聚蛋白的切割，产生无感染性的病毒颗粒。例如，洛匹那韦/利托那韦（Kaletra）作为HIV蛋白酶抑制剂，对HIV-1/2均有效，且对冠状病毒3CLpro（如SARS-CoV-23CLpro）也具有一定的抑制活性，因其切割位点（Gln-Ser/Ala-Gly）在不同冠状病毒中高度保守。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡直接抑制病毒复制：阻断病毒生命周期关键步骤-抑制病毒组装与释放：如基质蛋白抑制剂，通过阻断病毒颗粒的组装或出芽，减少病毒释放。例如，阿拉泊韦（Albuvirtide）作为HIVgp41融合抑制剂，不仅抑制HIV入侵，还可阻断已组装病毒的释放，对其他包膜病毒（如埃博拉病毒）的基质蛋白VP40（出芽必需）也显示出潜在抑制效果。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡干扰病毒-宿主互作：破坏病毒“寄生”环境病毒入侵、复制、组装均需宿主因子参与，靶向病毒-宿主互作界面可设计广谱抑制剂：-阻断病毒入侵：如靶向病毒包膜蛋白与宿主受体的互作界面。例如，干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）可抑制多种包膜病毒（如流感病毒、登革热病毒）的内吞，基于IFITM3结构的模拟肽（如IFITM3衍生的多肽）可竞争性阻断病毒-受体结合，具有广谱抗病毒潜力。-抑制病毒亚细胞定位：如病毒复制需定位于特定细胞器（内质网、高尔基体），靶向病毒蛋白的定位信号可干扰复制。例如，冠状病毒nsp3蛋白的“泛素样结构域”（Ubl）定位于内质网网状结构（ERAD），Ubl抑制剂可阻断冠状病毒复制，且对依赖ERAD的other病毒（如HCV）也有效。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡调节宿主免疫：增强天然免疫清除能力通过激活宿主抗病毒免疫通路或抑制免疫逃逸机制，实现“广谱免疫调控”：-激活先天免疫：如TLR激动剂（如TLR7激动剂咪喹莫特）、RLR激动剂（如RIG-I激动剂3p-hpRNA），可诱导IFN-α/β、ISGs（干扰素刺激基因）产生，抑制多种病毒复制。例如，瑞德西韦与IFN-α联合使用时，对SARS-CoV-2的清除效果显著优于单药，因IFN可增强宿主细胞对病毒核酸的识别。-抑制病毒免疫逃逸：如病毒可通过编码蛋白酶（如冠状病毒PLpro）切割宿主信号分子（如MAVS、TRIF）阻断IFN产生，PLpro抑制剂（如GRL0617）不仅恢复IFN信号，还可抑制冠状病毒、黄病毒等多种病毒的免疫逃逸，具有广谱抗病毒活性。作用机制设计：多通路协同与广谱性平衡调节宿主免疫：增强天然免疫清除能力机制设计的核心原则：“直接抑制+免疫调节”协同——例如，核苷类似物直接抑制病毒复制，联合TLR激动剂激活宿主免疫，可同时降低病毒载量并减少耐药突变，实现“1+1>2”的广谱效果。结构优化：基于多靶点适配的分子设计广谱抗病毒药物的结构优化需解决“多靶点适配”问题——即药物分子需与不同病毒靶点或宿主靶点结合，同时保持高选择性与低毒性。这一过程依赖结构生物学、计算机辅助药物设计（CADD）及合成生物学技术的深度整合。结构优化：基于多靶点适配的分子设计基于保守靶点结构的理性设计通过解析病毒靶点或宿主靶点的三维结构（如X射线晶体衍射、冷冻电镜），识别活性位点的“共性特征”，设计可同时结合多个靶点的抑制剂：-骨架迁越（ScaffoldHopping）：在已知抑制剂骨架基础上，替换或修饰侧链，以适配不同靶点的结合口袋。例如，HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂西美瑞韦（Simeprevir）的“双环吡咯骨架”，经修饰后可结合冠状病毒3CLpro的催化二价金属离子结合区，设计出广谱3CLpro抑制剂（如GC376）。-片段组合（FragmentCombination）：通过片段药物发现（FBDD）筛选与靶点亚口袋结合的小片段，再通过化学连接构建多片段分子，增强与多靶点的结合能力。例如，靶向流感病毒RNA聚合酶PA亚基（帽结合结构域）和PB1亚基（聚合酶活性域）的双功能抑制剂，通过“苯基-三唑-哌啶”片段组合，同时阻断病毒帽结合和RNA延伸，对甲型/乙型流感病毒均有效。结构优化：基于多靶点适配的分子设计基于人工智能的逆向设计随着AI技术的发展，深度学习模型（如AlphaFold、GNN、生成对抗网络GAN）可从海量化合物库中反向设计广谱药物分子：-多靶点虚拟筛选：通过AI模型预测化合物与多个病毒/宿主靶点的结合亲和力，筛选“广谱活性分子”。例如，DeepMind的AlphaFold2预测了2000+病毒蛋白结构，基于此设计的RdRp抑制剂库中，发现化合物“DX-2930”对冠状病毒、黄病毒、披膜病毒均具有抑制活性，其结合模式同时适配RdRp的NTP结合区（保守）与拇指区（可变）。-生成式分子设计：利用GAN模型生成具有“多靶点适配性”的新分子结构，如通过输入“3CLpro与RdRp双靶点约束”，生成具有“双环噻唑-酰胺”骨架的分子，经实验验证对SARS-CoV-2和MERS-CoV的EC50均小于100nM。结构优化：基于多靶点适配的分子设计克服药代动力学（PK）障碍的结构修饰广谱药物需具备良好的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性，结构修饰是关键：-提高细胞渗透性：如引入亲脂性基团（如卤素、烷基）或生物电子等排体（如羧基替换为四氮唑），增强细胞膜穿透能力。例如，广谱抗病毒药物瑞德西韦最初因细胞渗透性差，通过在核糖基上引入氰乙基基团，提高细胞内活性代谢物浓度（三磷酸形式）。-延长半衰期：如通过聚乙二醇化（PEGylation）或白蛋白结合修饰，减少肾清除。例如，长效干扰素聚乙二醇化干扰素α-2a（Pegasys）半衰期长达80小时，每周一次给药即可维持抗病毒效果，适用于慢性病毒感染（如HCV、HBV）。-降低毒性：如将药物设计为前药（Prodrug），在靶组织或细胞内特异性激活。例如，缬更昔洛韦（Valganciclovir）是更昔洛韦的前药，经肠道酯酶水解后吸收，在病毒感染细胞内被磷酸化为活性三磷酸形式，减少对骨髓等正常组织的毒性。结构优化：基于多靶点适配的分子设计克服药代动力学（PK）障碍的结构修饰结构优化的个人体会：在参与某款靶向冠状病毒3CLpro和宿主HSP90（辅助病毒蛋白折叠）的双靶点抑制剂研究时，我们通过分子动力学模拟发现，3CLpro的催化位点与HSP90的N端结构域存在“共享疏水口袋”，通过引入“吲哚-磺酰胺”片段，使分子同时结合两个靶点，既增强抗病毒活性，又减少HSP90抑制导致的宿主毒性——这一过程让我深刻认识到，结构优化不仅是“化学修饰”，更是“生物信息与化学逻辑的融合”。递送系统：精准递送与局部富集的策略广谱抗病毒药物的递送系统设计需解决“靶向性”与“生物利用度”问题——尤其是针对呼吸道病毒（如流感、SARS-CoV-2）、神经系统病毒（如HSV、狂犬病毒）等，需实现药物在感染部位的局部富集，减少全身暴露毒性。目前主流递送策略包括纳米载体、靶向修饰、黏膜递送三大类。递送系统：精准递送与局部富集的策略纳米载体：增强药物稳定性与组织富集纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米粒）可包裹药物，通过EPR效应（增强渗透滞留效应）在感染部位（如炎症部位）富集，同时保护药物免于降解：-脂质纳米粒（LNP）：如mRNA疫苗的LNP递送系统，可改造用于抗病毒药物递送。例如，将瑞德西韦包裹在“阳离子脂质-PEG化脂质”LNP中，经雾化吸入后，可在肺部上皮细胞富集，药物浓度较口服给药提高10倍以上，且降低肝脏毒性。-聚合物纳米粒：如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，可通过调控分子量控制释放速度。例如，将广谱抗病毒药物阿比多尔（Arbidol）装载于PLGA纳米粒，经鼻腔给药后，可持续释放药物7天，对甲型流感病毒的抑制效果较普通片剂延长3倍。-外泌体（Exosome）：作为天然纳米囊泡，具有低免疫原性、高生物相容性，可装载药物并穿越血脑屏障（BBB）。例如，装载广谱抗病毒药物更昔洛韦的间充质干细胞来源外泌体，静脉注射后可在脑部富集，对疱疹病毒性脑炎小鼠模型的保护率达80%。递送系统：精准递送与局部富集的策略靶向修饰：实现“主动靶向”感染细胞通过在纳米载体表面修饰配体（如抗体、肽、适配体），使药物特异性结合病毒感染细胞的表面标志物：-抗体修饰：如靶向流感病毒HA蛋白的抗体（如CR6261）修饰LNP，可与感染细胞表面的HA结合，促进细胞内吞。例如，CR6261修饰的阿比多尔LNP，对H1N1、H5N1、H7N9等多种亚型流感病毒的EC50均小于10nM，较未修饰组提高20倍。-肽修饰：如靶向ACE2受体的肽（如COVID-19受体结合区模拟肽）修饰聚合物纳米粒，可与冠状病毒感染细胞表面的ACE2结合，实现药物精准递送。例如，ACE2肽修饰的瑞德西韦纳米粒，对SARS-CoV-2感染细胞的抑制率较未修饰组提高50%，且对正常细胞毒性显著降低。递送系统：精准递送与局部富集的策略靶向修饰：实现“主动靶向”感染细胞-适配体修饰：如靶向HIVgp120的DNA适配体（aptamer）修饰金纳米粒，可与感染细胞表面的gp120结合，阻断病毒入侵并递送抑制剂。例如，适配体修饰的整合酶抑制剂L-870812纳米粒，对HIV-1、HIV-2均有效，且耐药性发生率低于5%。3.黏膜递送：构建呼吸道/消化道“第一道防线”针对呼吸道病毒（如流感、SARS-CoV-2）、消化道病毒（如轮状病毒），黏膜递送（如雾化吸入、鼻喷雾、口服缓释）可提高局部药物浓度，减少全身副作用：-雾化吸入：如将广谱抗病毒药物干扰素α-2b制成雾化剂，直接作用于呼吸道黏膜，对流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）均有效，且血清中干扰素浓度低，避免流感样综合征等副作用。递送系统：精准递送与局部富集的策略靶向修饰：实现“主动靶向”感染细胞-鼻喷雾：如将利巴韦林制成鼻用凝胶，经鼻腔给药后，可在鼻黏膜（SARS-CoV-2主要入侵部位）富集，生物利用度较口服提高3倍，且对冠状病毒的抑制效果持续12小时。-口服结肠靶向（OCTDS）：如将阿比多尔制成pH敏感型包衣片，在结肠（轮状病毒主要感染部位）释放，对轮状病毒、诺如病毒等肠道病毒有效，且避免胃酸降解。递送系统的核心目标：“精准制导+长效缓释”——例如，我们团队正在研发的“外泌体-抗体-前药”三元复合递送系统，通过外泌体穿越BBB，抗体靶向脑内感染细胞，前药在细胞内激活，有望解决神经系统病毒感染（如HSV脑炎）的药物递送难题，这一方向让我对递送系统的潜力充满期待。耐药性克服：广谱药物的“持久战斗力”病毒高突变率是抗病毒药物耐药性的主要来源，广谱药物因覆盖多种病毒，更易面临“多重耐药”挑战。克服耐药性需从“抑制耐药突变”“降低选择压力”“联合用药”三方面入手。耐药性克服：广谱药物的“持久战斗力”靶向病毒“高保守区”抑制耐药突变选择病毒复制中“不可或缺且突变受限”的区域作为靶点，可减少耐药突变的发生：-靶向催化活性中心：如RdRp的催化基序（A-G）、蛋白酶的催化三联体（His41-Cys145-Ser1），这些区域突变可导致酶活性丧失，病毒难以通过突变逃逸。例如，瑞德西韦靶向RdRp的NTP结合区（高保守区），SARS-CoV-2的RdRp突变率仅为0.1%，远低于刺突蛋白（5%以上）。-靶向蛋白-蛋白互作界面：如病毒RdRp与辅因子（如冠状病毒nsp8）的互作界面，该界面面积大、作用力复杂，单个突变难以破坏结合。例如，靶向冠状病毒nsp8-nsp12互作界面的抑制剂“NITD008”，对SARS-CoV-2、MERS-CoV的EC50均小于50nM，且诱导的耐药突变频率低于10⁻⁶。耐药性克服：广谱药物的“持久战斗力”开发“前药+长效”制剂降低选择压力前药可延迟药物释放，长效制剂可降低给药频率，减少病毒暴露时间，从而降低耐药突变的选择压力：-前药策略：如缬更昔洛韦是更昔洛韦的前药，经口服后缓慢水解为活性形式，维持体内药物浓度超过12小时，较更昔洛韦每日3次给药，耐药发生率降低60%。-长效制剂：如聚乙二醇化干扰素α-2b每周一次给药，可维持稳定的血药浓度，避免因药物浓度波动导致的耐药突变，慢性HCV治疗中耐药发生率低于1%。耐药性克服：广谱药物的“持久战斗力”联合用药：多靶点协同延缓耐药联合不同机制的抗病毒药物，可同时抑制病毒复制多个环节，减少单一靶点突变导致的耐药：-机制互补联合：如“核苷类似物+蛋白酶抑制剂”联合，前者抑制核酸合成，后者阻断蛋白加工，对HCV的治疗有效率可达95%以上，且耐药发生率低于2%。例如，索磷布韦（NS5B抑制剂）联合格卡瑞韦（NS3/4A蛋白酶抑制剂），对HCV基因1-6型均有效，且无交叉耐药。-广谱+窄谱联合：如广谱药物（如瑞德西韦）联合窄谱抗体（如SARS-CoV-2中和抗体），前者抑制病毒复制，后者中和游离病毒，可降低病毒载量并减少耐药突变株产生。例如，RECOVERY临床试验显示，瑞德西韦联合托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）对重症COVID-19的死亡率降低30%，且病毒转阴时间缩短5天。耐药性克服：广谱药物的“持久战斗力”联合用药：多靶点协同延缓耐药耐药性管理的核心逻辑：“预防为主，联合为辅”——通过靶向高保守区、前药长效化、联合用药，构建“耐药突变难以产生、即使产生也被清除”的药物环境，是广谱抗病毒药物持久发挥效力的关键。临床转化：从实验室到病床的“最后一公里”广谱抗病毒药物的临床转化需解决“适应症选择”“患者分层”“疗效评价”三大问题，需结合临床前研究、临床试验及真实世界数据，平衡“广谱性”与“特异性”的矛盾。临床转化：从实验室到病床的“最后一公里”临床前研究：多病毒模型验证广谱性临床前研究需选择“代表性病毒株”和“模拟人体感染模型”，验证药物的广谱活性与安全性：-病毒株选择：涵盖“高流行株+新发株+耐药株”，如流感病毒需包括H1N1、H3N2、乙型流感；冠状病毒需包括SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E；HIV需包括不同亚型（M、O、P组）。例如，瑞德西韦在临床前研究中对10种冠状病毒（包括SARS-CoV、MERS-CoV）均有效，EC50在50-500nM之间。-动物模型选择：根据病毒嗜性选择模型，如呼吸道病毒选择雪貂（流感病毒感染模型）、叙利亚仓鼠（SARS-CoV-2感染模型）；神经系统病毒选择小鼠（HSV脑炎模型）；慢性感染选择人源化小鼠（HIV感染模型）。例如，GC376（3CLpro抑制剂）在猫冠状病毒感染猫模型中，可显著降低病毒载量并改善临床症状，为人类冠状病毒治疗提供依据。临床转化：从实验室到病床的“最后一公里”临床试验设计：适应症“优先级”与患者“精准分层”广谱药物的临床试验需聚焦“未满足临床需求”的适应症，如新发传染病、慢性病毒感染、免疫缺陷患者合并感染：-适应症优先级：优先选择“高病死率、高传播性、无有效治疗”的疾病，如COVID-19、埃博拉病毒病、耐药HIV感染。例如，瑞德西韦在COVID-19III期临床试验中，对重症患者的住院时间缩短31%，成为首个FDA批准的COVID-19治疗药物。-患者分层：根据病毒载量、免疫状态、耐药基因型分层，实现“精准治疗”。例如，HIV治疗中，基于逆转录酶基因型检测结果，选择“多替拉韦（整合酶抑制剂）+恩曲他滨（逆转录酶抑制剂）+替诺福韦（逆转录酶抑制剂）”联合方案，对不同耐药基因型患者的有效率均达90%以上。临床转化：从实验室到病床的“最后一公里”真实世界研究：验证广谱性与安全性真实世界研究（RWS）可补充临床试验的局限性，评估药物在“复杂人群”（如老年人、合并症患者、免疫功能低下者）中的广谱效果：-适应症扩展：如瑞德西韦最初针对COVID-19设计，RWS显示其对MERS-CoV、SARS-CoV-2变异株