氡致肺癌的肿瘤微环境免疫逃逸干预策略

氡致肺癌的肿瘤微环境免疫逃逸干预策略演讲人01引言：氡暴露与肺癌的公共卫生挑战及肿瘤微环境的核心地位02氡致肺癌的肿瘤微环境特征：从“土壤”到“生态系统”的重塑03挑战与展望：迈向“精准化”与“个体化”的免疫干预04总结：氡致肺癌肿瘤微环境免疫逃逸干预策略的核心要义目录氡致肺癌的肿瘤微环境免疫逃逸干预策略01引言：氡暴露与肺癌的公共卫生挑战及肿瘤微环境的核心地位引言：氡暴露与肺癌的公共卫生挑战及肿瘤微环境的核心地位作为一名长期从事肺癌发病机制与免疫治疗研究的工作者，我深刻认识到氡（Radon,²²²Rn）作为天然放射性惰性气体，对人类健康的潜在威胁。世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）已将氡及其子体明确列为I类致癌物，全球每年约14%-22%的肺癌死亡病例与氡暴露相关，其危害仅次于吸烟，成为非吸烟人群肺癌的首要致病因素。在我国，随着城市化进程加速和建筑材料的更新，室内氡浓度呈现上升趋势，部分地区室内氡水平已超过行动水平（200Bq/m³），这一公共卫生问题亟待解决。氡致肺癌的核心机制在于其衰变过程中释放的α粒子（如²¹⁸Po、²¹⁴Po）对肺上皮细胞的直接辐射损伤，导致DNA双链断裂、基因突变（如KRAS、EGFR、TP53）及染色体异常，进而驱动细胞恶性转化。然而，近年来研究发现，肺癌的发生发展不仅取决于肿瘤细胞的内在遗传改变，引言：氡暴露与肺癌的公共卫生挑战及肿瘤微环境的核心地位更依赖于肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的重塑。TME是肿瘤细胞与其周围免疫细胞、基质细胞、血管系统及细胞外基质（ECM）相互作用形成的复杂生态系统，其中免疫逃逸机制是肿瘤逃避免疫监视、促进进展的关键环节。氡暴露可通过诱导慢性炎症、氧化应激及免疫抑制性细胞浸润等多种途径，重塑肺癌TME，为肿瘤免疫逃逸创造有利条件。因此，深入解析氡致肺癌TME免疫逃逸的分子机制，并制定针对性的干预策略，对提高肺癌治疗效果、改善患者预后具有重要意义。本文将从氡致肺癌TME特征、免疫逃逸机制及干预策略三个层面，系统阐述该领域的研究进展与未来方向。02氡致肺癌的肿瘤微环境特征：从“土壤”到“生态系统”的重塑氡致肺癌的肿瘤微环境特征：从“土壤”到“生态系统”的重塑肿瘤微环境是肺癌发生发展的“土壤”，氡暴露通过多重途径改变TME的组成与功能，使其从“免疫监视”状态转变为“免疫抑制”状态，为肿瘤免疫逃逸奠定基础。作为研究者，我们在临床样本与动物实验中观察到，氡暴露肺癌患者的TME呈现出独特的免疫抑制性、炎症性与代谢重编程特征，这些特征共同构成了肿瘤免疫逃逸的“温床”。免疫细胞浸润的异常：从“战斗”到“妥协”的转变免疫细胞是TME的核心组分，其表型与功能状态直接影响抗免疫效应。在氡致肺癌中，免疫细胞浸润呈现显著异常，表现为免疫效应细胞功能耗竭与免疫抑制性细胞比例升高。1.T细胞亚群失衡与功能耗竭：CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但氡暴露可诱导CTLs表面免疫检查点分子（如PD-1、TIM-3、LAG-3）持续高表达，导致细胞增殖能力下降、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌减少及细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶B）释放障碍，进入“耗竭”状态。同时，调节性T细胞（Tregs）比例显著升高，通过分泌IL-10、TGF-β及竞争性消耗IL-2，抑制CTLs与自然杀伤细胞（NK细胞）的活化。我们在氡暴露小鼠模型中发现，肿瘤组织中Tregs占比可达CD4⁺T细胞的30%-40%，而对照组仅10%-15%，这种失衡直接削弱了抗肿瘤免疫应答。免疫细胞浸润的异常：从“战斗”到“妥协”的转变2.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化：巨噬细胞是TME中丰度最高的免疫细胞，根据表型分为M1型（抗肿瘤）与M2型（促肿瘤）。氡暴露通过激活TME中的STAT3信号通路，促进巨噬细胞向M2型极化。M2型TAMs高表达CD163、CD206等标志物，分泌IL-10、TGF-β及血管内皮生长因子（VEGF），不仅抑制T细胞功能，还促进肿瘤血管生成、ECM重塑及肿瘤细胞侵袭转移。临床数据显示，氡暴露肺癌患者肿瘤组织中M2型TAMs密度与患者预后呈负相关，是独立的不良预后因素。3.髓系来源抑制细胞（MDSCs）的扩增：MDSCs是具有强大免疫抑制功能的髓系细胞，氡暴露可通过辐射诱导的骨髓损伤及GM-CSF、G-CSF等细胞因子释放，促进MDSCs在外周血与肿瘤组织中的积累。MDSCs通过产生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）及精氨酸酶-1（ARG1），抑制T细胞增殖与NK细胞活性，同时诱导Tregs分化，进一步加剧免疫抑制。免疫细胞浸润的异常：从“战斗”到“妥协”的转变4.NK细胞与树突状细胞（DCs）功能受损：NK细胞是先天免疫的重要组成部分，通过识别肿瘤细胞表面的应激分子（如MICA/B）发挥杀伤作用。氡暴露可上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，通过与NK细胞表面的PD-1结合，抑制其细胞毒性。DCs是抗原呈递的关键细胞，氡暴露导致的氧化应激可损伤DCs的成熟与抗原呈递功能，使其无法有效激活初始T细胞，导致免疫应答“启动失败”。基质细胞与细胞外基质的重塑：物理与化学的双重屏障除了免疫细胞，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与细胞外基质（ECM）共同构成TME的“骨架”，为肿瘤生长提供物理支撑，同时通过分泌细胞因子与生长因子参与免疫调节。1.CAFs的活化与免疫抑制功能：氡暴露可通过TGF-β、PDGF等信号通路，肺泡上皮细胞或间质细胞转化为CAFs。活化的CAFs高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及成纤维细胞激活蛋白（FAP），分泌大量ECM成分（如胶原、纤维连接蛋白），形成致密的“纤维化屏障”，阻碍免疫细胞浸润。此外，CAFs还可分泌CXCL12、IL-6等细胞因子，通过CXCR2/CXCR12轴招募MDSCs，通过IL-6/STAT3轴诱导Tregs分化，构建免疫抑制性微环境。基质细胞与细胞外基质的重塑：物理与化学的双重屏障2.ECM沉积与基质刚度增加：CAFs过度分泌ECM导致ECM异常沉积，增加基质刚度。研究表明，基质刚度可通过整合素-FAK-ILK信号通路激活肿瘤细胞的PI3K/Akt通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及PD-L1表达。同时，高刚度基质可限制CTLs的迁移，使其难以穿透ECM到达肿瘤细胞，形成“物理性免疫逃逸”。3.血管异常与缺氧微环境：氡暴露诱导的VEGF过度分泌可导致肿瘤血管结构异常，表现为血管迂曲、通透性增加及血流灌注不足。这种异常血管不仅阻碍免疫细胞浸润，还导致肿瘤局部缺氧。缺氧诱导因子（HIF-1α）在缺氧条件下激活，上调PD-L1、VEGF及CAFs相关基因表达，进一步促进免疫抑制与血管生成，形成“缺氧-免疫抑制-血管生成”的恶性循环。炎症与氧化应激：免疫逃逸的“催化剂”慢性炎症与氧化应激是氡暴露导致肺癌TME免疫抑制的重要驱动因素。1.慢性炎症反应的持续激活：氡衰变释放的α粒子可激活肺泡巨噬细胞与上皮细胞，通过NLRP3炎症小体释放IL-1β、IL-18等促炎因子，引发慢性炎症。长期炎症反应可导致DNA损伤累积，促进肿瘤细胞恶性转化，同时炎症因子（如TNF-α、IL-6）可通过激活NF-κB信号通路，上调肿瘤细胞PD-L1表达及免疫抑制性细胞因子分泌，促进免疫逃逸。2.氧化应激与免疫抑制：α粒子辐射可诱导线粒体功能障碍与NADPH氧化酶激活，产生大量ROS。高水平的ROS不仅直接损伤DNA与蛋白质，还可通过激活MAPK/AP-1信号通路促进肿瘤细胞增殖，同时抑制DCs成熟与T细胞功能，诱导Tregs分化。此外，ROS可导致脂质过氧化产物（如4-HNE）积累，修饰肿瘤细胞抗原，降低其免疫原性，使肿瘤细胞更易逃避免疫识别。炎症与氧化应激：免疫逃逸的“催化剂”三、氡致肺癌肿瘤微环境免疫逃逸的分子机制：从“现象”到“本质”的解析氡致肺癌TME免疫逃逸是多重分子机制协同作用的结果，涉及免疫检查点分子、细胞因子信号通路、代谢重编程及表观遗传调控等多个层面。作为研究者，我们通过高通量测序、蛋白质组学及动物模型等手段，逐步揭示这些机制的内在联系，为干预策略的制定提供理论依据。免疫检查点分子的异常表达：免疫系统的“刹车”持续踩下免疫检查点是免疫系统的负性调节分子，维持自身免疫耐受，但其异常表达可成为肿瘤免疫逃逸的关键。1.PD-1/PD-L1轴的过度激活：PD-1表达于活化的T细胞、B细胞及NK细胞，其配体PD-L1广泛表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞及基质细胞。氡暴露可通过辐射诱导的DNA损伤激活p53通路，上调肿瘤细胞PD-L1表达；同时，TME中的IFN-γ可通过STAT1信号进一步促进PD-L1转录。PD-1与PD-L1结合后，通过抑制TCR信号传导、减少细胞因子分泌及诱导T细胞凋亡，导致肿瘤特异性T细胞失能。临床研究显示，氡暴露肺癌患者肿瘤组织中PD-L1阳性率显著高于非暴露患者（45%vs.25%），且PD-L1表达水平与氡暴露剂量呈正相关。免疫检查点分子的异常表达：免疫系统的“刹车”持续踩下2.CTLA-4的免疫抑制作用：CTLA-4表达于T细胞表面，通过与CD80/CD86结合，抑制T细胞活化与增殖，促进Tregs功能。氡暴露可通过上调树突状细胞表面CD80/CD86表达，增强CTLA-4与配体的结合，抑制初始T细胞活化，导致抗肿瘤免疫应答减弱。3.其他免疫检查点分子的协同作用：LAG-3、TIM-3、TIGIT等免疫检查点分子在氡致肺癌TME中也发挥重要作用。例如，氡暴露可上调T细胞表面TIM-3表达，其配体Galectin-9高表达于肿瘤细胞，通过诱导T细胞凋亡抑制抗肿瘤免疫；TIGIT则通过与CD155结合，抑制NK细胞与CTLs的细胞毒性，促进Tregs分化。这些免疫检查点分子并非独立作用，而是形成“网络”，共同介导免疫逃逸。细胞因子与趋化因子的调控网络：免疫微环境的“通信异常”细胞因子与趋化因子是TME中细胞间通信的“语言”，其失衡可导致免疫细胞功能紊乱。1.TGF-β的“双重角色”与免疫抑制：TGF-β是多功能细胞因子，在早期抑制肿瘤生长，但在晚期促进肿瘤进展与免疫逃逸。氡暴露可通过辐射损伤与慢性炎症激活TGF-β信号通路，促进Tregs分化、抑制CTLs功能，同时诱导CAFs活化与ECM沉积，形成“免疫抑制-纤维化”的正反馈循环。2.IL-6/STAT3信号通路的促肿瘤作用：IL-6由肿瘤细胞、TAMs及CAFs分泌，通过激活STAT3信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及PD-L1表达，同时诱导MDSCs与Tregs分化，抑制CTLs功能。研究表明，阻断IL-6/STAT3信号可逆转氡暴露小鼠模型的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫应答。细胞因子与趋化因子的调控网络：免疫微环境的“通信异常”3.趋化因子介导的免疫细胞异常迁移：CXCL12/CXCR4轴是调控免疫细胞迁移的关键通路，氡暴露可上调CAFs与肿瘤细胞CXCL12表达，通过CXCR4招募Tregs与MDSCs至肿瘤组织，而效应T细胞因表达CXCR3（其配体CXCL9/CXCL10表达降低）难以浸润，导致免疫细胞分布失衡。代谢重编程：免疫细胞的“营养剥夺”与“功能抑制”肿瘤细胞与免疫细胞对营养物质的竞争是TME免疫抑制的重要机制。氡暴露可通过改变代谢通路，剥夺免疫细胞的能量供应，产生免疫抑制性代谢产物。1.葡萄糖代谢的异常：肿瘤细胞通过Warburg效应（有氧糖酵解）大量摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖耗竭，T细胞因缺乏能量而功能耗竭。同时，糖酵解产物乳酸可通过MCT1转运体进入T细胞，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，降低IFN-γ等细胞因子表达，促进T细胞分化为耗竭表型。2.色氨酸代谢的犬尿氨酸途径：吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）与色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）是色氨酸代谢的关键酶，氡暴露可通过IFN-γ诱导其表达，将色氨酸转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸及其代谢产物可激活芳香烃受体（AhR），促进Tregs分化，抑制CTLs与NK细胞活性，同时通过拮抗色氨酸受体（GPR35）抑制T细胞增殖。代谢重编程：免疫细胞的“营养剥夺”与“功能抑制”3.脂质代谢的重塑：肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）促进脂质合成，同时通过CD36摄取脂肪酸，用于能量储存与膜结构合成。氡暴露可通过PPARγ信号通路促进肿瘤细胞脂质积累，导致TME中游离脂肪酸减少，抑制T细胞的氧化磷酸化功能，使其无法维持长期的抗肿瘤活性。4.氨基酸代谢的失衡：精氨酸是T细胞增殖与功能维持的重要氨基酸，氡暴露可诱导MDSCs高表达ARG1，将精氨酸分解为鸟氨酸与尿素，导致T细胞内精氨酸耗竭，抑制CD3ζ链表达，阻碍T细胞活化。此外，蛋氨酸代谢异常也可通过抑制表观遗传修饰酶，影响T细胞功能。表观遗传调控：免疫逃逸的“持久开关”表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）可在不改变DNA序列的情况下，调控基因表达，参与免疫逃逸的长期维持。1.DNA甲基化与免疫检查点分子上调：氡暴露诱导的氧化应激可激活DNA甲基转移酶（DNMTs），通过甲基化沉默免疫相关基因，如IFN-γ、穿孔素等，同时促进PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子基因的去甲基化，使其高表达。2.组蛋白修饰与免疫抑制性细胞分化：组蛋白乙酰化与甲基化是调控基因表达的关键表观遗传修饰。氡暴露可通过抑制组蛋白乙酰转移酶（HATs）活性，降低组蛋白H3乙酰化水平，抑制DCs成熟相关基因（如CD80、CD86）表达；同时通过激活组蛋白甲基转移酶（EZH2），促进H3K27me3修饰，诱导Tregs分化基因（FOXP3）表达，维持免疫抑制状态。表观遗传调控：免疫逃逸的“持久开关”3.非编码RNA的调控作用：microRNAs（miRNAs）与长链非编码RNAs（lncRNAs）在氡致肺癌免疫逃逸中发挥重要作用。例如，miR-21可靶向PTEN，激活PI3K/Akt通路，促进PD-L1表达；lncRNA-H19可通过吸附miR-152，上调TGF-β受体Ⅱ表达，促进TGF-β信号介导的免疫抑制。这些非编码RNA通过调控靶基因表达，形成复杂的调控网络，参与免疫逃逸。四、氡致肺癌肿瘤微环境免疫逃逸的干预策略：从“理论”到“实践”的转化基于对氡致肺癌TME免疫逃逸机制的深入理解，干预策略需围绕“逆转免疫抑制、激活抗肿瘤免疫、重塑TME生态”三大核心目标，采用多靶点、联合治疗模式，实现个体化精准治疗。作为研究者，我们始终关注从基础研究到临床应用的转化，力求为患者提供更有效的治疗选择。表观遗传调控：免疫逃逸的“持久开关”（一）免疫检查点抑制剂（ICIs）的个体化应用：释放免疫系统的“枷锁”免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子与配体的结合，恢复T细胞抗肿瘤功能，是当前肿瘤免疫治疗的核心策略。针对氡致肺癌TME的特点，需优化ICIs的使用策略。1.单药治疗的选择与局限：PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）是肺癌治疗的一线选择，但对于氡暴露患者，需结合TMB（肿瘤突变负荷）、PD-L1表达水平及氡暴露剂量综合评估。研究表明，氡暴露肺癌患者因辐射诱导的高TMB（>10mut/Mb），对PD-1抑制剂响应率可达40%-50%，显著高于非暴露患者。然而，部分患者因TME中免疫抑制性细胞浸润丰富或代谢重编程严重，单药治疗疗效有限，需联合其他策略。表观遗传调控：免疫逃逸的“持久开关”2.联合治疗的增效策略：-ICIs联合化疗：铂类化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，增强DCs抗原呈递功能，同时减少Tregs与MDSCs，逆转免疫抑制。临床数据显示，氡暴露晚期肺癌患者接受PD-1抑制剂联合化疗，客观缓解率（ORR）可达55%-60%，中位无进展生存期（PFS）延长至8-10个月。-ICIs联合抗血管生成治疗：贝伐珠单抗等抗血管生成药物可“Normalize”肿瘤血管结构，改善免疫细胞浸润，同时降低VEGF介导的免疫抑制（如抑制Tregs功能）。联合治疗可提高CTLs在肿瘤组织的浸润密度，增强ICIs疗效。表观遗传调控：免疫逃逸的“持久开关”-ICIs联合放疗：局部放疗可诱导远端效应（abscopaleffect），通过释放肿瘤抗原、上调MHC分子与PD-L1表达，增强ICIs的抗肿瘤作用。对于氡暴露患者，放疗联合ICIs可有效控制局部病灶，同时激活系统性抗免疫应答，尤其适用于寡转移或术后辅助治疗。3.新型免疫检查点抑制剂的探索：针对LAG-3、TIM-3、TIGIT等新兴免疫检查点，如LAG-3抑制剂（Relatlimab）联合PD-1抑制剂已在黑色素瘤中显示出协同作用，氡致肺癌TME中这些分子的共表达提示其联合治疗的潜力，需进一步开展临床研究。免疫抑制性细胞的靶向清除：打破“免疫抑制”的“帮凶”针对TME中免疫抑制性细胞（Tregs、TAMs、MDSCs）的靶向干预，可逆转免疫抑制状态，增强效应细胞功能。1.TAMs的靶向调控：-CSF-1R抑制剂：CSF-1是调控TAMs存活与分化的关键因子，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）可减少M2型TAMs浸润，促进其向M1型极化，同时降低IL-10、TGF-β分泌，改善TME免疫抑制状态。-CD47/SIRPα轴阻断：CD47表达于肿瘤细胞表面，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用。抗CD47抗体（如Magrolimab）可阻断这一相互作用，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，同时增强抗原呈递，激活T细胞应答。免疫抑制性细胞的靶向清除：打破“免疫抑制”的“帮凶”2.MDSCs的清除与功能抑制：-PI3Kγ抑制剂：PI3Kγ是MDSCs功能活化的关键信号分子，抑制剂（如IPI-549）可抑制MDSCs的迁移与免疫抑制功能，恢复T细胞活性。-ARG1抑制剂：靶向ARG1的小分子抑制剂可阻断精氨酸分解，改善T细胞内精氨酸缺乏状态，恢复T细胞增殖与功能。3.Tregs的靶向清除：-CCR4抑制剂：CCR4是Tregs迁移的关键受体，抑制剂（如Mogamulizumab）可选择性清除肿瘤浸润Tregs，减少其对CTLs的抑制作用。-GITR激动剂：GITR表达于Tregs与效应T细胞，激动剂（如TRX518）可抑制Tregs功能，同时激活效应T细胞，发挥双重抗肿瘤作用。代谢干预：逆转免疫细胞的“营养危机”通过调控TME代谢重编程，恢复免疫细胞的能量供应与功能状态，是增强抗肿瘤免疫的重要策略。1.糖酵解通路抑制：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）等糖酵解抑制剂可减少乳酸产生，改善TME酸化环境，恢复T细胞功能。同时，联合PD-1抑制剂可增强CTLs的抗肿瘤活性，临床前研究显示其可提高氡暴露小鼠模型的肿瘤清除率。2.色氨酸代谢干预：IDO/TDO抑制剂（如Epacadostat、BMS-986205）可阻断犬尿氨酸途径，增加色氨酸浓度，抑制Tregs分化，增强CTLs与NK细胞功能。尽管IDO抑制剂在单药治疗中疗效有限，但联合PD-1抑制剂可显示出协同作用，尤其在氡暴露高TMB患者中。代谢干预：逆转免疫细胞的“营养危机”3.脂质代谢调控：脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂（如TVB-2640）可抑制肿瘤细胞脂质合成，减少游离脂肪酸对T细胞的抑制，同时增强T细胞的氧化磷酸化功能，维持长期抗肿瘤活性。4.代谢调节剂的应用：二甲双胍可通过激活AMPK信号通路，抑制肿瘤细胞Warburg效应，改善TME代谢状态，同时增强DCs抗原呈递功能，联合ICIs可提高治疗效果。表观遗传调控：恢复免疫相关基因的“正常表达”通过表观遗传修饰干预，逆转免疫逃逸相关基因的异常表达，重塑免疫应答。1.DNMT抑制剂：阿扎胞苷等DNMT抑制剂可逆转PD-L1、CTLA-4等基因的甲基化状态，同时激活沉默的肿瘤抗原基因，增强免疫原性。临床前研究表明，DNMT抑制剂联合PD-1抑制剂可显著提高氡暴露肺癌小鼠模型的肿瘤控制率。2.HDAC抑制剂：伏立诺他等HDAC抑制剂可增加组蛋白乙酰化水平，促进DCs成熟相关基因与T细胞功能相关基因（如IFN-γ）表达，同时抑制Tregs分化，联合ICIs可增强抗肿瘤免疫。3.EZH2抑制剂：他莫昔芬等EZH2抑制剂可降低H3K27me3水平，抑制FOXP3基因表达，减少Tregs分化，同时激活肿瘤细胞凋亡相关基因，促进肿瘤细胞死亡。细胞治疗与疫苗：构建“主动”抗肿瘤免疫应答1.过继性细胞治疗（ACT）：-肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗：从肿瘤组织中分离TILs，体外扩增后回输，可特异性识别肿瘤细胞。氡暴露患者因TMB高，TILs克隆多样性丰富，是TILs治疗的潜在优势人群。-T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）：针对氡暴露肺癌特异性抗原（如KRASG12D、EGFRL858R）的TCR-T细胞，可特异性杀伤肿瘤细胞，目前已进入临床试验阶段。-嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）：虽然CAR-T在实体瘤中面临浸润障碍等问题，但通过靶向肺癌相关抗原（如EGFR、PD-L1）或TME特异性抗原（如FAP、CAFs），联合TME重塑策略（如抗血管生成、CAFs靶向），可提高其疗效。细胞治疗与疫苗：构建“主动”抗肿瘤免疫应答2.肿瘤疫苗：-新抗原疫苗：基于氡暴露患者的高TMB，通过高通量测序鉴定肿瘤特异性新抗原，制备个性化mRNA疫苗或多肽疫苗，激活特异性T细胞应答。临床前研究显示，新抗原疫苗联合ICIs可完全清除氡暴露小鼠模型中的肿瘤。-DC疫苗：负载肿瘤抗原的DC疫苗可激活初始T细胞，联合ICIs可增强抗肿瘤免疫。通过修饰DCs表面分子（如CD40、CD80）或导入细胞因子（如GM-CSF），可提高DC疫苗的免疫原性。公共卫生与早期干预：从“源头”减少氡暴露与早期风险识别除了临床治疗，减少氡暴露与早期风险识别是预防氡致肺癌的关键。1.氡暴露监测与控制：加强室内氡浓度监测，对氡超标建筑采取通风、密封、防氡涂料涂抹等措施降低氡浓度。我国已发布《民用建筑工程室内环境污染控制规范》（GB50325-2020），明确规定新建与改建建筑的氡浓度限值，需加强监管与执行。2.高危人群筛查与风险评估：对氡暴露高危人群（如矿工、地下建筑工作者、高氡地区居民）进行低剂量CT筛查，结合血清标志物（如CYFRA21-1、NSE）与分子标志物（如TP53突变、PD-L1表达），实现早期诊断与风险分层。3.化学预防策略：对于长期氡暴露但未发生肺癌的高危人群，可考虑使用化学预防剂，如COX-2抑制剂（塞来昔布）、抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸）或表观遗传调控剂（如阿扎胞苷），抑制肿瘤发生发展。03挑战与展望：迈向“精准化”与“个体化”的免疫干预挑战与展望：迈向“精准化”与“个体化”的免疫干预尽管氡致肺癌TME免疫逃逸干预策略已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：1.TME异质性与动态变化：TME具有高度异质性，不同患者甚至同一患者不同病灶的免疫细