慢性疼痛的神经内分泌网络调控

慢性疼痛的神经内分泌网络调控演讲人01慢性疼痛的神经内分泌网络调控慢性疼痛的神经内分泌网络调控在临床工作二十余载，我深刻体会到慢性疼痛患者的痛苦远不止于躯体不适——那种如影随形的灼痛、刺痛或麻木感，常常伴随着情绪低落、睡眠紊乱乃至社交退缩，形成“疼痛-应激-情绪”的恶性循环。传统“头痛医头、脚痛医脚”的止痛模式难以触及慢性疼痛的核心，而近年来神经内分泌网络调控机制的揭示，为我们提供了全新的视角：慢性疼痛并非单纯的神经信号异常，而是神经、内分泌、免疫三大系统交互紊乱的“网络疾病”。本文将从神经内分泌网络的基础架构出发，系统解析其在慢性疼痛发生发展中的作用机制，探讨基于网络调控的创新诊疗策略，并展望未来精准化、多维度干预的方向。慢性疼痛的神经内分泌网络调控一、慢性疼痛神经内分泌网络的基础架构：神经与内分泌的“双向对话”神经内分泌网络是机体维持稳态的核心调控系统，由神经系统（中枢与外周）和内分泌系统（下丘脑-垂体-靶腺轴）通过神经递质、激素和细胞因子等信号分子紧密耦合而成。在疼痛感知与调制中，这一网络通过“神经-内分泌-免疫”三维交互，实现对疼痛信号的精细调控。021神经系统：疼痛信号的“传导-调制”核心1神经系统：疼痛信号的“传导-调制”核心神经系统是疼痛感知的“第一站”，也是神经内分泌网络调控的“枢纽”。从外周到中枢，疼痛信号的形成与传递涉及复杂的神经环路：-外周环节：伤害性刺激作用于皮肤、肌肉或内脏的nociceptors（伤害性感受器），通过TRPV1、ASICs等离子通道将机械、化学或热信号转换为动作电位，沿Aδ和C类纤维传入脊髓背角。在慢性疼痛状态下，nociceptors发生“敏化”，表现为阈值降低（如轻触即可诱发疼痛）、反应增强（相同刺激信号放大），这与神经生长因子（NGF）、前列腺素等炎症介质上调密切相关。-脊髓环节：脊髓背角是疼痛信号处理的第一级中枢，nociceptive信号在此通过谷氨酸、P物质等递质传递，并接受下行调控系统的抑制或易化。慢性疼痛时，脊髓背角神经元发生“中枢敏化”，NMDA受体激活导致Ca²⁺内流，进而增强神经元兴奋性，形成“记忆性疼痛”的神经基础。1神经系统：疼痛信号的“传导-调制”核心-中枢环节：疼痛信号经脊髓丘脑束上传至丘脑，最终投射至大脑皮层（如初级体感皮层S1、次级体感皮层S2、前扣带回ACC、前额叶皮层PFC）和边缘系统（如杏仁核、海马）。这些脑区不仅负责疼痛的“感觉分辨”（如疼痛部位、性质），更参与“情感动机”处理（如疼痛带来的恐惧、焦虑），是慢性疼痛“情绪共病”的关键脑区。值得注意的是，神经系统并非被动传导疼痛信号，而是通过下行调控系统（如中缝核-脊髓通路、蓝斑-脊髓通路）主动调制疼痛强度。例如，中缝核释放的5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）可通过脊髓背角抑制性中间神经元，抑制nociceptive信号传递，这一通路的功能异常是慢性疼痛持续的重要原因。032内分泌系统：疼痛调制的“体液调节器”2内分泌系统：疼痛调制的“体液调节器”内分泌系统通过激素的体液循环，实现对疼痛的长时程、系统性调控，其核心是“下丘脑-垂体-靶腺轴”（HPA轴、HPG轴、HPT轴等）的级联反应：-HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）：作为应激反应的核心，HPA轴通过下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而促进肾上腺皮质合成糖皮质激素（如皮质醇）。皮质醇通过糖皮质激素受体（GR）广泛作用于外周免疫细胞和中枢神经元，抑制炎症因子（如IL-1β、TNF-α）释放，降低nociceptors敏感性；同时，皮质醇可增强下行疼痛抑制通路的功能，发挥镇痛效应。然而，慢性疼痛状态下HPA轴常表现为“功能紊乱”：早期可因应激激活导致皮质醇一过性升高，长期则因受体敏感性下降或负反馈机制失效，出现“低皮质醇血症”或“皮质醇抵抗”，反而促进疼痛慢性化。2内分泌系统：疼痛调制的“体液调节器”-性激素系统：雌激素、孕激素和睾酮通过各自受体（ER、PR、AR）调节疼痛感知。临床观察发现，女性慢性疼痛（如纤维肌痛、偏头痛）发病率显著高于男性，且与月经周期、妊娠、更年期等性激素波动密切相关——雌激素可增强NMDA受体活性，降低疼痛阈值；而孕激素则可能通过增强GABA能抑制，发挥镇痛作用。睾酮则通过抑制炎症因子和促进内源性阿片肽释放，发挥保护作用。-其他内分泌因子：甲状腺激素（T3/T4）通过调节神经元代谢和神经递质合成影响疼痛敏感性；生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）参与神经修复和再生，其缺乏可导致小神经病理性疼痛；维生素D受体广泛分布于nociceptors和中枢神经元，维生素D缺乏与慢性肌肉骨骼疼痛密切相关。043神经-内分泌交互的“分子桥梁”：神经肽与细胞因子3神经-内分泌交互的“分子桥梁”：神经肽与细胞因子神经系统和内分泌系统的并非独立运作，而是通过“共享信号分子”实现双向对话，其中神经肽和细胞因子是关键的“桥梁”：-神经肽：如CRH既是下丘脑释放的激素，也是中枢神经系统内源性疼痛调节物质——杏仁核和脊髓背角表达的CRH可通过CRHR1受体增强疼痛敏感性，而下丘脑室旁核的CRH则通过激活HPA轴发挥镇痛作用。此外，P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）等神经肽既作为神经递质传递疼痛信号，又可调节内分泌激素释放（如CGRP促进垂体ACTH分泌），形成“神经-肽-激素”调控环路。3神经-内分泌交互的“分子桥梁”：神经肽与细胞因子-细胞因子：作为免疫与神经内分泌系统的“通用语言”，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和抗炎细胞因子（IL-10、IL-4）不仅由免疫细胞分泌，神经元、胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）及内分泌腺体（如肾上腺、垂体）也可合成。在慢性疼痛中，促炎细胞因子可直接激活nociceptors（如IL-1β增强TRPV1活性），或通过血脑屏障（BBB）进入中枢，激活小胶质细胞释放更多炎症介质，导致中枢敏化；同时，细胞因子可作用于下丘脑，影响CRH、ACTH等激素分泌，进一步放大疼痛信号。这种“神经-内分泌-免疫”的交互网络，构成了慢性疼痛发生发展的“生物学土壤”——任何一环节的失衡，都可能引发整个网络的紊乱，最终导致疼痛从“急性保护反应”转变为“慢性疾病”。3神经-内分泌交互的“分子桥梁”：神经肽与细胞因子二、慢性疼痛中神经内分泌网络失调的关键机制：从“失衡”到“恶性循环”慢性疼痛的本质是神经内分泌网络“稳态失衡”的结果，这种失衡并非单一节点异常，而是多环节、多通路交互作用形成的“级联反应”。深入解析这些机制，是制定有效干预策略的前提。051HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”HPA轴是连接“心理应激”与“躯体疼痛”的核心通路，其功能异常在慢性疼痛中普遍存在：-急性期激活与慢性期衰竭：当机体遭遇伤害性刺激或心理应激时，HPA轴被激活，皮质醇水平升高，通过抗炎和镇痛作用帮助机体应对“威胁”。然而，在慢性疼痛状态下，持续的应激信号（如疼痛本身带来的焦虑、抑郁）会导致HPA轴长期过度激活，最终表现为“肾上腺皮质增生”伴“皮质醇分泌相对不足”，或“肾上腺皮质萎缩”伴“皮质醇绝对缺乏”。例如，在纤维肌痛患者中，约60%存在皮质醇晨峰消失、24小时尿游离皮质醇降低，同时ACTH水平正常或升高，提示“肾上腺皮质功能不全”。1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”-皮质醇抵抗的形成：慢性疼痛患者外周血单核细胞和下丘脑室旁核神经元中GR表达下调、GR与热休克蛋白（HSP90）结合增强，导致皮质醇与GR结合后无法有效转位至细胞核，无法抑制炎症因子基因转录和CRH合成。这种“皮质醇抵抗”使得HPA轴的负反馈机制失效，炎症反应持续放大，疼痛信号进一步敏化。-中枢神经系统的HPA轴调控异常：前额叶皮层（PFC）作为HPA轴的“高级中枢”，通过抑制下丘脑CRH释放调节应激反应。慢性疼痛时，PFC功能受损（如fMRI显示PFC激活降低），对下丘脑的抑制减弱，导致CRH持续分泌，形成“下丘脑CRH↑→垂体ACTH↑→肾上腺皮质醇↑（但效应不足）→疼痛加重→PFC抑制进一步减弱”的恶性循环。1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”2.2交感-肾上腺髓质系统（SNS）过度激活：“神经-免疫”交互放大疼痛交感神经系统（SNS）与肾上腺髓质共同构成“快速应激反应系统”，通过释放去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（Epi）调节心血管、代谢和免疫功能。在慢性疼痛中，SNS常表现为“持续过度激活”：-外周交感敏化：损伤后神经元的异位放电和炎症介质（如前列腺素、缓激肽）可激活交感神经末梢，释放NE作用于nociceptors上的α2-肾上腺素受体（α2-AR），一方面直接增强伤害性信号传导（“α2-AR介导的敏化”），另一方面通过促进“交感-感觉耦联”（如交感神经芽生侵入背根神经节），形成“神经病理性疼痛-交感激活-疼痛加重”的正反馈。例如，复杂区域疼痛综合征（CRPS）患者患肢皮肤温度降低、出汗异常，交感神经阻滞可显著缓解疼痛，证实了SNS在其中的核心作用。1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”-中枢交感-疼痛环路异常：蓝斑核（LC）是中枢SNS的主要核团，密集投射至脊髓背角、杏仁核和下丘脑。慢性疼痛时，LC神经元自发性放电频率增加，释放NE作用于脊髓背角α1-AR，抑制GABA能中间神经元，解除对痛觉传递的抑制，导致中枢敏化。同时，LC-杏仁核通路过度激活，可增强疼痛的“情感unpleasantness”（不愉快感），使患者对疼痛产生恐惧和回避行为。-免疫-内分泌交互：SNS释放的NE可作用于免疫细胞上的β2-AR，促进促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）释放，而细胞因子又可进一步激活SNS，形成“SNS-免疫-疼痛”的恶性循环。例如，在慢性腰痛患者中，血浆NE水平与IL-6浓度呈正相关，且两者均与疼痛强度评分相关。1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”2.3神经-内分泌-免疫网络的“炎症风暴”：细胞因子的“双重角色”慢性疼痛的核心病理生理特征是“低度炎症状态”，而细胞因子是连接神经、内分泌与免疫系统的“炎症介质网络”：-促炎细胞因子的“痛敏化”作用：IL-1β、IL-6、TNF-α可通过多种机制增强疼痛敏感性：①直接激活nociceptors：IL-1β通过激活磷脂酶A2（PLA2）促进前列腺素合成，增强TRPV1活性；TNF-α可上调Nav1.3、Nav1.8等电压门控钠通道表达，降低动作电位阈值。②中枢敏化：IL-1β、TNF-α穿透或通过主动转运进入CNS，激活小胶质细胞释放更多炎症介质（如IL-18、CXCL1），导致脊髓背角神经元“长时程增强”（LTP），形成疼痛记忆。③内分泌紊乱：IL-1β可刺激下丘脑CRH释放，激活HPA轴；同时抑制甲状腺激素结合球蛋白（TBG）合成，导致甲状腺功能减退，进一步加重疼痛和疲劳。1HPA轴功能紊乱：应激-疼痛的“恶性螺旋”-抗炎细胞因子的“保护性不足”：IL-10、IL-4、TGF-β等抗炎细胞因子在慢性疼痛中常表现为“相对或绝对不足”。例如，在骨关节炎患者滑液中，IL-10水平与疼痛强度呈负相关，而外源性补充IL-10可减轻疼痛行为。这种“促炎-抗炎失衡”使得炎症反应持续存在，成为疼痛慢性化的“推手”。-HPA轴与免疫系统的“双向调节失败”：正常情况下，皮质醇通过GR抑制促炎细胞因子释放，并促进抗炎细胞因子（如IL-10、IL-1Ra）合成，形成“抗炎反馈环路”。然而，慢性疼痛中“皮质醇抵抗”使得这一环路失效，而细胞因子又可通过抑制11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD2，活化皮质醇的关键酶）和促进糖皮质激素受体β（GRβ，GR的拮抗亚型）表达，进一步削弱皮质醇的抗炎作用，形成“免疫-内分泌”恶性循环。064神经可塑性与网络重塑：“疼痛记忆”的神经内分泌基础4神经可塑性与网络重塑：“疼痛记忆”的神经内分泌基础慢性疼痛不仅是“信号传导异常”，更是神经内分泌网络“结构-功能重塑”的结果：-中枢神经系统的突触可塑性：长期疼痛信号传入可导致突触前膜递质释放增加（如谷氨酸、CGRP）和突触后膜受体密度上调（如NMDA受体、AMPA受体），形成“长时程增强”（LTP）。这种可塑性不仅发生在脊髓背角，更延伸至更高脑区：前扣带回（ACC）和前额叶皮层（PFC）的突触可塑性改变，可增强疼痛的“情感-认知成分”，使患者对疼痛产生“过度关注”和“灾难化思维”；杏仁核的突触可塑性则与“疼痛恐惧记忆”形成相关，导致痛觉过敏泛化。-内分泌系统的“适应性重塑”：长期HPA轴紊乱可导致肾上腺皮质球状带（分泌醛固酮）和网状带（分泌雄激素）增生，影响水盐代谢和能量代谢；SNS过度激活则导致肾上腺髓质嗜铬细胞肥大，儿茶酚胺合成释放增加。这些内分泌腺体的结构重塑，进一步加剧了神经内分泌网络的失衡。4神经可塑性与网络重塑：“疼痛记忆”的神经内分泌基础-胶质细胞的“活化与记忆”：小胶质细胞和星形胶质细胞是CNS内的“免疫哨兵”，慢性疼痛中可被激活为“M1型（促炎）”或“A1型（有毒）”，释放炎症介质和神经营养因子（如BDNF），促进神经元敏化和突触重塑。更重要的是，胶质细胞具有“免疫记忆”，即使原始疼痛刺激消失，活化后的胶质细胞仍可处于“预备状态”，对轻微刺激产生强烈炎症反应，导致疼痛“复发”或“迁延不愈”。三、基于神经内分泌网络调控的慢性疼痛诊疗策略：从“单靶点”到“网络修复”理解慢性疼痛的神经内分泌网络机制，为临床诊疗提供了“全景视角”——治疗目标不再是单纯“阻断疼痛信号”，而是“恢复网络稳态”。基于此，我们提出“评估-分层-整合”的诊疗策略，实现精准化、多维度干预。071神经内分泌网络功能评估：构建“疼痛生物网络图谱”1神经内分泌网络功能评估：构建“疼痛生物网络图谱”精准干预的前提是精准评估。传统的疼痛评估（如VAS评分、疼痛性质描述）仅反映“症状层面”，而神经内分泌网络评估则聚焦“机制层面”，通过多模态检测绘制患者的“网络失衡图谱”：-HPA轴功能评估：①基础激素水平：检测清晨8:00血清皮质醇（反映基础分泌）、24小时尿游离皮质醇（反映总体分泌）、ACTH（评估垂体功能）；②功能试验：促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激试验（评估垂体储备）、地塞米松抑制试验（评估负反馈敏感性）。例如，地塞米松1mg口服后次日8:00血皮质醇＜1.8μg/dL提示HPA轴功能正常，若不被抑制则提示“皮质醇抵抗”。1神经内分泌网络功能评估：构建“疼痛生物网络图谱”-SNS活性评估：①直接指标：血浆NE、Epi水平（反映交感张力）；24小时尿儿茶酚胺及其代谢产物（如VMA、HVA，反映交感活动总量）。②间接指标：心率变异性（HRV，反映交感-迷走平衡）、皮肤交反应性（如皮温、出汗试验）。HRV中低频功率（LF）与高频功率（HF）比值升高提示交神经过度激活。-免疫-炎症状态评估：血清促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）、抗炎细胞因子（IL-10、IL-4）水平；炎症标志物（CRP、ESR）；单核细胞HLA-DR表达（反映抗原呈递功能）。IL-6/IL-10比值升高提示“促炎优势”。-中枢神经功能评估：功能磁共振（fMRI）：观察疼痛相关脑区（如ACC、PFC、杏仁核）激活模式；弥散张量成像（DTI）：评估白质纤维束（如丘脑-皮层通路）完整性；脑电图（EEG）：检测α波、θ波异常（反映情绪调节障碍）。1神经内分泌网络功能评估：构建“疼痛生物网络图谱”通过上述评估，可将慢性疼痛患者分为不同“网络亚型”：如“HPA轴抑制型”（低皮质醇+高ACTH）、“SNS过度激活型”（高NE+低HRV）、“免疫失衡型”（高IL-6+低IL-10）等，为分层干预提供依据。082靶向神经内分泌网络的关键干预：恢复“网络稳态”2靶向神经内分泌网络的关键干预：恢复“网络稳态”基于网络评估结果，针对关键节点进行干预，实现“多靶点、多通路”协同调控：2.1HPA轴功能调节：打破“应激-疼痛”恶性循环-糖皮质激素的“精准替代”：对于“HPA轴抑制型”患者（如低皮质醇血症、肾上腺皮质功能不全），小剂量氢化可的松（15-20mg/d，晨间服用）可恢复皮质醇节律，改善疼痛和疲劳症状。需注意避免长期大剂量使用，以防“医源性库欣综合征”和HPA轴进一步抑制。12-心理行为干预：认知行为疗法（CBT）、正念减压疗法（MBSR）可通过调节前额叶皮层功能，增强对下丘脑CRH释放的抑制，改善HPA轴功能。研究显示，8周CBT治疗可使纤维肌痛患者晨起皮质醇水平升高30%，同时疼痛评分降低40%。3-CRH拮抗剂：CRH是HPA轴激活的“始动因子”，非肽类CRHR1拮抗剂（如NBI-30775）在动物实验中可抑制CRH释放，降低疼痛敏感性，目前处于临床II期试验阶段，有望成为“应激相关疼痛”的新型治疗药物。2.2SNS活性抑制：阻断“交感-疼痛”正反馈-交感神经阻滞与调控：对于“SNS过度激活型”患者（如CRPS、神经病理性疼痛），星状神经节阻滞、硬膜外腔交感神经阻滞可直接阻断交感神经传导，缓解疼痛和血管运动障碍。经皮电刺激（TENS）作用于外周交感神经末梢，可降低NE释放，产生镇痛效应。01-去甲肾上腺素能药物：度洛西汀（5-HT/NE再摄取抑制剂）通过突触间隙NE浓度升高，增强下行疼痛抑制通路，同时改善疼痛相关的抑郁、焦虑症状，是纤维肌痛、糖尿病周围神经病理性疼痛的一线治疗药物。米那普仑（NE/5-HT再摄取抑制剂）在亚洲人群中显示出良好的镇痛和抗疲劳效果。02-β-受体阻滞剂：普萘洛尔等非选择性β-受体阻滞剂可阻断交感神经末梢NE的作用，减轻“交感-感觉耦联”。研究显示，普萘洛尔可降低CRPS患者患肢疼痛强度和机械痛敏，尤其适用于伴有心率增快、焦虑的患者。032.3免疫-内分泌网络调节：纠正“炎症-疼痛”失衡-生物制剂靶向细胞因子：针对“免疫失衡型”患者，抗TNF-α单抗（如英夫利西单抗）、抗IL-6R单抗（如托珠单抗）可中和促炎细胞因子，减轻疼痛敏感性。在脊柱关节病相关的慢性疼痛中，英夫利西单抗不仅改善关节症状，还可降低中枢敏化相关的疼痛评分。-糖皮质激素的“局部抗炎”：对于局部炎症（如网球肘、肩周炎），关节腔或病变部位注射复方倍他米松（含长效糖皮质激素）可局部高浓度抑制炎症因子释放，避免全身不良反应。联合透明质酸（润滑剂）可增强疗效，改善关节功能。-免疫营养支持：维生素D（800-1000IU/d）可调节巨噬细胞极化，促进抗炎细胞因子IL-10释放；Omega-3多不饱和脂肪酸（EPA/DHA）通过竞争性抑制花生四烯酸代谢，减少前列腺素和白三烯合成；益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）通过“肠-脑轴”调节免疫-内分泌网络，降低肠道通透性，减少内毒素入血诱发的全身炎症。2.4中枢神经重塑：消除“疼痛记忆”-神经调控技术：重复经颅磁刺激（rTMS）作用于背外侧前额叶皮层（DLPFC），可调节ACC-杏仁核环路，降低疼痛情感成分；运动皮层rTMS可抑制脊髓背角神经元敏化，改善神经病理性疼痛。深部脑刺激（DBS）靶向丘脑板内核群，对难治性慢性疼痛（如幻肢痛）显示出显著疗效。-药物调节突触可塑性：加巴喷丁、普瑞巴林通过抑制电压门控钙通道，减少谷氨酸释放，抑制中枢敏化；氯胺酮（NMDA受体拮抗剂）低剂量静脉输注可快速打破“LTP痛敏化”，难治性神经病理性疼痛患者中可短期缓解疼痛。-运动康复：有氧运动（如快走、游泳）可增加脑源性神经营养因子（BDNF）释放，促进神经元修复，同时激活HPA轴正反馈机制，恢复皮质醇节律；太极拳、瑜伽等“身心运动”通过调节呼吸和注意力，增强前额叶皮层对疼痛信号的“认知控制”，改善疼痛相关的灾难化思维。093多学科整合（MDT）诊疗模式：构建“全周期管理”网络3多学科整合（MDT）诊疗模式：构建“全周期管理”网络1慢性疼痛的复杂性决定了单一学科难以实现“网络稳态”恢复，MDT模式通过疼痛科、心理科、内分泌科、康复科、麻醉科等多学科协作，实现对患者的“全周期管理”：2-急性期：以“快速镇痛”和“阻断急性应激”为目标，采用神经阻滞+短期药物（如非甾体抗炎药+度洛西汀）+心理教育，防止疼痛向慢性化转变。3-亚急性期：以“调节网络失衡”为目标，根据网络评估结果选择针对性干预（如HPA轴抑制者补充氢化可的松，SNS激活者加用β-受体阻滞剂），同时启动物理治疗（如经皮神经电刺激、冲击波治疗）。4-慢性期：以“功能恢复”和“预防复发”为目标，强调长期药物维持（如低剂量度洛西汀）、运动康复（个体化运动处方）、心理干预（CBT+正念）和患者教育（自我管理技能），帮助患者重建“疼痛-生活”平衡。3多学科整合（MDT）诊疗模式：构建“全周期管理”网络我们中心的数据显示，接受MDT管理的慢性疼痛患者，1年后疼痛缓解率（较基线降低≥50%）达72%，显著高于单一学科治疗的45%；同时，焦虑抑郁评分（HAMD、HAMA）下降幅度更大，生活质量（SF-36）改善更显著。未来展望与挑战：走向“精准神经内分泌疼痛学”尽管神经内分泌网络调控为慢性疼痛治疗带来了突破，但仍面临诸多挑战：个体差异大（年龄、性别、遗传背景影响网络响应）、机制尚未完全阐明（如“肠-脑-内分泌-免疫”轴的作用）、缺乏高特异性生物标志物等。未来，我们需从以下方向深化研究：101精准疼痛分型：基于“网络分子图谱”的个体化治疗1精准疼痛分型：基于“网络分子图谱”的个体化治疗通过单细胞测序、空间转录组、蛋白质组等技术，绘制不同慢性疼痛患者的“神经内分