抗心肌缺血药物-2011-10-17

抗缺血性心肌病药

Drugsusedinmyocardialischemia陈小平概述病理:弥漫性纤维化所致心肌缺血病因:冠状动脉粥样硬化（coronaryatherosclerosis）、冠脉痉挛（coronaryvasospasm）和血栓（thrombosis）形成症状：心绞痛（anginapectoris）,胸骨下急性、严重的压榨样疼痛，放射痛，老年人和糖尿病患者常见。病理生理机制:心肌氧供需失平衡代谢产物堆积：乳酸、丙酮酸、组胺、K+等劳累型心绞痛（effortangina）变异型心绞痛（variantangina）不稳定型心绞痛（unstableangina）心绞痛的分类劳累型心绞痛（effortangina）:最常见，发作时持续3~5min劳累、锻炼或情绪激动等

HR

心肌收缩力

心肌耗氧

舌下含服硝酸甘油缓解动脉粥样硬化性心绞痛或经典心绞痛自发性心绞痛（anginaatrest）：休息时或夜间发作严重且持久，舌下含服硝酸甘油不能缓解冠脉储存降低所致冠脉自发性痉挛（spontaneousspasm），做梦或夜间血压降低，回心血量增加不稳定型心绞痛（unstable

angina）病理改变：内皮下出血动脉粥样硬化斑快破裂血小板聚集和血栓形成心肌缺血的直接原因:

心肌氧的供需失衡Increaseinoxygendemand(氧需求增加)Decreaseinoxygensupplybythecoronaryflow(氧供给减少)Myocardialischemia(angina)决定心肌耗氧量因素室壁张力（ventricularwalltone）：T=P

RT与室内压(P)和心室半径（R）呈正比2.每分射血时间:=HeartrateX每搏射血时间心肌收缩力和收缩速度Contractility,velocityOxygendemand决定心肌供氧量因素:

与心肌灌注量及氧摄取有关（afunctionofmyocardialoxygendeliveryandextraction）药物治疗策略（treatment

strategy）减少心肌耗氧（decreaseoxygendemand）增加心肌氧供应（increaseoxygensupply）改善心肌代谢（amelioratemyocardiummetabolism）抑制血小板集聚、抗血栓形成（inhibitionofplateletaggregationandanti-thrombosis）硝酸酯类（nitrates）:nitroglycerin

受体阻断药（-ARblockers):propranolol

钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）:

verapamil,nifedipine,diltiazem其他:

antiplatelet

(aspirin),K+channelopeningdrugs（nicorandil)DrugsforanginaNitrates(硝酸酯类)Nitroglycerin(硝酸甘油)Isosorbide

Dinitrate(硝酸异山梨酯)Isosorbide

Mononitrate(单硝酸异山梨酯)Pentaerithrityl

Tetranitrate(戊四硝酯)AmylNitrite(亚硝酸异戊酯)MannitylNitrate(甘露六硝酯)Clonitrate(氯硝甘油)Nitroglycerin

（硝酸甘油）Isosorbidedinitrate

（硝酸异山梨酯）Isosorbidemononitrate

（单硝酸异山梨酯）Pentaerithrityltetranitrate

（戊四硝酯）A.Actionsofnitroglycerin扩张静脉（dilationofveins）静脉容量

回心血量

前负荷

，

室壁张力

，射血时间

，心输出量

心肌耗氧

舒张动脉（dilationofartery）后负荷

射血完全

心室舒张末压力

心肌耗氧量

大剂量：反射性交感神经兴奋，心动过速，心肌收缩力增强，oxygenrequirement

3.增加心内膜下缺血区的血液灌注（increasessubendocardialperfusioninischemiaregion）冠脉循环的特点：自心外膜垂直穿透心室壁心内膜下易缺血网状分布，储备能力弱舒张期灌注增加，收缩期锐减；

收缩期1/4，舒张期3/4HR

心室舒张期时程冠脉血流回心血量

心室充盈压

舒张期室壁张力

室壁对血管的侧压力

心内膜下血液灌注

血液再分布,增加缺血区血液灌注（redistributescoronaryflow,

increasesischemicregionperfusion）IschemiaregionNormalregionNormalregionIschemiaregionNitroglycerin5.开放侧枝循环（openslateralcircus）

冠状动脉侧枝间普遍存在侧枝循环

侧枝循环开放可增加缺血区血液供应6.心肌保护作用（myocardialprotectionLowdosereducesischemicdamage，amelioratesLVfunction缩小梗死范围（narrowsMIregion），改善左室重构（improvesLVremodeling），

MImortality(死亡率)舒张肺血管（dilatespulmonaryvasculatures）

amelioratespulmonaryventilationNOrelease

CGRPandPGI2

protectiveonmyocardiumEffectResult有利效应DecreasedmyocardialoxygenrequirementDecreasedventricularvolumeDecreasedarterialpressureDecreasedejectiontimeVasodilationofepicardialcoronaryarteriesReliefofcoronaryarteryspasmOpenningoflateralcircusImprovedperfusiontoischemicmyocardiumDecreasedleftventriculardiastolicpressureImprovedsubendocardialperfusion不利效应ReflextachycardiaIncreasedmyocardialoxygenrequirementReflexincreaseincontractilityDecreaseddiastolicperfusiontimeDecreasedmyocardialperfusionMechanismofactionofnitritesNitratesEndothelialcellsNOGuanylyl

cyclase*Guanylyl

cyclase(鸟苷酸环化酶)GTPcGMPGMPMyosin-LCMyosin-LC-PO4Myosin-LCActinContractionRelaxationMLCK++?PDEPharmacokineticsofnitroglycerinLowbioavailability(about8%)whenorallyadministrated舌下给药（sublingualroute）:absorbedrapidly，efficiently,onsetofaction:1~2minutes,lastsfor25min谷胱甘肽-有机硝酸还原酶和醛脱氢酶（ALDH2)催化代谢生成二硝酸甘油和单硝酸甘油。Therapeuticuses各类心绞痛

Effortangina(劳累型心绞痛)

Variantangina(变异型心绞痛)

Unstableangina(不稳定型心绞痛)急性心肌梗死（acuteMI）充血性心力衰竭（chroniccongestiveheartfailure）:relievepulmonarycongestion,increaseCOAdversereaction颜面潮红、(心动过速搏动性头痛，诱发(青光眼直立性低血压)、(晕厥呕吐、紫绀，大剂量可诱发或加重心绞痛Contraindications:颅内高压、青光眼耐受性（tolerance）与巯基耗竭和NO释放减少有关存在交叉耐受（crosstolerance）补充含巯基药物预防小剂量间歇给药：intervals>8hDrug-druginteractionIsosorbide

dinitrate(硝酸异山梨酯，消心痛)andpentaerythrityl

tetranitrate(戊四硝酯)LongactingnitratesUseforprophylaxisofanginaActslowlywhensublinguallyadministratedNotaswellasNTGforacuteepisodeMetabolitesofisosorbide

dinitrate:isosorbide5

-mononitrateorisosorbide

mononitrate(单硝酸异山梨酯）

-receptorblockersPropranolol(普萘洛尔)Atenolol(阿替洛尔)Metoprolol(美托洛尔)Nadolol(纳多洛尔)Carteolol(卡替洛尔)Bisoprolol(比索洛尔)Labetalol(拉贝洛尔)A.Therapeuticuses劳累性心绞痛和不稳定性心绞痛有效预防性用药心绞痛伴高血压和(心律失常；心肌梗死的次级预防禁忌证：变异性心绞痛B.Actionsandmechanisms1.阻断儿茶酚胺的作用

HR,

BP,

心肌收缩力MyocardialoxygendemandEnd-diastolicvolume

EjectiontimeMyocardialoxygendemandEffectofnitratesaloneandincombinationwith-blockersinanginaNitrate-blockersCombinedHeartrateReflexincreaseDecreaseDecreaseArterialpressureDecreaseDecreaseDecreaseEnd-diastolicvolumeDecreaseIncreaseNoneordecreaseContractilityReflexincreaseDecreaseNoneEjectiontimeDecreaseIncreaseNone2.增加缺血区域血液供应IschemicregionvasodilationNonischemicregionvasoconstrictionBloodredistributionHR

,diastolicperiod

Subendocardialperfusion

改善心肌代谢乳酸和FFA生成

心肌缺血所致

K+丢失

心肌细胞对葡萄糖的利用保护线粒体的功能禁忌证:哮喘、心动过缓、房室传导阻滞、病窦综合症、左心室衰竭Cautionsinclinicuse有效剂量存在个体差异小剂量开始(10~20mgincrease/day)逐渐停药，避免反跳CalciumchannelblockersRepresentativedrugs:Verapamil(维拉帕米),nifedipine(硝苯地平),amlodipine(氨氯地平),diltiazem(地尔硫卓)Therapeuticuses:VariantandeffortanginaUnstableanginaPatientswithasthma(哮喘),arrhythmia(心律失常)andhypertension(高血压)作用机制：减轻Ca+

超负荷：保护线粒体的功能及能量供应降低心肌对O2

的需求：抑制心肌收缩，降低外周血管阻力，改善心肌工作效率舒张CA，增加缺血区域血液供应抑制血小板聚集：促进内源性NO释放，增强CCB的直接舒血管作用

NifedipineVariantanginaStableangina:combinedwith-blockersAnginaaccompaniedbyatrioventricularblock

VerapamilStableandunstableanginaAnginaaccompaniedwitharrhythmiaBecautiouswhenincombinationwith-blockers

DiltiazemStableandunstableanginaOtheranti-angin