慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略

慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略演讲人2025-12-09

慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略总结与展望临床挑战与未来展望慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略炎症因子在慢性气道疾病肺高压中的作用机制目录01ONE慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略

慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略一、引言：慢性气道疾病相关肺高压的临床挑战与炎症因子的核心地位在临床实践中，慢性气道疾病（如慢性阻塞性肺疾病COPD、支气管哮喘、支气管扩张症等）合并肺动脉高压（PAH）是导致患者病情进展、生活质量下降及死亡的重要危险因素。数据显示，约15%-40%的COPD患者可合并轻度肺高压，而中重度患者中这一比例更高，且肺高压的严重程度与患者预后直接相关。这类“气道-血管”病变的核心病理特征在于慢性气道炎症向肺血管床的“蔓延”——气道上皮损伤、免疫细胞浸润及炎症因子释放不仅导致气道重塑，更通过介导肺血管内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖、血管周围纤维化及原位血栓形成，逐步推动肺血管结构及功能重构，最终形成不可逆的肺高压。

慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略传统治疗策略（如支气管舒张剂、氧疗、肺动脉高压靶向药物）虽能在一定程度上改善症状，但难以从根本上逆转炎症驱动的血管病变。近年来，随着对炎症因子在慢性气道疾病肺高压发病机制中作用的深入解析，以“炎症因子调控”为核心的靶向治疗逐渐成为研究热点。作为一名长期从事呼吸与危重症医学的临床研究者，我深刻体会到：只有精准把握炎症网络的调控节点，才能打破“气道炎症-血管重构”的恶性循环，为患者带来新的治疗希望。本文将从炎症因子的作用机制、现有调控策略、临床挑战及未来方向展开系统论述，以期为同行提供参考。02ONE炎症因子在慢性气道疾病肺高压中的作用机制

炎症因子在慢性气道疾病肺高压中的作用机制炎症因子并非孤立发挥效应，而是通过复杂的网络互作，参与从气道损伤到肺血管重构的全过程。根据其生物学功能及作用靶点，可将其分为促炎因子、抗炎因子、趋化因子及生长因子四大类，它们共同构成了推动疾病进展的“炎症引擎”。

促炎因子：驱动“炎症-血管”恶性循环的核心效应分子1.白细胞介素-6（IL-6）：作为经典的促炎因子，IL-6由气道上皮细胞、巨噬细胞、T细胞等在炎症刺激下分泌，通过膜结合型IL-6受体（mIL-6R）或可溶性IL-6受体（sIL-6R）介导信号转导，激活JAK/STAT、MAPK及PI3K/Akt等通路。在气道层面，IL-6促进黏液高分泌及杯状细胞化生；在肺血管层面，它可诱导内皮细胞表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），促进单核细胞浸润，并刺激肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖及迁移，同时抑制内皮细胞凋亡，导致血管壁增厚。临床研究显示，COPD合并肺高压患者血清及肺组织中IL-6水平显著升高，且与肺动脉平均压（mPAP）呈正相关，是预测疾病进展的独立生物标志物。

促炎因子：驱动“炎症-血管”恶性循环的核心效应分子2.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：主要由活化的巨噬细胞和T细胞分泌，其受体TNFR1广泛分布于气道上皮、内皮细胞及PASMCs。TNF-α通过激活NF-κB通路，诱导多种炎症因子（如IL-6、IL-8）的级联释放，放大炎症反应；同时，它可直接损伤肺血管内皮，增加血管通透性，促进血小板活化及血栓形成，并刺激PASMCs合成细胞外基质（如胶原、纤维连接蛋白），推动血管周围纤维化。动物实验证实，TNF-α基因敲除小鼠在慢性气道炎症模型中肺高压程度显著减轻，进一步证实了其核心作用。3.白细胞介素-1β（IL-1β）：作为NLRP3炎性小体的下游效应分子，IL-1β的释放依赖于炎症小体的组装（如ATP、尿酸晶体等激活）。在慢性气道疾病中，气道上皮损伤释放的损伤相关模式分子（DAMPs）可激活NLRP3，

促炎因子：驱动“炎症-血管”恶性循环的核心效应分子促进IL-1β成熟并分泌。IL-1β不仅增强中性粒细胞的趋化与活化，加重气道炎症，还可通过诱导内皮细胞表达内皮素-1（ET-1）及一氧化氮合酶（iNOS）失衡，导致血管收缩与舒张功能失调。此外，IL-1β能促进PASMCs的表型转换（从收缩型向合成型转变），加速血管重塑。

抗炎因子：炎症调控中的“负反馈调节器”与促炎因子相对，抗炎因子在维持炎症稳态中发挥重要作用，其功能失调可加剧疾病进展。1.白细胞介素-10（IL-10）：主要由调节性T细胞（Tregs）、M2型巨噬细胞分泌，通过抑制促炎因子（如IL-6、TNF-α）的合成及NF-κB通路的活化，减轻炎症反应。在肺高压中，IL-10还可通过促进内皮细胞修复、抑制PASMCs增殖，延缓血管重构。然而，在慢性气道疾病晚期，IL-10的产生能力常因免疫细胞功能耗竭而下降，导致促/抗炎因子失衡，推动疾病进展。2.转化生长因子-β（TGF-β）：具有双重作用，低浓度时发挥抗炎效应，抑制巨噬细胞活化及T细胞增殖；高浓度时则促进纤维化，是肺血管周围纤维化的关键介质。在慢性气道疾病中，TGF-β由血小板、巨噬细胞及气道上皮细胞分泌，通过Smad依赖及非依赖通路（如MAPK）诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进胶原沉积，导致血管壁僵硬及顺应性下降。值得注意的是，TGF-β与IL-6、TNF-α存在交叉调控，可增强其他促炎因子的致纤维化作用。

趋化因子：招募免疫细胞的“交通向导”趋化因子通过介导免疫细胞向肺部及血管周围浸润，构成炎症微环境的基础。1.CCL2（MCP-1）与CCR2轴：CCL2主要由气道上皮细胞及巨噬细胞分泌，通过与其受体CCR2结合，单核细胞从循环系统募集至肺组织，分化为巨噬细胞并释放更多炎症因子，形成“单核细胞-巨噬细胞-炎症因子”的放大回路。在COPD相关肺高压中，肺血管周围CCL2及CCR2表达显著升高，且与巨噬细胞浸润程度及血管壁厚度正相关。2.CXCL8（IL-8）与CXCR1/2轴：CXCL8由气道上皮细胞、中性粒细胞及巨噬细胞分泌，主要对中性粒细胞具有趋化作用，促进其释放弹性蛋白酶及活性氧（ROS），加重气道上皮损伤及肺泡破坏。同时，CXCL8可诱导内皮细胞表达ET-1，促进血管收缩，并通过自分泌方式刺激PASMCs增殖。

生长因子：血管重塑的“直接推手”生长因子通过促进细胞增殖、迁移及基质合成，直接参与肺血管结构重构。1.血小板衍生生长因子（PDGF）：由血小板、巨噬细胞及内皮细胞释放，是PASMCs强烈的促分裂原。PDGF通过与PDGFR-β结合，激活PI3K/Akt及Ras/MAPK通路，促进PASMCs从血管中层向内膜迁移并增殖，导致内膜增厚及血管腔狭窄。在COPD肺高压患者的肺小动脉中，PDGF及PDGFR-β表达显著上调，且与血管病变程度呈正相关。2.血管内皮生长因子（VEGF）：传统认为VEGF具有促进血管生成的作用，但在慢性气道疾病肺高压中，其表达呈“双相改变”——早期轻度升高以试图修复受损血管，晚期则因缺氧及炎症诱导异常表达，导致血管渗漏及不成熟血管形成。此外，VEGF还可通过诱导内皮细胞间质转化（EndMT），促进成纤维细胞胶原合成，加重血管纤维化。03ONE慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略

慢性气道疾病肺高压的炎症因子调控策略基于上述炎症因子的作用机制，调控策略需围绕“阻断促炎信号、恢复抗炎平衡、抑制细胞浸润及血管重塑”展开，目前主要包括靶向单因子/通路、多靶点联合调控、细胞治疗及微环境干预等方向。

靶向单因子/通路的生物制剂治疗随着对炎症分子机制的深入，针对特定炎症因子的生物制剂已成为研究热点，其优势在于高特异性及较低全身毒性。1.抗IL-6治疗：托珠单抗（tocilizumab）是IL-6R人源化单克隆抗体，可阻断IL-6与sIL-6R的结合，抑制下游信号转导。在COPD合并肺高压的动物模型中，托珠单抗可显著降低肺组织中IL-6、TNF-α水平，减轻肺血管炎症及PASMCs增殖，改善肺动脉压力。一项小规模临床研究显示，接受托珠单抗治疗的COPD相关肺高压患者，6分钟步行距离（6MWD）较基线增加，血清NT-proBNP水平下降，提示其潜在疗效。然而，其长期疗效及安全性（如增加感染风险）仍需大规模临床试验验证。

靶向单因子/通路的生物制剂治疗2.抗TNF-α治疗：英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）等抗TNF-α抗体已广泛应用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病，其在慢性气道疾病肺高压中的应用亦受到关注。动物实验表明，抗TNF-α治疗可减轻COPD模型大鼠的肺血管炎症及胶原沉积，降低mPAP。但临床研究显示，TNF-α抑制剂可能增加COPD患者呼吸道感染风险，因此需严格筛选适应症（如合并自身免疫病的肺高压患者）。3.IL-1β/NLRP3炎性小体抑制剂：IL-1β单克隆抗体（如canakinumab）及NLRP3抑制剂（如MCC950）在动物模型中显示出良好效果。MCC950可阻断NLRP3炎性小体组装，抑制IL-1β及IL-18释放，减轻肺血管炎症及重构。此外，IL-1受体拮抗剂（anakinra）也在临床前研究中表现出降低肺动脉压力的作用，但其疗效及安全性有待临床进一步评估。

靶向单因子/通路的生物制剂治疗4.趋化因子受体拮抗剂：CCR2拮抗剂（如bindarit）可阻断CCL2/CCR2轴，减少单核细胞浸润，减轻肺血管炎症。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，bindarit可降低肺组织羟脯氨酸含量，改善肺功能；在COPD相关肺高压模型中，其可抑制PASMCs增殖，延缓血管重塑。目前，CCR2拮抗剂已进入早期临床研究阶段，有望成为新的治疗选择。

多靶点联合调控策略鉴于炎症网络的复杂性，单一靶点治疗往往难以完全阻断疾病进展，多靶点联合调控成为必然趋势。1.“抗炎+抗纤维化”联合治疗：例如，抗IL-6抗体（托珠单抗）联合TGF-β中和抗体，可同时抑制促炎因子及致纤维化因子，协同减轻肺血管炎症及纤维化。动物实验显示，该联合方案较单药治疗更能显著降低mPAP，改善血管重构。2.“靶向炎症+靶向肺高压”联合治疗：将炎症因子抑制剂与传统肺动脉高压靶向药物（如内皮素受体拮抗剂波生坦、PDE5抑制剂西地那非）联合，可协同改善血管功能。例如，抗TNF-α联合波生坦治疗，既可减轻炎症介导的血管内皮损伤，又可阻断内皮素-1的缩血管效应，较单药治疗更有效改善肺动脉压力及运动耐力。

多靶点联合调控策略3.“口服小分子+生物制剂”联合治疗：JAK/STAT通路是多种炎症因子的共同下游信号，JAK抑制剂（如托法替布）可阻断IL-6、IL-4、IFN-γ等多种因子的信号转导，发挥广谱抗炎作用。联合生物制剂（如抗IL-6抗体），可从“上游信号”与“下游效应”双层面调控炎症网络，提高疗效并减少生物制剂用量，降低不良反应风险。

细胞治疗与免疫细胞重编程通过调节免疫细胞功能，恢复炎症微环境稳态，是近年来的新兴策略。1.调节性T细胞（Tregs）输注：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制促炎T细胞（如Th1、Th17）活化及巨噬细胞M1极化，减轻炎症反应。动物实验显示，输注体外扩增的Tregs可显著降低COPD模型大鼠的肺血管炎症及肺动脉压力，且疗效可持续较长时间。目前，Tregs治疗在自身免疫性疾病中已进入临床研究，其在肺高压中的应用前景值得期待。2.巨噬细胞极化调控：肺组织中巨噬细胞分为促炎的M1型及抗炎/修复的M2型，慢性气道疾病中M1/M2失衡导致炎症持续及纤维化进展。通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂（如罗格列酮）或IL-10诱导，可促进巨噬细胞向M2型极化，增强其吞噬功能及抗炎分泌。临床前研究表明，PPARγ激动剂可减轻COPD模型大鼠的肺血管炎症及重构，同时改善胰岛素抵抗，实现“抗炎-代谢”双重调控。

细胞治疗与免疫细胞重编程3.间充质干细胞（MSCs）治疗：MSCs通过旁分泌效应（释放IL-10、TGF-β、PGE2等）及直接接触，调节免疫细胞功能，促进组织修复。在肺高压模型中，MSCs可归巢至肺组织，抑制PASMCs增殖，诱导内皮细胞凋亡，减轻血管重构。此外，MSCs外泌体（携带miRNA、lncRNA等）亦具有类似效应，且安全性更高。目前，MSCs治疗已进入肺高压临床II期研究，初步结果显示其可改善患者血流动力学及运动耐力。

表观遗传调控与炎症因子表达干预表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）在炎症因子表达中发挥关键作用，为调控策略提供了新靶点。1.DNA甲基化调控：促炎因子（如IL-6、TNF-α）启动子区域的CpG岛低甲基化可增强其转录表达。DNA甲基转移酶抑制剂（如5-氮杂胞苷）可逆转这一过程，抑制炎症因子释放。动物实验显示，5-氮杂胞苷治疗可降低COPD模型大鼠肺组织中IL-6、TNF-α水平，减轻肺血管炎症。但其脱靶效应及潜在致癌风险限制了临床应用，需开发更特异的甲基化调控工具。2.组蛋白修饰调控：组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡影响染色质开放度及转录因子结合。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）可增加组蛋白乙酰化，促进抗炎因子（如IL-10）表达，抑制促炎因子释放。在肺高压模型中，伏立诺他可减轻PASMCs增殖，改善肺动脉压力，且与内皮素受体拮抗剂联合具有协同效应。

表观遗传调控与炎症因子表达干预3.非编码RNA调控：microRNAs（miRNAs）及长链非编码RNAs（lncRNAs）通过靶向mRNA降解或转录调控，影响炎症因子表达。例如，miR-146a可靶向TRAF6/NF-κB通路，抑制IL-6、TNF-α释放；miR-21可促进PASMCs增殖及纤维化，其抑制剂在动物模型中可减轻肺高压。lncRNAMALAT1通过miR-150/sirtuin1轴调控内皮细胞炎症反应，其沉默可改善血管功能。非编码RNA因其组织特异性及调控高效性，有望成为未来炎症调控的“精准武器”。

微环境干预：打破“炎症-氧化应激-代谢重编程”恶性循环慢性气道疾病肺高压的炎症微环境中，氧化应激与代谢重编程与炎症因子存在双向调控，干预微环境可协同抑制炎症。1.抗氧化治疗：Nrf2激动剂（如bardoxolone甲基）可激活抗氧化反应元件（ARE），上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶表达，清除ROS，减轻氧化应激介导的炎症因子释放。临床前研究表明，Nrf2激动剂可降低COPD模型大鼠肺组织中IL-6、TNF-α水平，改善肺血管内皮功能。2.代谢重编程干预：免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）在炎症激活时发生代谢重编程，从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转换，为炎症反应提供能量及中间产物。糖酵解抑制剂（如2-DG）或mTOR抑制剂（如雷帕霉素）可阻断这一过程，抑制炎症因子释放。此外，脂肪酸氧化（FAO）增强剂（如PPARα激动剂）可促进PASMCs从糖酵解向FAO转换，抑制其增殖，减轻血管重塑。04ONE临床挑战与未来展望

临床挑战与未来展望尽管炎症因子调控策略在基础研究中取得显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战：

个体化治疗需求的迫切性慢性气道疾病肺高压的炎症表型具有高度异质性（如“中性粒细胞炎症型”“巨噬细胞浸润型”“纤维化主导型”），统一的治疗方案难以满足所有患者需求。未来需通过多组学技术（转录组、蛋白组、代谢组）建立炎症分型模型，结合生物标志物（如血清IL-6、CCL2水平，肺泡灌洗液免疫细胞表型）筛选优势人群，实现“精准调控”。

药物递送效率与安全性问题全身给予生物制剂或小分子药物可能导致off-target效应（如免疫抑制增加感染风险）及药物浓度不足（肺组织靶向性差）。开发肺部靶向递送系统（如脂质体、纳米粒、吸入制剂）可