慢性血栓栓塞性肺动脉高压

慢性血栓栓塞性肺动脉高压演讲人01慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压作为一名长期深耕于肺血管疾病领域的临床医生与研究者，我在与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（ChronicThromboembolicPulmonaryHypertension，CTEPH）患者的十余年交锋中，见证了太多从误诊误治到精准救治的生命逆转。这种源于肺动脉内机化血栓形成、进行性加重右心衰竭的疾病，曾因“症状非特异性、诊断路径复杂”而被称作“肺血管领域的伪装者”。但随着病理生理机制的阐明、影像技术的革新及多学科治疗模式的成熟，CTEPH已从“不治之症”转变为“可防可治”的典范。本课件将从基础到临床、从理论到实践，系统梳理CTEPH的核心知识体系，旨在为同行提供兼具深度与实用性的诊疗思维，最终让更多患者摆脱“呼吸困顿”的枷锁，重获生命的尊严。一、CTEPH的定义、流行病学与疾病负担：从“罕见病”到“被忽视的公共卫生问题”02定义与核心病理特征定义与核心病理特征CTEPH的本质是“慢性血栓栓塞性病变”与“肺动脉高压”的病理生理组合。根据2022年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）肺动脉高压指南，其诊断需满足三大核心条件：①慢性血栓栓塞性病变（CTEVD）的客观证据，包括肺动脉内机化血栓、肺动脉狭窄或闭塞；②平均肺动脉压（mPAP）≥20mmHg（静息状态下，右心导管测定）；③肺毛细血管楔压（PCWP）≤15mmHg（排除左心疾病）。与急性肺栓塞（APE）不同，CTEPH的血栓并非新鲜“红色血栓”，而是以“白色血栓”为主的机化组织——镜下可见纤维母细胞增生、胶原沉积、钙盐沉着，部分伴发“肺血管丛状病变”（类似特发性肺动脉高压的血管重构）。这种“混合型病理”决定了其治疗需兼顾血栓清除与血管重构逆转。03流行病学数据：发病率与高危因素流行病学数据：发病率与高危因素长期以来，CTEPH被视为“罕见病”，但真实世界数据揭示其被严重低估：-发病率：首次APE后CTEPH的累积发病率为0.1%-3.8%，其中“未规范抗凝”“复发性APE”“大面积栓塞”是高危因素。一项纳入10万例APE患者的meta分析显示，抗凝治疗<3个月、合并癌症或慢性肾病者，CTEPH风险增加3-5倍。-患病率：普通人群患病率约为10-50/100万，但APE幸存者中可升至2-4/1000，提示“APE病史”是CTEPH最重要的独立危险因素。-高危因素：除抗凝不足外，还包括“抗磷脂抗体综合征”“慢性炎症性疾病（如炎症性肠病）”“脾切除术后”“血液系统异常（如真性红细胞增多症）”等。值得注意的是，约10%-15%的CTEPH患者无明确APE病史，可能与“无症状性肺栓塞”或“原位肺动脉血栓”相关。04疾病负担：从生理到心理的全链条影响疾病负担：从生理到心理的全链条影响CTEPH的进展呈“隐匿性恶化”特点：早期仅表现为活动后气促，常被误诊为“哮喘”“慢性阻塞性肺疾病”；随着肺血管阻力（PVR）升高，出现胸痛、晕厥甚至右心衰竭，5年生存率可低至30%-40%，严重威胁生命质量。此外，长期医疗支出（如靶向药物、手术费用）、劳动力丧失及心理焦虑（抑郁发生率高达40%），进一步加重了家庭与社会负担。过渡语：明确CTEPH的定义与流行病学特征，是理解其疾病本质的第一步。然而，为何部分患者的血栓会“机化”并持续进展为肺动脉高压？这需要深入探究其病理生理机制。二、CTEPH的病理生理机制：从“血栓形成”到“血管重构”的恶性循环05血栓机化与肺动脉阻塞：病理改变的“起点”血栓机化与肺动脉阻塞：病理改变的“起点”急性肺栓塞后，约60%-70%的血栓可通过内源性纤溶系统溶解，但30%-40%的患者因“纤溶-凝血失衡”导致血栓机化：-纤溶抑制：肺动脉内皮细胞在缺血-再灌注损伤后，大量释放纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），抑制组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）活性，导致纤维蛋白溶解障碍。-血栓机化：残留血栓内侵入纤维母细胞，形成富含胶原的“纤维束”，与肺动脉壁紧密粘连，导致管腔狭窄或闭塞。部分患者血栓内可见“新生血管”（血管生成），但这些血管壁结构异常（基底膜增厚、平滑肌增生），易形成“动静脉瘘”，加重肺内分流。06肺血管重构：从“阻塞”到“高压”的核心驱动肺血管重构：从“阻塞”到“高压”的核心驱动肺动脉阻塞并非孤立事件，而是触发“全肺血管重构”的始动因素：-肺动脉内皮dysfunction：机械牵张与炎症因子（如IL-6、TNF-α）刺激下，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达下降，一氧化氮（NO）生物利用度降低；同时内皮素-1（ET-1）分泌增加，导致肺血管持续收缩。-肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖：缺氧与炎症因子激活PASMC内的“丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）”信号通路，促进细胞从“收缩型”向“合成型”转化，导致中膜增厚、丛状病变形成（类似IPAH的病理改变）。-肺血管外膜重塑：成纤维细胞活化、胶原沉积，形成“外膜纤维化”，进一步降低肺血管顺应性，增加PVR。07右心重构与衰竭：疾病进展的“终末事件”右心重构与衰竭：疾病进展的“终末事件”长期肺动脉高压导致右心室（RV）经历“代偿-失代偿”的动态过程：-代偿期：RV通过“心肌肥厚”（室壁厚度增加）、“心腔扩大”（舒张末期容积增加）维持心输出量，但心肌能量代谢从“脂肪酸氧化”转向“糖酵解”，效率降低。-失代偿期：当PVR超过“右心代偿阈值”（通常>10Woodunits），RV射血分数（RVEF）下降，出现体循环淤血（颈静脉怒张、肝大、下肢水肿），最终进展为“难治性右心衰竭”，是CTEPH患者的主要死亡原因。08分子机制：凝血-炎症-免疫的“网络失衡”分子机制：凝血-炎症-免疫的“网络失衡”近年研究发现，CTEPH的进展与“凝血-炎症-免疫”交叉激活密切相关：-凝血异常：部分患者存在“凝血因子VLeiden突变”“凝血酶原G20210A突变”，导致血液高凝状态；-炎症反应：循环中IL-6、CRP水平升高，提示“慢性炎症”参与血管重构；-免疫异常：抗磷脂抗体可通过“内皮损伤”“血小板活化”促进血栓形成，约5%-10%的CTEPH患者合并抗磷脂抗体综合征。过渡语：病理生理机制的阐明，为CTEPH的早期诊断提供了理论依据。然而，面对非特异性的临床表现，如何从“疑似患者”中精准识别CTEPH？这需要系统的诊断策略。三、CTEPH的临床表现：从“非特异性症状”到“右心衰竭体征”的演进09症状：隐匿性与进展性的“双重特征”症状：隐匿性与进展性的“双重特征”CTEPH的症状缺乏特异性，与“疾病严重程度”和“右心功能状态”密切相关：-早期（NYHAI-II级）：仅表现为活动后呼吸困难（最常见，占比>90%）、乏力（易被误认为“亚健康”），部分患者有“胸痛”（类似心绞痛，可能与右心缺血有关）。-中期（NYHAIII级）：静息状态下呼吸困难，出现“晕厥”（脑供血不足所致），“咯血”（支气管黏膜淤血破裂），声音嘶哑（左肺动脉压迫喉返神经）。-晚期（NYHAIV级）：端坐呼吸、下肢水肿、腹胀（肝淤血、腹水），甚至“顽固性低氧血症”（肺内分流与通气/血流比例失调）。10体征：右心结构与功能异常的“直观体现”体征：右心结构与功能异常的“直观体现”体格检查可发现CTEPH患者的“右心系统改变”：-心脏体征：肺动脉瓣区第二心音（P2）亢进（肺动脉高压标志）、三尖瓣区收缩期杂音（三尖瓣反流）、抬举性心尖搏动（右心室肥厚）。-颈静脉体征：颈静脉怒张（右心衰竭）、颈静脉“a”波（右心房收缩增强）。-肺部体征：肺动脉瓣区收缩早期喷射音（肺动脉扩张）、湿啰音（肺淤血）。-其他体征：下肢水肿、杵状趾（慢性缺氧）、肝颈静脉反流征阳性（右心衰竭）。11特殊类型与合并症：复杂性的“叠加效应”特殊类型与合并症：复杂性的“叠加效应”部分CTEPH患者因“合并其他疾病”或“血栓特殊部位”呈现非典型表现：-CTEPH合并慢性血栓栓塞性肺疾病（CTED）：部分患者存在“肺动脉内机化血栓”与“肺气肿/肺纤维化”共存，表现为“混合性通气功能障碍”，易被误诊为“COPD”。-CTEPH合并门脉高压：约5%-10%的患者因“肝血流淤滞”或“血栓累及门脉系统”出现门脉高压，表现为“脾大、腹水”，需与“肝源性肺动脉高压”鉴别。-“无症状性”CTEPH：极少数患者因“体检偶然发现肺动脉高压”或“血栓局限于远端肺动脉”而无症状，多在疾病进展后才出现症状。过渡语：临床表现是诊断的“线索”，但CTEPH的确诊需依赖客观的影像学与血流动力学检查。如何构建“从无创到有创”的诊断路径？12高危人群筛查：“早发现”是改善预后的关键高危人群筛查：“早发现”是改善预后的关键21基于“CTEPH多发生于APE幸存者”的特点，指南推荐对以下高危人群进行筛查：-慢性血栓栓塞性疾病（CTED）者：CTPA提示“肺动脉充盈缺损”，但mPAP<20mmHg，需定期随访（每年1次）。-APE病史者：尤其是“大面积APE”“复发性APE”“抗凝治疗期间仍出现栓塞事件”的患者；-未明原因肺动脉高压者：表现为“活动后呼吸困难+肺动脉高压”，但排除左心疾病、肺部疾病者；4313无创检查：初步诊断的“基石”无创检查：初步诊断的“基石”-肺动脉高压评估：估测肺动脉收缩压（PASP），若PASP≥40mmHg（需结合三尖瓣反流速度），高度提示肺动脉高压；010203041.超声心动图（UCG）：一线筛查工具，可提供“三方面信息”：-右心功能评估：右心室大小（右心室舒张末期容积/左心室舒张末期容积>0.9）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE<15mm提示右心功能不全）；-其他异常：右心房扩大、肺动脉扩张（主肺动脉内径>29mm）、下腔静脉增宽（随呼吸塌陷减弱）。局限性：UCG估测PASP存在误差（三尖瓣反流信号不佳时无法测量），且无法明确血栓位置与程度，需结合影像学检查。无创检查：初步诊断的“基石”

2.CT肺动脉造影（CTPA）：诊断CTEPH的“核心工具”，可清晰显示：-间接征象：肺动脉“管壁增厚”“马赛克征”（肺灌注不均匀所致）、支气管动脉扩张（侧支循环形成）；注意事项：需采用“薄层扫描（层厚≤1.5mm）”及“多平面重建（MPR）”技术，提高远端肺动脉血栓的检出率。-直接征象：肺动脉内“机化血栓”（表现为“附壁充盈缺损”“管腔偏心性狭窄”“钙化血栓”）；-鉴别诊断价值：可排除“慢性血栓栓塞性疾病（CTED）”“肺动脉肉瘤”“肺血管炎”等疾病。无创检查：初步诊断的“基石”3.核素肺通气/灌注显像（V/Q显像）：对CTEPH具有“高敏感性（>95%）”和“高特异性（>90%）”，典型表现为“节段性灌注缺损而通气正常”（呈“不匹配”缺损），是CTEPH与“慢性阻塞性肺疾病”“肺动脉高压”鉴别的关键依据。4.实验室检查：-D-二聚体：部分患者（尤其是活动性血栓进展期）可升高，但阴性不能排除CTEPH（约30%阴性）；-凝血功能：筛查凝血因子突变、抗磷脂抗体等；-脑钠肽（BNP/NT-proBNP）：与疾病严重程度正相关，可用于疗效评估。14有创检查：确诊与分级的“金标准”有创检查：确诊与分级的“金标准”右心导管检查（RHC）是CTEPH诊断的“金标准”，可明确“肺动脉压力”“肺血管阻力”及“心输出量”，并与其他类型肺动脉高压鉴别：-诊断标准：mPAP≥20mmHg，PCWP≤15mmHg，PVR≥2Woodunits；-血流动力学分型：根据“心输出量（CO）”分为“高输出量型（CO>5L/min）”“正常输出量型（CO3.5-5L/min）”“低输出量型（CO<3.5L/min）”，不同分型的治疗策略不同；-急性血管反应试验（AVT）：评估肺血管对“血管扩张剂”的反应性，仅10%-15%的CTEPH患者阳性，但阳性者对钙通道阻滞剂可能有效。15鉴别诊断：“排除性诊断”的思维要点鉴别诊断：“排除性诊断”的思维要点CTEPH需与其他5类肺动脉高压鉴别：011.左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）：如二尖瓣狭窄、心力衰竭，PCWP>15mmHg；022.慢性呼吸系统疾病相关肺动脉高压（PH-COPD）：如COPD、肺纤维化，DLCO<60%预计值；033.慢性血栓栓塞性疾病（CTED）：CTPA有充盈缺损，但mPAP<20mmHg；044.特发性肺动脉高压（IPAH）：无肺动脉血栓证据，肺血管造影呈“枯枝样”改变；05鉴别诊断：“排除性诊断”的思维要点5.未知原因或多因素所致肺动脉高压：排除上述原因后考虑。过渡语：精准诊断是治疗的前提。面对CTEPH这一“异质性极高的疾病”，如何制定个体化治疗方案？需基于“手术可行性”“病变部位”“血流动力学状态”等多维度评估。五、CTEPH的治疗进展：从“单一药物”到“多学科综合”的范式转变CTEPH的治疗目标是“降低PVR、改善右心功能、提高生存质量与生存率”，需根据“患者手术风险”“病变类型”选择“手术-药物-介入”的个体化组合策略。16肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）：根治性治疗的“金标准”肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）：根治性治疗的“金标准”PEA是目前唯一可能“根治”CTEPH的手术方式，通过开胸或微创途径，剥离肺动脉内机化血栓，重建肺血流通道。1.适应证与禁忌证：-绝对适应证：中央型CTEPH（血栓位于叶动脉及以上）、NYHAII-III级、手术风险可控（EuroSCOREII<6%）；-相对适应证：周围型CTEPH（血栓位于段动脉）、术后残余/复发性CTEPH；-绝对禁忌证：不可逆的右心衰竭（如严重三尖瓣反流、RVEF<20%）、严重合并症（如肝肾功能衰竭、肺癌）；-相对禁忌证：远端弥漫性血栓（手术难度大）、年龄>80岁。肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）：根治性治疗的“金标准”2.手术技术与围手术期管理：-麻醉要点：建立“有创动脉压监测”“中心静脉压监测”“Swan-Ganz导管”，采用“单肺通气”保护健侧肺；-手术入路：正中开胸（最常用，显露肺动脉主干及左右肺动脉）、侧开胸（适用于左侧病变）；-血栓剥离技巧：在“肺动脉外膜平面”剥离，避免损伤肺动脉分支；-术后并发症管理：再灌注肺水肿（发生率10%-20%，需机械通气、利尿）、出血（术中抗凝导致，需输血、止血）、低心排综合征（需正性肌力药物支持）。肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）：根治性治疗的“金标准”3.疗效评价：-短期疗效：术后mPAP可下降30%-50%，6分钟步行距离（6MWD）增加50-100米；-长期疗效：5年生存率>90%，10年生存率>70%，NYHA心功能分级改善≥1级者占比>80%。临床案例：我曾接诊一位58岁男性，因“活动后气促3年，晕厥2次”就诊，CTPA提示“肺动脉主干及左右分支充盈缺损”，RHC显示mPAP48mmHg、PVR8Woodunits，行PEA术后，mPAP降至18mmHg，6MWD从280米提升至450米，目前已正常生活8年。17靶向药物治疗：无法手术患者的“重要选择”靶向药物治疗：无法手术患者的“重要选择”4.可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：如利奥西呱，通过增加cGMP水平舒张血管；052.磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）：如西地那非、他达拉非，通过增加NO/cGMP信号通路舒张肺血管；03约20%-30%的CTEPH患者因“手术禁忌”“周围型病变”或“术后残余肺动脉高压”需靶向药物治疗，目前指南推荐以下药物：013.前列腺素类药物（PGs）：如伊前列素、曲前列环素，通过激活IP受体扩张血管、抑制血小板聚集；041.内皮素受体拮抗剂（ERAs）：如波生坦、安立生坦，通过拮抗ET-1降低肺血管阻力；02靶向药物治疗：无法手术患者的“重要选择”5.双重内皮素受体拮抗剂（ERAs）：如马昔腾坦，对ET-1和ET-2均有拮抗作用。治疗原则：单药治疗或联合治疗（如PDE5i+ERAs），需定期监测NT-proBNP、6MWD、超声心动图评估疗效。18球囊肺动脉成形术（BPA）：介入治疗的“新突破”球囊肺动脉成形术（BPA）：介入治疗的“新突破”在右侧编辑区输入内容BPA是通过球囊扩张狭窄的肺动脉，改善血流动力学，适用于：在右侧编辑区输入内容-手术禁忌或术后残余/复发性CTEPH；在右侧编辑区输入内容-周围型CTEPH（无法行PEA者）。-术前评估：肺动脉造影明确病变部位，制定“分次、分段”扩张计划（避免过度扩张）；-操作过程：采用“球囊扩张支架”（如高压球囊），扩张压力控制在“2-4个大气压”；-术后管理：抗凝治疗（华法林，INR2.0-3.0）、监测再灌注肺水肿（利尿、氧疗）。1.技术要点：球囊肺动脉成形术（BPA）：介入治疗的“新突破”2.疗效与并发症：-疗效：mPAP下降10-15mmHg，6MWD增加40-80米，NYHA心功能分级改善≥1级者占比>70%；-并发症：肺动脉损伤（出血、夹层）、再灌注肺水肿（发生率5%-10%）、血管迷走反射（需阿托品处理）。19多学科团队（MDT）管理：全程照护的“核心模式”多学科团队（MDT）管理：全程照护的“核心模式”CTEPH的治疗需“呼吸科、心内科、心脏外科、影像科、重症医学科、康复科”等多学科协作：-术前MDT：评估手术风险，制定个体化手术方案；-术中MDT：麻醉师、外科医生、体外循环师协同处理术中并发症；-术后MDT：重症医学科管理围手术期并发症，康复科指导患者运动康复；-长期随访MDT：定期复查（每3-6个月1次），调整治疗方案，监测药物不良反应。过渡语：治疗手段的进步，显著改善了CTEPH患者的预后。然而，“如何长期维持疗效？如何预测疾病进展？”这需要系统的预后评估与随访管理。六、CTEPH的预后评估与长期随访：从“短期疗效”到“终身管理”20预后影响因素：“分层管理”的基础预后影响因素：“分层管理”的基础CTEPH的预后受“治疗前”“治疗中”“治疗后”多因素影响：-治疗前因素：NYHAIV级（HR=3.2）、PVR>15Woodunits（HR=2.8）、混合型/周围型病变（HR=2.5）、合并右心衰竭（HR=4.1）；-治疗中因素：PEA术后mPAP>25mmHg（残余肺动脉高压）、靶向药物反应差（6MWD<50米）；-治疗后因素：未规律抗凝（血栓复发风险增加）、合并慢性肾功能不全（预后较差）。21随访策略：“全程监测”的关键随访策略：“全程监测”的关键CTEPH需“终身随访”，频率根据“疾病严重程度”和“治疗方案”调整：-术后/药物治疗后1-3年：每6个月1次，必要时复查CTPA或RHC；-术后/药物治疗后1年内：每3个月1次，包括临床评估（症状、体征）、超声心动图、6MWD、NT-proBNP；-术后/药物治疗后3年以上：每