NCCN临床实践指南：多发性骨髓瘤（2025.V2）课件

NCCN临床实践指南：多发性骨髓瘤（2025.V2）多发性骨髓瘤诊疗的权威指南目录第一章第二章第三章概述与疾病基础诊断标准与分期治疗策略总则目录第四章第五章第六章系统治疗方案支持治疗与管理预后与随访概述与疾病基础1.多发性骨髓瘤定义与病理特征多发性骨髓瘤是一种B淋巴细胞来源的恶性肿瘤，特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增殖并分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）。恶性浆细胞疾病包括溶骨性病变（由破骨细胞激活介导）、肾功能损害（轻链蛋白沉积）及免疫缺陷（正常抗体分泌受抑制）。典型病理改变发病率持续上升:2020-2024年全球发病率年均增长4.2%，死亡率年均增长3.4%，反映老龄化加剧与诊断率提升的双重影响。区域差异显著:高发地区（如澳大利亚4.86/10万）与低发地区（如西非0.81/10万）相差6倍，提示经济发展水平与医疗资源的关键作用。风险因素关联性:研究证实发病率与肥胖（RR=1.32）、糖尿病（RR=1.28）显著相关，代谢综合征防控或成新干预方向。流行病学与危险因素基因组不稳定性染色体异常：17p缺失（TP53基因）、1q扩增和t(4;14)易位是常见驱动突变，通过FISH检测可指导预后分层。表观遗传调控：DNA甲基化异常导致抑癌基因沉默，如CDKN2A基因启动子高甲基化。肿瘤微环境交互骨髓基质支持：IL-6、BAFF等细胞因子通过JAK-STAT通路促进浆细胞存活。免疫逃逸机制：PD-L1过表达和Treg细胞浸润抑制抗肿瘤免疫应答。分子发病机制关键点诊断标准与分期2.血清钙水平>11mg/dL或高于正常上限1mg/dL，需排除其他原因导致的高钙血症。高钙血症（C）血清肌酐>2mg/dL或肌酐清除率<40mL/min，且与骨髓瘤相关（如轻链管型肾病）。肾功能不全（R）血红蛋白<10g/dL或低于正常值2g/dL以上，需排除其他原因如缺铁或慢性疾病。贫血（A）影像学检查（如X线、CT、MRI或PET-CT）显示溶骨性病变或骨质疏松伴病理性骨折。骨病变（B）最新诊断标准（CRAB症状）分期系统（R-ISS分期）β2微球蛋白<3.5mg/L且白蛋白≥35g/L，LDH正常，无高危细胞遗传学异常（如del17p），中位生存期>5年{{3][8}}。R-ISSI期不符合I/III期标准，包括存在1项高危因素（如t(4;14）或1q21扩增），中位生存期3-4年{{3][8}}。R-ISSII期β2微球蛋白≥5.5mg/L伴LDH升高或存在del17p/t(14;16)，中位生存期<2年{{3][8}}。R-ISSIII期MGUS（意义未明单克隆丙种球蛋白病）M蛋白<30g/L，骨髓浆细胞<10%，无CRAB症状及SLiM标准{{4][9}}。华氏巨球蛋白血症IgM型M蛋白伴淋巴浆细胞浸润，MYD88L265P突变阳性，无溶骨性病变{{4][10}}。骨转移癌影像学显示成骨性/混合性病变，PSA/CEA等肿瘤标志物升高，骨髓活检见上皮来源肿瘤细胞{{6][7}}。POEMS综合征多发性神经病变伴器官肿大，VEGF显著升高，骨病变多为硬化性{{4][10}}。鉴别诊断要点治疗策略总则3.对存在髓外病变、浆细胞白血病或超高危遗传学异常（如p53缺失）的患者，需采用强化治疗策略（如四药联合）并考虑早期介入新型免疫疗法。高危因素识别根据修订版国际分期系统（R-ISS）将患者分为Ⅰ-Ⅲ期，结合LDH水平及高危细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)），指导治疗方案的选择和预后评估。基于R-ISS分期系统针对年轻（≤65岁）且体能状态良好的患者推荐含蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和免疫调节剂（如来那度胺）的联合方案，老年或体弱患者需调整剂量强度。年龄与体能状态评估初诊患者分层治疗针对BCMA靶点的CAR-T（如伊基奥仑赛）适用于≥3线治疗失败患者，ORR可达96.1%，需密切监测细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。CAR-T细胞疗法选择BCMA/CD3双抗（如埃纳妥单抗）作为无化疗方案，ORR约70%-80%，需预防感染和细胞因子相关不良反应。双特异性抗体应用对早期复发患者可换用达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松（DPd），或卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）等组合，需根据既往治疗史避免交叉耐药。三联/四联方案调整包括骨病管理（双膦酸盐延长使用）、肾功能保护（水化+避免肾毒性药物）及感染预防（IVIG补充），以改善治疗耐受性。支持治疗优化复发/难治性骨髓瘤管理诱导治疗反应评估需达到≥部分缓解（PR）且无进展迹象，通过骨髓活检、游离轻链检测及影像学（PET-CT）综合评估肿瘤负荷。干细胞动员方案优先采用环磷酰胺+G-CSF或普乐沙福联合方案，确保CD34+细胞采集量≥2×10^6/kg，对既往接受来那度胺治疗者需提前规划动员时机。移植后维持治疗高危患者推荐来那度胺+硼替佐米双药维持，标准风险患者可单用来那度胺，持续至疾病进展或不可耐受毒性。移植候选者评估流程系统治疗方案4.诱导治疗推荐方案四联疗法（D-KRd/D-RVd）：包含达雷妥尤单抗的四联方案（如达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松或达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）被推荐为高危初发多发性骨髓瘤的一线选择。这些方案显著提高了无进展生存率和微小残留病阴性率，尤其适用于伴有高危细胞遗传学异常的患者。含抗CD38单抗的联合方案：如艾沙妥昔单抗联合VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），适用于不适合移植的新诊断患者。该方案通过靶向CD38抗原显著降低复发风险，并改善患者生存预后。双次自体干细胞移植（ASCT）联合强化诱导：对于高危患者，双次ASCT与四联疗法联合可进一步提高疗效，尤其针对del17p、t(4;14)等高危遗传学异常患者，显著延长无进展生存期和总生存期。来那度胺单药维持来那度胺作为维持治疗的基础药物，适用于大多数患者，尤其对标准风险患者可显著延长无进展生存期，并改善总生存率。对于高危患者，可考虑采用蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米或卡非佐米）联合来那度胺的维持方案，以进一步降低复发风险并提高微小残留病阴性率。达雷妥尤单抗或艾沙妥昔单抗可作为维持治疗的补充选择，尤其对高危或复发风险较高的患者，可增强免疫调节作用并延长缓解持续时间。根据患者的细胞遗传学风险、治疗反应及耐受性制定个体化维持方案，例如对MRD阳性患者采用更积极的联合维持治疗以清除残留病灶。蛋白酶体抑制剂联合维持抗CD38单抗维持治疗个体化维持策略维持治疗选择标准BCMA靶向疗法（CAR-T/双抗）：针对复发/难治患者，BCMA靶向CAR-T细胞疗法或双特异性抗体（如teclistamab）展现出显著疗效，可诱导深度缓解并延长生存期。新型免疫调节剂（CC-92480）：下一代CELMoD药物（如CC-92480）通过增强E3泛素连接酶活性，对来那度胺耐药患者仍具有显著抗肿瘤活性，目前处于临床研究阶段。XPO1抑制剂（塞利尼索）：塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，与地塞米松或蛋白酶体抑制剂联用，为难治性患者提供新的治疗选择，尤其对三重耐药患者有效。新型靶向药物应用支持治疗与管理5.骨病防治规范推荐使用唑来膦酸或帕米膦酸二钠，每月一次静脉输注，持续1-2年，以抑制破骨细胞活性、减少病理性骨折风险，同时需监测肾功能和低钙血症。双膦酸盐类药物应用针对溶骨性病变引起的疼痛或脊髓压迫，采用低剂量放疗（如8-10Gy/1次或20Gy/5次），可快速缓解症状并稳定骨骼结构。局部放疗干预对于承重骨（如股骨、椎体）的严重骨质破坏或即将发生的骨折，需多学科会诊评估手术固定必要性，术后结合系统性抗骨髓瘤治疗。骨科手术评估疫苗接种计划确诊后尽早接种肺炎球菌疫苗、流感疫苗及COVID-19疫苗，避免活疫苗（如带状疱疹疫苗）在治疗期间使用；治疗后3-6个月可考虑补种。中性粒细胞减少管理化疗期间若ANC<500/μL，需启用G-CSF支持治疗，同时经验性使用广谱抗生素（如哌拉西林他唑巴坦）控制发热性中性粒细胞减少症。真菌感染筛查对高危患者（如接受大剂量地塞米松或自体干细胞移植者），需定期进行真菌抗原检测（如GM试验），必要时预防性使用伏立康唑或泊沙康唑。抗菌药物预防对接受蛋白酶体抑制剂或CD38单抗治疗的患者，建议长期口服复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，并定期监测肝功能及血常规。感染预防策略水化与利尿方案化疗前24小时至后72小时保证每日静脉水化量≥3L，联合袢利尿剂（如呋塞米）维持尿量>100mL/h，防止轻链管型肾病加重肾损伤。严格限制NSAIDs、造影剂及氨基糖苷类抗生素的使用，调整沙利度胺/来那度胺剂量（根据eGFR水平），必要时采用血液透析清除游离轻链。每周检测血钙、血磷及尿酸，针对高钙血症（>11mg/dL）立即予生理盐水扩容+唑来膦酸降钙，高尿酸血症时使用拉布立酶快速降低尿酸水平。避免肾毒性药物电解质平衡监测肾功能保护措施预后与随访6.疗效评估标准（IMWG）严格标准化评估体系：IMWG标准通过骨髓浆细胞比例、M蛋白水平及影像学改变等客观指标，确保全球疗效评价的一致性，避免主观偏差影响治疗决策。分层评估指导治疗：区分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）等不同等级，为调整治疗方案（如是否需巩固治疗或维持治疗）提供精准依据。微小残留病（MRD）检测价值：通过二代流式或二代测序技术检测MRD阴性状态，可预测长期生存获益，是评估深度缓解的金标准。骨骼事件预防肾功能动态评估血液学毒性管理定期骨密度检测与脊柱MRI筛查，及时发现椎体压缩性骨折或新发溶骨性病变，必要时联合双膦酸盐或放疗干预。每3-6个月监测尿轻链、肌酐清除率及肾小球滤过率，警惕轻链沉积导致的肾衰竭。关注化疗/免疫调节剂导致的骨髓抑制（如中性粒细胞减少），通过生长因子支持或剂量调整降低感染风险。长期并发症监测诊断技术优化影像学升级：推荐低剂量全身CT替代传统X线，提高骨病变检出率；