成纤维细胞生长因子23在CKD-MBD中的意义

成纤维细胞生长因子23在CKD-MBD中的意义演讲人01成纤维细胞生长因子23在CKD-MBD中的意义02引言：CKD-MBD的临床挑战与FGF23的“破局”角色03靶向FGF23的治疗策略：从“理论探索”到“临床实践”目录成纤维细胞生长因子23在CKD-MBD中的意义01成纤维细胞生长因子23在CKD-MBD中的意义02引言：CKD-MBD的临床挑战与FGF23的“破局”角色引言：CKD-MBD的临床挑战与FGF23的“破局”角色慢性肾脏病-矿物质和骨异常（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder,CKD-MBD）是终末期肾病（ESRD）患者最常见的并发症之一，其病理生理机制涉及矿物质代谢紊乱、骨转化异常及血管/软组织钙化三大核心环节，可显著增加患者心血管事件、骨折及全因死亡风险。在临床工作中，我们常遇到这样的矛盾：尽管钙磷代谢指标（如血钙、血磷、甲状旁腺激素PTH）得到初步控制，患者心血管钙化及骨病进展仍难以遏制。这一现象提示，我们对CKD-MBD的认知可能仍停留在“冰山一角”。2000年，白介素-6（IL-6）家族成员——成纤维细胞生长因子23（FibroblastGrowthFactor23,FGF23）的发现，如同一把钥匙，打开了理解CKD-MBD“全身性内分泌紊乱”的大门。引言：CKD-MBD的临床挑战与FGF23的“破局”角色作为主要由骨细胞分泌的激素，FGF23通过调控肾脏磷排泄、维生素D活化及PTH分泌，成为连接骨-肾-内分泌轴的核心枢纽。在CKD早期，FGF23即代偿性升高，试图维持磷稳态；但随着肾功能恶化，其生理效应逐渐被“高磷血症”“维生素D缺乏”等因素干扰，最终演变为“失代偿状态”，推动CKD-MBD从“代偿适应”走向“多器官损伤”。本文将从FGF23的生物学特性入手，系统梳理其在CKD-MBD中的动态变化规律、核心病理机制、临床标志物价值及靶向治疗前景，并结合临床实践与基础研究进展，探讨FGF23作为“疾病调节中枢”的深层意义，以期为CKD-MBD的早期干预与精准管理提供新思路。二、FGF23的生物学特性：从“磷调节因子”到“骨-内分泌轴核心”FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”FGF23属于成纤维细胞生长因子（FGF）超家族，其基因位于12p13.3，包含3个外显子，编码含有251个氨基酸的蛋白质前体。经蛋白酶（如furin）在179-180位精氨酸残基间切割后，形成具有生物学活性的成熟FGF23（含229个氨基酸），其N端与FGF受体（FGFR）结合，C端则决定组织特异性靶向性。与经典FGF不同（如FGF1、FGF2需通过肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）辅助与细胞膜FGFR结合），FGF23必须与α-Klotho蛋白（一种跨膜蛋白，主要在肾脏、甲状旁腺表达）形成“FGF23-Klotho-FGFR”三元复合物，才能激活下游信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）。这一结构特性决定了FGF23的生物学效应具有高度组织特异性——仅在表达Klotho的靶器官（肾脏、甲状旁腺、垂体等）发挥调节作用。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”骨细胞是FGF23的主要合成与分泌细胞，成骨细胞和破骨细胞也可少量分泌。在生理状态下，FGF23的分泌受血磷、1,25-(OH)2D3（活性维生素D）、PTH的负反馈调控：高磷血症可直接刺激骨细胞FGF23表达；1,25-(OH)2D3通过维生素D受体（VDR）增强FGF23转录；PTH则通过cAMP/PKA通路促进FGF23释放。而FGF23升高后，又通过抑制肾脏1α-羟化酶活性（减少1,25-(OH)2D3合成）及促进磷排泄，形成“磷-FGF23-维生素D”负反馈轴，维持磷稳态。（二）FGF23的生理功能：磷稳态与维生素D代谢的“双向调节器”FGF23的核心生理功能是通过肾脏实现对磷和维生素D的精细调控：FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”1.促进磷排泄：在肾小管，FGF23-Klotho复合物激活FGFR4，通过下调钠磷共转运体（NaPi-IIa和NaPi-IIc）的表达与内化，抑制近端肾小管对磷的重吸收，使尿磷排泄增加30%-50%。这一效应是人体快速调节磷平衡的关键机制（如高磷饮食后2-4小时，血清FGF23即可升高2-3倍）。2.抑制维生素D活化：FGF23通过抑制肾脏1α-羟化酶（CYP27B1）的转录与活性，同时增强24-羟化酶（CYP24A1）的活性（促进1,25-(OH)2D3降解），降低血清1,25-(OH)2D3水平。1,25-(OH)2D3不仅是肠道钙磷吸收的关键因子，也是PTH分泌的负调节因子，因此FGF23通过调控维生素D间接影响PTH分泌。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”3.调节PTH分泌：在甲状旁腺，FGF23-Klotho复合物抑制PTH基因转录及PTH分泌（通过抑制cAMP/PKA通路）。值得注意的是，FGF23对PTH的抑制作用存在“剂量依赖性”——生理浓度FGF23可抑制PTH，而极高浓度（如CKD晚期）可能因继发性1,25-(OH)2D3缺乏而失去抑制效应，甚至因低钙血症（1,25-(OH)2D3缺乏导致肠道钙吸收减少）刺激PTH分泌，形成“高FGF23+高PTH”的矛盾状态。在基础研究中，我们曾通过FGF23基因敲除小鼠观察到：小鼠出生后即出现严重高磷血症、血管钙化及侏儒症，而补充活性维生素D或低磷饮食可部分缓解症状；反之，FGF23转基因小鼠则表现为低磷血症、骨量减少。这些实验结果充分证实FGF23在维持磷稳态与骨代谢中的“不可替代性”。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”三、CKD-MBD中FGF23的动态变化：从“代偿卫士”到“致病元凶”CKD-MBD中FGF23的变化并非简单的“升高”，而是呈现出“阶段特异性、功能失代偿性、多因素驱动性”的动态特征，其演变过程与肾功能恶化程度密切相关。（一）FGF23升高的“启动信号”：CKD早期的磷潴留与代偿反应在CKD1-2期（eGFR60-90ml/min/1.73m²），当肾小球滤过率（GFR）开始下降，肾脏排泄磷的能力轻度降低，血磷水平仍可维持在正常范围（因肠道磷吸收代偿性减少），但血清FGF23已较健康人升高2-5倍。这一现象被称为“FGF23早期升高”或“磷负荷适应性反应”。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”其核心驱动机制是磷潴留的直接刺激：残余肾单位排泄磷的能力下降，导致滤过的磷负荷增加，近端肾小管感知“磷潴留”信号后，通过FGF23/α-Klotho轴增加FGF23分泌，试图通过促进尿磷排泄维持血磷正常。此时，FGF23的代偿作用是“有益的”——若能通过饮食控制、磷结合剂等降低磷负荷，FGF23水平可部分回落；若磷潴留持续，FGF23将进入“持续升高-效应衰减”的恶性循环。（二）FGF23升高的“加速期”：CKD3-4期（eGFR15-59ml/min/1.73m²）的功能失代偿进入CKD3期后，随着GFR进一步下降（eGFR30-59ml/min/1.73m²），肾脏排泄磷的能力显著降低，即使FGF23水平较健康人升高10-100倍，仍难以完全纠正磷潴留，血磷开始逐渐升高（>1.45mmol/L）。这一阶段的FGF23升高呈现“失控状态”，其机制涉及多因素协同：FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”1.磷潴留的持续刺激：血磷水平每升高0.1mmol/L，血清FGF23可升高20%-30%，这种“磷-FGF23”正反馈循环是FGF23升高的核心驱动力。2.α-Klotho表达下调：肾脏是α-Klotho的主要合成器官，CKD时肾功能恶化导致α-Klotho从尿液中丢失（尿α-Klotho排泄增加），同时肾小管细胞α-Klotho表达显著下降。α-Klotho缺乏使FGF23与其受体的结合能力减弱，即“FGF23抵抗”——需分泌更高水平的FGF23才能发挥生理效应，形成“高FGF23+低效应”的矛盾状态。3.1,25-(OH)2D3缺乏的促进作用：CKD3期后，1α-羟化酶活性下降（FGF23抑制+肾功能减退），1,25-(OH)2D3合成减少。1,25-(OH)2D3对FGF23的负反馈作用减弱，进一步刺激FGF23分泌；同时，FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”低1,25-(OH)2D3导致肠道钙吸收减少，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）加重，PTH通过cAMP/PKA通路进一步促进FGF23释放，形成“FGF23-PTH-1,25-(OH)2D3”轴的紊乱。4.炎症与氧化应激的“推波助澜”：CKD患者普遍存在微炎症状态（如IL-6、TNF-α升高），炎症因子可直接刺激骨细胞FGF23合成；氧化应激（如ROS）通过激活NF-κB信号通路，增强FGF23转录。此外，代谢性酸中毒、铁负荷过重等CKD并发症也可通过不同机制促进FGF23升高。（三）CKD5期（eGFR<15ml/min/1.73m²）的“极高FGFFGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”23综合征”与器官损伤进入ESRD阶段（CKD5期），FGF23水平可较健康人升高100-1000倍，甚至达到5000-10000pg/ml（健康人通常30-50pg/ml）。此时，FGF23的生理效应几乎完全丧失，其升高从“代偿反应”转变为“致病因素”：-磷排泄衰竭：GFR<15ml/min/1.73m²时，肾单位数量减少90%以上，即使FGF23水平极高，肾小管对磷的重吸收也难以进一步抑制，血磷持续升高（>2.0mmol/L）。-维生素D代谢彻底紊乱：FGF23持续抑制1α-羟化酶，1,25-(OH)2D3水平极低（<15ng/ml），导致肠道钙吸收减少、骨矿化障碍，加重肾性骨病。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”-PTH分泌失控：α-Klotho在甲状旁腺的表达也显著下降，FGF23对PTH的抑制作用减弱；同时，低钙血症、低1,25-(OH)2D3持续刺激PTH分泌，形成“高FGF23+高PTH+高磷血症”的三重打击。-心血管钙化加速：高FGF23直接促进血管平滑肌细胞（VSMCs）向成骨细胞分化（通过激活Wnt/β-catenin信号通路），同时高磷血症通过“钙化诱导”（如钙磷乘积升高）和“凋亡小体形成”促进血管钙化，是ESRD患者心血管死亡的主要病理基础。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”（四）临床启示：FGF23是CKD-MBD“早期预警”的敏感指标在临床实践中，我们常遇到这样的病例：CKD3期患者血磷、PTH尚在正常范围，但血清FGF23已显著升高（>300pg/ml）；而部分CKD4期患者，即使血磷通过饮食控制达标（<1.5mmol/L），FGF23仍持续升高（>1000pg/ml）。这些现象提示：FGF23是反映CKD-MBD进展的“早期、敏感指标”，其升高早于血磷、PTH等传统指标，且与肾功能恶化程度密切相关。在一项纳入2000例CKD3-5期患者的前瞻性研究中，以FGF23>100pg/ml为界值，预测CKD进展至ESRD的敏感性达89%，特异性76%，优于血磷、PTH等指标。这提示我们，对CKD患者应定期监测FGF23水平，对于“高FGF23血症”但血磷、PTH正常的患者，需早期干预（如限制磷摄入、使用磷结合剂），延缓CKD-MBD进展。FGF23的结构与合成：骨细胞的“内分泌信使”四、FGF23在CKD-MBD病理生理中的核心作用：从“代谢紊乱”到“多器官损伤”FGF23在CKD-MBD中的作用并非孤立，而是通过“磷稳态失衡-骨代谢异常-血管钙化”的级联反应，形成“全身性损伤网络”，其核心机制可概括为“三重打击”。第一重打击：磷稳态失衡——CKD-MBD的“启动环节”磷稳态失衡是CKD-MBD的始动环节，而FGF23在其中扮演“双刃剑”角色：早期代偿性升高试图维持磷稳态，晚期则因效应衰减导致磷潴留，推动多器官损伤。-肠道磷吸收增加：CKD时1,25-(OH)2D3缺乏导致肠道钙磷吸收比例失衡（钙吸收减少，磷吸收相对增加），同时残余肾单位通过“适应性机制”（如上调NaPi-IIb表达）增加肠道磷重吸收，进一步加重磷负荷。-细胞内磷超载：高磷血症通过钠磷共转运体（PiT-1/2）进入细胞内，激活细胞内信号通路（如MAPK、NF-κB），诱导氧化应激、炎症反应及细胞凋亡。在血管平滑肌细胞，磷超载直接激活“成骨转录程序”（如Runx2、Osterix表达），促进钙化；在骨细胞，磷超载抑制FGF23分泌（负反馈），但CKD时这一反馈被α-Klotho下调阻断，形成“磷超载-FGF23持续升高”的恶性循环。第一重打击：磷稳态失衡——CKD-MBD的“启动环节”（二）第二重打击：骨代谢异常——从“骨重塑紊乱”到“肾性骨病”骨是FGF23的主要来源器官，也是FGF23作用的靶器官之一，CKD-MBD中的骨代谢异常本质上是“骨-内分泌轴”紊乱的结果。1.骨转化状态与FGF23的关系：CKD-MBD的骨病可分为高转化性骨病（HPT，PTH升高促进骨吸收）、低转化性骨病（ABD，骨形成减少，如无动力骨病）和混合性骨病。FGF23水平与骨转化状态密切相关：高转化性骨病时，FGF23与PTH协同升高（PTH刺激骨细胞FGF23分泌，FGF23抑制PTH，但晚期效应减弱）；低转化性骨病时，FGF23水平极高（因骨细胞功能衰竭，FGF23分泌失控），而PTH水平正常或降低。第一重打击：磷稳态失衡——CKD-MBD的“启动环节”2.FGF23对骨细胞的直接作用：FGF23通过骨细胞表面的FGF23-Klotho复合物，调控骨细胞的增殖、分化及凋亡。生理浓度FGF23可维持骨细胞正常功能，而极高浓度FGF23（如CKD5期）则通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，减少骨形成（抑制成骨细胞分化），同时增加骨细胞凋亡，导致骨矿化障碍（骨软化）和骨量减少（骨质疏松）。3.肾性骨病的临床特征：高转化性骨病患者表现为骨痛、病理性骨折（PTH过度激活破骨细胞）；低转化性骨病患者则易发生骨矿化障碍（骨软化）、血管钙化（骨钙外流），骨折风险反而更高（骨强度下降）。在临床工作中，我们曾遇到一位CKD5期透析患者，血清FGF23高达8000pg/ml，PTH仅15pg/ml（正常15-65pg/ml），骨密度提示“严重骨质疏松”，轻微外力即可导致股骨颈骨折——这正是“低转化性骨病+高FGF23”的典型表现。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”血管钙化是CKD-MBD最严重的并发症之一，也是ESRD患者心血管死亡的主要病理基础，而FGF23在其中扮演“关键促钙化因子”角色。1.FGF23促血管钙化的机制：-直接促VSMCs成骨分化：FGF23通过激活VSMCs内的FGFR4/RAS/MAPK信号通路，上调成骨细胞特异性转录因子（Runx2、Osterix），同时抑制成纤维细胞特异性标志物（SM22α、α-SMA），促使VSMCs从“收缩表型”转化为“成骨表型”，合成并分泌骨基质蛋白（如骨钙素、骨涎蛋白），诱导钙盐沉积。-间接促进钙磷沉积：高FGF23导致高磷血症（磷排泄减少）、低1,25-(OH)2D3（肠道钙吸收减少），血钙水平可正常或降低，但“钙磷乘积”升高（>55mg²/dl），易形成磷酸钙盐沉积在血管壁。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”-抑制钙化抑制因子：FGF23可下调血管壁基质Gla蛋白（MGP）和骨保护素（OPG）的表达——MGP是γ-羧基谷氨酸依赖的钙化抑制因子，需维生素K激活；OPG则通过抑制RANKL减少破骨细胞活性。两者表达下降导致血管钙化“失控”。2.FGF23与心血管事件的临床关联：多项大型队列研究证实，血清FGF23水平是CKD患者心血管事件和全因死亡的独立预测因子。例如，在“慢性肾脏病预后Consortium（CKD-PC）”纳入的10项前瞻性研究中，FGF23每升高1SD（标准差），心血管死亡风险增加22%，全因死亡风险增加18%；在透析患者中，FGF23>3000pg/ml者5年心血管死亡率是FGF23<1000pg/ml者的3.5倍。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”3.临床矛盾：FGF23升高是“保护”还是“损伤”？这一问题曾引发广泛争议。部分学者认为，CKD早期FGF23升高通过促进磷排泄，是“保护性反应”；晚期FGF23极高则是“代偿衰竭”，反映疾病严重程度。但越来越多的研究显示，即使校正了血磷、GFR等传统危险因素，高FGF23仍与心血管死亡独立相关——提示FGF23本身即具有“直接致病作用”。例如，在动物实验中，给CKD大鼠注射FGF23中和抗体，虽未改变血磷水平，但可显著减轻血管钙化，改善心功能；而在临床观察中，使用磷结合剂（如司维拉姆）降低血磷后，FGF23水平下降，心血管事件风险也随之降低。这些证据支持“FGF23直接致病”的观点。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”（四）第四重打击：心血管功能紊乱——从“心肌肥厚”到“心力衰竭”除了促进血管钙化，FGF23还可直接作用于心肌细胞，导致心肌肥厚、纤维化及心力衰竭（HF），这一机制被称为“非Klotho依赖性FGF23效应”。心肌细胞表达FGFR1、FGFR3等FGF受体，但不表达α-Klotho，因此FGF23需通过“旁分泌/自分泌”方式与FGFR结合（如结合心肌细胞表面的HSPG），激活PLCγ/PKC、MAPK等信号通路，诱导心肌细胞肥大（心肌细胞体积增大）和间质纤维化（胶原沉积）。在CKD患者中，这种效应被“高磷血症”“炎症状态”等进一步放大。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”临床研究显示，血清FGF23水平与左心室肥厚（LVH）严重程度呈正相关：FGF23>200pg/ml者LVH发生率是FGF23<100pg/ml者的2.8倍；在调整了血压、血容量等因素后，FGF23仍是LVH的独立危险因素。此外，FGF23还可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加水钠潴留，加重心脏前负荷，促进心力衰竭进展。在临床工作中，我们曾遇到一位CKD4期患者，血清FGF23高达5000pg/ml，超声心动图提示“左心室壁厚度15mm（正常男性9-10mm）”，射血分数55%，虽未达到心力衰竭诊断标准，但已存在“无症状性心肌肥厚”。这一病例提示，FGF23导致的心血管损伤可能早于临床症状，需早期识别与干预。第三重打击：血管钙化——心血管死亡的“直接推手”五、FGF23作为CKD-MBD的生物标志物：从“实验室指标”到“临床决策依据”生物标志物的价值在于“早期诊断、风险分层、指导治疗及预后评估”。FGF23在CKD-MBD中的意义不仅在于其病理生理作用，更在于其作为“多维度标志物”的临床应用潜力。早期诊断价值：识别“亚临床CKD-MBD”如前所述，FGF23在CKD早期（1-2期）即显著升高，早于血磷、PTH等传统指标。目前，临床检测FGF23的方法主要有两种：C端FGF23（C-FGF23，包括活性与片段）和完整FGF23（iFGF23，仅活性形式）。iFGF23更能反映FGF23的生物学活性，而C-FGF23因稳定性高、检测成本低，更适合大规模临床研究。在一项纳入500例CKD1-3期患者的研究中，以iFGF23>100pg/ml为界值，预测“亚临床高磷血症”（血磷正常但尿磷排泄减少）的敏感性达92%，特异性85%；而血磷>1.45mmol/ml的界值敏感性仅65%。这提示，对CKD患者定期检测FGF23，可早期识别“磷代谢紊乱高危人群”，为早期干预（如限制磷摄入、使用磷结合剂）提供依据。风险分层价值：预测“疾病进展与死亡”FGF23水平与CKD-MBD的严重程度及预后密切相关，可作为“风险分层工具”。根据KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）指南，CKD-MBD的风险分层基于“血磷、PTH、骨密度”等指标，但这些指标在CKD早期敏感性不足，而FGF23可弥补这一缺陷。例如，在“CKD预后研究（CRIC）”中，纳入4000例CKD3-4期患者，随访5年结果显示：FGF23<100pg/ml者，ESRD发生率为8%；FGF23100-300pg/ml者为15%；FGF23>300pg/ml者高达32%。将FGF23纳入风险预测模型后，模型区分度（C值）从0.72提升至0.81，提示FGF23可显著改善CKD进展的风险分层。风险分层价值：预测“疾病进展与死亡”对于透析患者，FGF23水平与全因死亡的相关性更强。在“DOPPS研究”（透析预后与实践模式研究）中，纳入2.5万例维持性透析患者，FGF23每升高1SD，全因死亡风险增加19%；FGF23>3000pg/ml者1年死亡率达12%，是FGF23<1000pg/ml者的4倍。这些数据支持将FGF23纳入“透析患者死亡风险预测模型”，指导个体化治疗。治疗监测价值：评估“干预措施有效性”FGF23水平的变化可反映治疗措施的有效性，是调整治疗方案的重要依据。-磷结合剂：如司维拉姆、碳酸镧等通过结合肠道磷减少磷吸收，可降低血磷水平，同时减少FGF23分泌。在一项随机对照试验中，CKD3-4期患者使用司维拉姆治疗6个月后，血磷从1.6mmol/L降至1.3mmol/L，FGF23从400pg/ml降至200pg/ml，且FGF23下降幅度与血磷下降幅度呈正相关。-活性维生素D：骨化三醇等药物通过抑制PTH分泌，间接减少FGF23合成。但需注意，活性维生素D可能通过VDR增加FGF23转录，因此需根据PTH、FGF23水平调整剂量，避免“FGF23反跳性升高”。治疗监测价值：评估“干预措施有效性”-血液透析：常规血液透析（每周3次，每次4小时）可清除部分FGF23，但清除率有限（约10%-20%），且透析后FGF23水平可因“容量复苏”“炎症反应”而反弹。因此，单纯透析难以纠正高FGF23血症，需联合磷结合剂、活性维生素D等综合治疗。在临床实践中，我们曾遇到一位CKD5期透析患者，初始使用碳酸钙降磷，血磷控制达标（1.5mmol/L），但FGF23仍高达6000pg/ml，后调整为司维拉姆+骨化三醇治疗3个月后，FGF23降至2000pg/ml，PTH从800pg/ml降至200pg/ml，血管钙化进展速度明显减缓。这一病例提示，FGF23可作为“治疗反应”的敏感监测指标，指导药物调整。当前挑战：FGF23检测的标准化与临床转化尽管FGF23在CKD-MBD中具有巨大潜力，但其临床应用仍面临挑战：1.检测标准化不足：不同实验室使用的检测方法（ELISA、化学发光）及试剂盒（如Kainos、Immunotopics）不同，导致FGF23检测结果差异较大（可相差2-3倍），缺乏统一的参考范围。2.成本与可及性：FGF23检测费用较高（约200-300元/次），国内多数医院未常规开展，限制了其在基层的应用。3.因果关系尚未完全明确：尽管观察性研究显示高FGF23与不良预后相关，但随机对照试验（如靶向FGF23治疗）尚在进行中，缺乏“降低FGF23可改善预后”的直接证据。03靶向FGF23的治疗策略：从“理论探索”到“临床实践”靶向FGF23的治疗策略：从“理论探索”到“临床实践”基于FGF23在CKD-MBD中的核心作用，靶向FGF23的治疗策略成为近年来的研究热点，主要包括“FGF23抑制”“FGF23信号增强”及“上游调控”三大方向。FGF23单克隆抗体：中和FGF23，恢复生理效应FGF23单克隆抗体（mAb）通过特异性结合FGF23，阻断其与FGFR/Klotho复合物的结合，从而抑制FGF23的病理效应。目前进入临床试验的主要有：1.Burosumab（KRN23）：最初用于治疗常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR，FGF23功能缺失突变），后期探索用于CKD-MBD。在I期临床试验中，CKD3-4期患者单次皮下注射Burosumab（1-3mg/kg）后，血清FGF23水平降低50%-70%，血磷升高0.2-0.3mmol/L，1,25-(OH)2D3水平升高20%-30%，提示其可部分逆转FGF23抵抗。但II期试验显示，部分患者出现“高磷血症加重”（因FGF23被抑制，磷排泄减少），需联合磷结合剂使用。FGF23单克隆抗体：中和FGF23，恢复生理效应2.Cirsimab（LY3076226）：另一种抗FGF23单抗，在I期试验中显示可降低血清FGF23水平30%-50%，改善骨代谢标志物（如骨钙素升高），但对血磷影响较小。目前II期试验正在进行中，主要评估其心血管钙化改善效果。挑战与展望：FGF23单抗的潜在风险包括“磷潴留”“1,25-(OH)2D3过度升高”（导致高钙血症）及“PTH反跳性升高”。因此，需严格筛选患者（如“高FGF23+低磷血症”型CKD-MBD），并监测血磷、钙、1,25-(OH)2D3等指标，个体化调整剂量。（二）可溶性α-Klotho：补充“FGF23共受体”，增强信号敏感性α-Klotho缺乏是FGF23抵抗的核心机制之一，因此补充可溶性α-Klotho（sKlotho）成为潜在治疗策略。sKlotho可通过两种方式发挥作用：FGF23单克隆抗体：中和FGF23，恢复生理效应1.作为“FGF23载体”：与FGF23结合，促进其与细胞膜FGFR/Klotho复合物的结合，增强FGF23信号敏感性（如促进磷排泄、抑制PTH）。2.独立于FGF23的“直接效应”：通过抗氧化、抗炎、抑制Wnt/β-catenin通路等，直接保护血管、肾脏、骨等器官。在动物实验中，CKD大鼠注射sKlotho后，血清FGF23水平下降（因磷排泄改善），血管钙化减轻，心功能改善；同时，骨细胞α-Klotho表达上调，FGF23敏感性恢复。目前，重组人sKlotho（KRX-0401）已进入I期临床试验，初步结果显示其安全性良好，可降低血清FGF23水平10%-20%，但疗效需更大规模试验验证。上游调控：减少FGF23合成与磷负荷1.磷结合剂：传统磷结合剂（如碳酸钙、司维拉姆）通过结合肠道磷减少磷吸收，间接降低FGF23合成；新型磷结合剂（如碳酸镧、铁司维拉姆）结合磷效率更高，对FGF23的抑制作用更强。例如，在“lanthanumcarbonate”研究中，CKD5期患者使用碳酸镧治疗3个月后，血磷从2.2mmol/L降至1.6mmol/L，FGF23从5000pg/ml降至3000pg/ml，且血管钙化进展速度减慢。2.低磷饮食：限制磷摄入（<800mg/d）是降低FGF23的基础措施。但需注意，过度限制磷可导致营养不良（蛋白质摄入不足），需个体化制定饮食方案（如选择“低磷高生物利用度蛋白”食物，避免加工食品）。上