治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略

治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略演讲人CONTENTS治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略生物标志物：解码TRD的分子密码临床标志物：诊疗实践中的“临床线索”影像标志物：脑结构与功能的“可视化证据”物理治疗策略：非药物干预的“神经调控”与“能量调节”心理治疗策略：打破“认知-行为”僵化的“心理干预”目录01治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略作为长期投身于精神疾病临床与研究的从业者，我深知抑郁症治疗的复杂性，尤其当面对“治疗抵抗抑郁症”（Treatment-ResistantDepression,TRD）这一棘手命题时，患者的痛苦、家属的焦虑以及临床工作者的无力感交织，构成了我们必须直面的现实。TRD一般指经过足量、足疗程（通常≥6周）≥2种不同作用机制的抗抑郁药物治疗后，抑郁症状仍未达到缓解（如HAMD-17评分≤7分）或部分缓解（HAMD-17减分率<50%）的抑郁症类型，其患病率约占抑郁症患者的30%-40%，是导致抑郁症病程迁延、社会功能受损及自杀风险升高的核心因素。在十余年的临床实践中，我见证了太多患者在“试错式”治疗中消耗希望，也深刻意识到：破解TRD困境的关键，在于精准识别“谁会抵抗”（标志物）与“如何突破”（策略）。本文将结合前沿研究与临床经验，从标志物识别到治疗策略，系统阐述TRD的应对之道。治疗抵抗抑郁症的标志物识别与策略一、治疗抵抗抑郁症的标志物识别：从“经验医学”到“精准医疗”的基石标志物的识别是TRD研究的核心突破口，其本质是通过可量化的生物学或临床特征，预测治疗抵抗风险、指导治疗选择并评估疗效。传统抗抑郁治疗依赖“试错模式”，而标志物的引入则推动这一过程向“个体化精准医疗”转型。结合当前研究进展，TRD标志物可归纳为生物标志物、临床标志物及影像标志物三大维度，三者相互补充，共同构建TRD的“预测-诊断-监测”体系。02生物标志物：解码TRD的分子密码生物标志物：解码TRD的分子密码生物标志物是从基因、蛋白、代谢等分子层面揭示TRD病理生理特征的核心指标，其优势在于客观性强、可重复性高，是实现精准治疗的基础。基因组学标志物：遗传背景的“预警信号”遗传因素在TRD发病中扮演重要角色，全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个与TRD风险相关的基因位点。-5-羟色胺系统相关基因：5-羟色胺（5-HT）是经典抗抑郁药物的作用靶点，其转运体基因（SLC6A4）的短等位基因（5-HTTLPR）与TRD风险显著相关——携带短等位基因的患者，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）的疗效降低30%-40%。此外，5-HT受体基因（如HTR2A）的多态性（如T102C）也被证实与SSRIs治疗抵抗相关，其机制可能与受体敏感性下降有关。-神经营养因子相关基因：脑源性神经营养因子（BDNF）是神经可塑性的关键调节因子，其Val66Met多态性（Met等位基因）携带者，前额叶皮层BDNF表达降低，海马体积缩小，不仅增加TRD风险，还对抗抑郁药物反应不佳。临床数据显示，携带Met/Met基因型的患者，SSRIs治疗8周后的缓解率仅为15%，显著低于Val/Val型（45%）。基因组学标志物：遗传背景的“预警信号”-药物代谢酶基因：细胞色素P450（CYP450）家族酶的基因多态性影响药物代谢速度，如CYP2D6“超快代谢者”可能导致三环类抗抑郁药（TCAs）血药浓度不足而失效；而CYP2C19“慢代谢者”则可能使SSRIs血药浓度升高，增加不良反应风险。通过基因检测指导药物选择，可减少30%的TRD发生风险。蛋白质组学标志物：炎症与应激的“分子足迹”TRD患者常存在神经炎症与HPA轴功能异常，蛋白质组学标志物可直观反映这些病理过程。-炎症因子：白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）等促炎因子在TRD患者血清中显著升高。一项纳入2000例抑郁症患者的Meta分析显示，基线IL-6>5pg/mL的患者，SSRIs治疗无效风险增加2.3倍。其机制可能是炎症因子激活小胶质细胞，抑制BDNF表达，降低5-HT能神经传递，甚至直接诱导“行为绝望”。-下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）相关蛋白：促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、皮质醇结合球蛋白（CBG）及糖皮质激素受体（GR）的水平异常与TRD密切相关。TRD患者常表现为CRH升高、GR敏感性下降（“糖皮质激素抵抗”），导致皮质醇持续高分泌，进而损伤海马神经元。临床研究显示，地塞米松抑制试验（DST）非抑制的TRD患者，电休克治疗（MECT）的缓解率可达60%，显著高于抑制者（25%）。蛋白质组学标志物：炎症与应激的“分子足迹”-突触相关蛋白：突触后致密蛋白-95（PSD-95）、神经颗粒素（NeuN）等突触可塑性蛋白在TRD患者前额叶皮层和海马中表达降低，其水平与抗抑郁疗效呈正相关——治疗后PSD-95升高>50%的患者，HAMD-17评分改善率超过70%。3.代谢组学标志物：能量代谢与菌群失衡的“代谢图谱”代谢组学通过检测小分子代谢物变化，揭示TRD的能量代谢、氨基酸代谢及肠道菌群-脑轴异常。-色氨酸代谢通路异常：色氨酸是5-HT的前体，其代谢存在“5-HT途径”与“犬尿氨酸途径”的竞争。TRD患者犬尿氨酸通路关键酶（如吲哚胺2,3-双加氧酶，IDO）激活，导致色氨酸向犬尿氨酸转化增加，5-HT合成减少，同时神经毒性代谢物（如喹啉酸）升高，加重神经元损伤。临床数据显示，血清犬尿氨酸/色氨酸比值>3.5的患者，SSRIs治疗无效风险增加2.8倍。蛋白质组学标志物：炎症与应激的“分子足迹”-短链脂肪酸（SCFAs）失衡：肠道菌群代谢产生的SCFAs（如丁酸、丙酸）具有抗炎、促进BDNF表达的作用。TRD患者肠道菌群多样性降低，产SCFAs菌（如普拉梭菌、柔嫩梭菌）减少，血清丁酸浓度降低30%-50%。补充益生菌（如双歧杆菌）或SCFAs前体（如膳食纤维），可辅助改善TRD症状，其机制可能与修复“肠-脑轴”功能相关。微生物组学标志物：肠道菌群的“脑肠对话”肠道菌群通过神经、免疫、代谢途径参与抑郁症发病，其组成变化与TRD密切相关。-菌群多样性降低：TRD患者肠道菌群α多样性（如Shannon指数）较非抵抗患者降低20%-30%，且厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值显著下降。-特定菌属异常：产γ-氨基丁酸（GABA）的菌属（如乳酸杆菌）减少，而致病菌（如大肠杆菌）增多。动物实验显示，将TRD患者的粪便菌群移植给无菌小鼠，可诱导抑郁样行为，而对移植健康菌群的小鼠则无此效应。-菌群代谢物失调：如前述SCFAs减少，此外，三甲胺氧化物（TMAO）等代谢物升高也被发现与TRD相关，其机制可能通过加重血管内皮损伤影响脑血流供应。03临床标志物：诊疗实践中的“临床线索”临床标志物：诊疗实践中的“临床线索”生物标志物虽具客观性，但临床实践中更易获取的是临床标志物，其结合患者症状特征、治疗史及共病情况，为TRD识别提供“低门槛、高价值”的信息。症状特征标志物：核心症状与伴随症状的“预警价值”-核心症状特征：以“精神运动性激越”或“焦虑症状”（如HAMA评分>20）为突出表现的TRD患者，SSRIs疗效较差；而“快感缺失”和“睡眠障碍”（尤其是早醒）显著的患者，对非典型抗抑郁药（如米氮平）反应较好。-伴随躯体症状：TRD患者常伴有多项躯体症状（如头痛、胃肠不适、慢性疼痛），数量≥3个时，治疗抵抗风险增加2.1倍。其机制可能与“中枢敏化”导致的痛觉过敏及共病躯体形式障碍相关。-精神病性症状：伴精神病性症状（如幻觉、妄想）的抑郁症（psychoticdepression，PD），对抗抑郁药物单药治疗几乎完全抵抗，需联合MECT或抗精神病药物（如奥氮平），若未及时识别，90%的患者将转为慢性病程。治疗史标志物：既往治疗反应的“经验累积”-药物种类与疗程：既往治疗中≥2种作用机制不同的抗抑郁药物（如SSRIs+SNRIs）失败，提示TRD风险升高；若既往药物剂量未达到治疗剂量（如氟西汀<20mg/d）或疗程<4周，则需排除“假性抵抗”。-治疗起效时间：对SSRIs治疗2周内即出现明显不良反应（如恶心、激越）的患者，后续治疗依从性降低，抵抗风险增加1.8倍；而治疗4周后症状仍无改善（HAMD-17减分率<20%）的患者，继续原方案治疗的缓解率不足10%，需及时调整策略。-电休克治疗史：既往MECT有效的患者，复发后再使用MECT仍有效（缓解率约60%）；而既往MECT无效的患者，需谨慎评估再次使用的获益风险比。共病与生活事件标志物：多维风险因素的“叠加效应”-共病精神障碍：共病焦虑障碍（如广泛性焦虑障碍）的患者，TRD风险增加1.5倍；共病物质使用障碍（如酒精依赖）时，抗抑郁药物疗效降低40%，需优先处理物质依赖问题。-共病躯体疾病：糖尿病（尤其是血糖控制不佳者）、甲状腺功能减退、冠心病等躯体共病，通过炎症反应、血管损伤及神经内分泌紊乱增加TRD风险。例如，TRT3（甲状腺激素抵抗）患者，需纠正甲状腺功能后再启动抗抑郁治疗。-负性生活事件：发病前6个月内经历重大负性事件（如丧偶、失业）的患者，治疗抵抗风险增加1.3倍，且心理治疗（如认知行为疗法，CBT）的辅助作用更显著。12304影像标志物：脑结构与功能的“可视化证据”影像标志物：脑结构与功能的“可视化证据”神经影像技术（如结构MRI、功能MRI、磁共振波谱）通过可视化脑区结构与功能变化，为TRD提供客观的生物学标志物，尤其适用于临床症状不典型的患者。结构影像标志物：脑区萎缩的“形态学改变”-海马体积缩小：TRD患者双侧海马体积较非抵抗患者缩小10%-15%，且缩小程度与病程长短、抑郁发作次数正相关。海马是学习、记忆及情绪调节的关键脑区，其萎缩导致神经发生障碍，是TRD难治性的重要基础。12-白质纤维束完整性下降：扣带束（cingulumbundle）、上纵束（superiorlongitudinalfasciculus）等白质纤维的各向异性分数（FA）降低，提示脑区间信息传递效率下降，与TRD患者认知功能损害及药物反应差相关。3-前额叶皮层（PFC）灰质减少：背外侧前额叶皮层（DLPFC）灰质密度降低与执行功能下降、治疗抵抗相关；而腹内侧前额叶皮层（vmPFC）的萎缩则与情绪调节障碍、快感缺失显著相关。功能影像标志物：脑网络活动的“功能连接异常”-默认模式网络（DMN）过度激活：DMN在静息态下活跃，参与自我参照思维。TRD患者DMN后部节点（后扣带回/楔前叶）功能连接增强，导致“反刍思维”难以终止，是治疗抵抗的重要特征。研究显示，DMN连接强度降低50%以上的患者，CBT联合药物治疗的有效率达75%。-突显网络（SN）与执行控制网络（ECN）失衡：SN负责salience检测，ECN负责认知控制。TRD患者SN过度激活而ECN功能不足，导致负性情绪被过度关注且难以抑制。经颅磁刺激（TMS）靶向调控DLPFC（ECN核心节点）可纠正这一失衡，疗效与ECN激活程度正相关。功能影像标志物：脑网络活动的“功能连接异常”-奖赏回路功能减退：腹侧纹状体（ventralstriatum）是奖赏回路的“关键节点”，TRD患者对奖赏刺激的激活反应降低40%，且降低程度与快感缺失严重程度及抗抑郁疗效相关。例如，伏隔核（NAc）激活基线较高的患者，安非他酮治疗的有效率达65%，显著低于低激活者（25%）。3.磁共振波谱（MRS）标志物：神经递质与代谢的“生化窗口”MRS可通过检测特定脑区代谢物浓度，无创评估神经递质功能与能量代谢状态。-谷氨酸（Glu）与谷氨酰胺（Gln）升高：TRD患者前额叶皮层Glu/Gln比值升高，提示兴奋性毒性神经元损伤，与NMDA受体功能异常相关——这为氯胺酮等NMDA受体拮抗剂治疗TRD提供了理论依据。功能影像标志物：脑网络活动的“功能连接异常”-N-乙酰天冬氨酸（NAA）降低：NAA是神经元功能的标志物，TRD患者海马NAA浓度降低15%-20%，提示神经元数量减少或功能受损，其水平变化与治疗疗效呈正相关。二、治疗抵抗抑郁症的治疗策略：从“单一干预”到“整合治疗”的实践标志物识别的最终目的是指导治疗选择。基于TRD的异质性，单一治疗手段难以满足所有患者需求，需构建“药物-物理-心理-多学科”整合的治疗策略，并结合标志物实现个体化干预。（一）优化药物治疗策略：基于标志物的“精准选药”与“联合用药”药物治疗仍是TRD的基础，但需突破“原药加量”或“简单换药”的局限，依据标志物选择药物或调整联合方案。基于生物标志物的药物选择-炎症标志物升高者：联合抗炎药物（如塞来昔布400mg/d、ω-3多不饱和脂肪酸2-4g/d）可提高疗效。一项纳入300例TRD患者的RCT显示，对于基线CRP>5mg/L的患者，舍曲平联合塞来昔布的8周缓解率达42%，显著高于单用舍曲平（18%）。-HPA轴功能异常者：对于DST非抑制（皮质醇高分泌）的患者，联合糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮）或CRH受体拮抗剂（如R121919）可能有效；而对于HPA轴低功能（皮质醇低分泌）者，慎用增强5-HT能的药物，可考虑选择NE能药物（如瑞波西汀）。-色氨酸代谢异常者：给予5-HT前体（如5-羟色氨酸，100-300mg/d）或IDO抑制剂（如帕瑞肽）可纠正5-HT合成障碍，需注意可能引发5-HT综合征风险。基于生物标志物的药物选择-肠道菌群失衡者：益生菌（如含双歧杆菌、乳酸杆菌的复合制剂）或粪菌移植（FMT）可调节菌群-脑轴，辅助改善抑郁症状——一项初步研究显示，FMT联合SSRIs的TRD患者缓解率达50%，显著高于假手术组（20%）。基于治疗史的阶梯式联合用药-一线联合方案：对于SSRIs/SNRIs单药治疗无效者，联合非典型抗抑郁药（如米氮平、阿戈美拉汀）或心境稳定剂（如锂盐、丙戊酸盐）是常用策略。锂盐血药浓度0.6-0.8mmol/L时，可提高SSRIs疗效20%-30%，尤其适合伴自杀观念或双相特质的患者。-二线强化方案：若一线联合无效，可考虑“抗抑郁药+抗精神病药”联合，如SSRIs联合喹硫平（50-300mg/d）或奥氮平（5-10mg/d）。研究显示，奥氮平联合氟西汀的“OLANZAPINE-FLUOXETINE组合”（OFC）治疗TRD的8周缓解率达45%，但需注意体重增加、代谢紊乱等不良反应。基于治疗史的阶梯式联合用药-三线创新药物：氯胺酮（0.5mg/kg，静脉输注）及其鼻喷剂（艾司氯胺酮，56mg/次）是TRD治疗的重要突破，其通过快速阻断NMDA受体、增加突触前谷氨酸释放，促进突触可塑性，起效时间仅需数小时至数天，尤其适用于伴自杀风险的急性TRD患者。但需注意其致幻性、滥用风险及疗效维持问题（通常需联合口服抗抑郁药及维持治疗）。药物基因组学指导的个体化给药通过CYP450基因检测、药物转运体基因检测（如ABCB1），指导药物选择与剂量调整。例如：-CYP2D6“超快代谢者”应避免使用TCAs（如阿米替林），可选用CYP2D6非底物药物（如舍曲平、文拉法辛）；-CYP2C19“慢代谢者”应降低SSRIs（如西酞普兰、艾司西酞普兰）剂量（常规剂量的50%），或选用CYP2C19非底物药物（如帕罗西汀、氟西汀）。05物理治疗策略：非药物干预的“神经调控”与“能量调节”物理治疗策略：非药物干预的“神经调控”与“能量调节”对于药物治疗无效或不耐受的TRD患者，物理治疗是重要的替代选择，其通过调控脑区功能、调节神经递质释放发挥抗抑郁作用。重复经颅磁刺激（rTMS）：靶向调节脑网络功能rTMS通过磁场无创刺激特定脑区，调节神经元兴奋性，是TRD物理治疗的一线方案。-靶点选择：高频（10-20Hz）刺激左侧DLPFC（兴奋性调控）或低频（1Hz）刺激右侧DLPFC（抑制性调控）是常用方案，尤其适合DMN过度激活或ECN功能减退的患者。对于伴精神病性症状的TRD，可联合刺激前额叶-边缘系统环路（如背侧前扣带回）。-疗效与优化：标准方案（20次疗程，每天1次，每次30分钟）的4-6周缓解率达30%-40%，但个体差异较大。通过静息态fMRI指导个体化靶点（如选择功能连接异常最显著的节点作为刺激靶点），可将缓解率提高至50%以上。此外，theta脉冲刺激（TBS）等新型刺激模式可缩短治疗时间（10次疗程），疗效与传统rTMS相当。电休克治疗（MECT）：难治性TRD的“金标准”MECT通过电流诱导短暂脑部放电，快速调节神经递质（如5-HT、NE）释放及神经营养因子表达，尤其适用于伴严重自杀观念、精神病性症状或木僵的TRD患者。-治疗方法：麻醉下进行，通常6-12次为一疗程，每周2-3次。与“传统电休克”（ECT）相比，“改良电休克”（MECT）加用肌松剂，显著降低骨折等并发症风险。-疗效预测标志物：基线海马体积较大、HPA轴功能异常（DST非抑制）的患者，MECT疗效较好；而伴明显脑萎缩（如广泛性皮层下萎缩）或血管性病变的患者，疗效较差。对于MECT有效但易复发的患者，可维持治疗（如每周1次，共4周）或联合药物治疗（如锂盐）。其他物理治疗技术：探索中的新兴手段-迷走神经刺激（VNS）：通过植入式装置刺激左侧迷走神经，调节去甲肾上腺能和胆碱能神经传递，适用于难治性TRD（≥2种药物治疗+1种物理治疗失败）。FDA批准VNS用于TRD的长期维持治疗，1年缓解率约30%，3年可达50%。-经颅直流电刺激（tDCS）：通过微弱直流电流调节皮层兴奋性，具有无创、便携、低成本优势，但疗效较rTMS弱，适合轻中度TRD的辅助治疗。阳极刺激左侧DLPFC（2mA，20分钟，每天1次，20次疗程）的缓解率约20%-30%。-光照疗法：适用于伴季节性特征的TRD（如冬季发作），通过早晨强光照（10000lux，30-60分钟/天）调节生物节律，与抗抑郁药联合可提高疗效15%-20%。06心理治疗策略：打破“认知-行为”僵化的“心理干预”心理治疗策略：打破“认知-行为”僵化的“心理干预”心理治疗是TRD综合管理的重要组成部分，尤其适合药物治疗联合物理治疗的增效或长期维持，通过纠正负性认知模式、改善应对技能降低复发风险。认知行为疗法（CBT）：重构认知与行为的“核心工具”CBT是TRD心理治疗的“金标准”，通过识别自动负性思维、修正核心信念及行为激活，打破“抑郁-回避-抑郁加重”的恶性循环。-针对TRD的改良策略：传统CBT需调整以适应TRD患者的“动机低下”与“无望感”，如采用“行为激活先于认知重构”的顺序，从“小目标设定”（如每天散步10分钟）开始逐步建立成就感；针对“治疗无望”信念，引入“行为实验”（如尝试新药物后记录症状变化），用客观证据挑战负性预期。-疗效预测标志物：基线反刍思维（RRS评分>40）或执行功能（如WCST持续错误数>50）较差的患者，CBT联合药物治疗的疗效显著优于单纯药物（缓解率提高25%）。此外，DMN功能连接强度降低的患者，CBT对反刍思维的改善效果更明显。认知行为疗法（CBT）：重构认知与行为的“核心工具”2.辩证行为疗法（DBT）：情绪调节与人际效能的“技能训练”DBT尤其适合伴边缘型人格特质或冲动行为的TRD患者，通过“正念”“情绪调节”“人际效能”“痛苦耐受”四大技能训练，帮助患者应对情绪波动与人际冲突。-核心干预：“正念训练”（如每日正念呼吸10分钟）可降低DMN过度激活，减少反刍；“情绪调节技能”（如“情绪日记”识别触发因素）可帮助患者识别并管理抑郁相关的焦虑与易怒；“人际效能训练”（如“DEARMAN”技能）可改善因人际冲突导致的病情波动。-临床应用：对于伴自伤行为（如自残、自杀未遂）的TRD患者，DBT联合药物治疗可降低自伤行为发生率60%以上，1年复发率降低40%。心理动力治疗（PDT）：探索无意识冲突的“深度干预”PDT通过探索早期经历、无意识冲突与抑郁症状的关系，帮助患者理解“症状的意义”，尤其适合伴童年创伤或慢性人际问题的TRD患者。-改良方案：针对TRD患者的“治疗阻抗”，可采用“支持性心理动力治疗”（supportivePDT），减少对移情工作的过度依赖，聚焦于当前压力源与应对资源；引入“情绪聚焦技术”（如空椅对话），帮助患者表达被压抑的愤怒与悲伤，减轻内在冲突。-疗效证据：一项纳入120例TRD患者的RCT显示，PDT联合药物治疗18个月后，缓解率达55%，显著高于单纯药物（35%），尤其对伴童年虐待史的患者效果更佳。4.接纳承诺疗法（ACT）与正念认知疗法（MBCT）：以“接纳”与“觉察”为核心理动力治疗（PDT）：探索无意识冲突的“深度干预”心的整合方案-ACT：通过“接纳”负性情绪而非对抗、“解离”负性思维而非认同、“价值导向行动”重建生活意义，帮助患者与抑郁症状“共处”。研究显示，ACT对伴“治疗无望”的TRD患者疗效突出，6个月后功能恢复率达50%。-MBCT：结合正念冥想与认知疗法，通过“觉察-不评判-接纳”的态度观察情绪波动，预防抑郁复发。对于既往有3次以上抑郁发作的TRD患者，MBCT维持治疗的2年复发率（36%）显著低于药物治疗（58%）。（四）多学科联合治疗与个体化决策：构建“生物-心理-社会”整合模式TRD的复杂性决定了单一学科难以应对，需构建精神科医生、心理治疗师、康复师、营养师及家庭共同参与的“多学科团队（MDT）”，结合标志物评估与患者偏好，制定个体化治疗方案。MDT的协作流程-评估阶段：整合生物标志物（基因、炎症、影像）、临床标志物（症状、治疗史、共病）及患者报告结局（PROs，如生活质量、治疗偏好），形成“个体化风险-获益评估报告”。-方案制定：根据报告结果，由MDT共同讨论确定“核心干预”（如药物+物理治疗）与“辅助干预”（如心理治疗、运动康复），明确治疗优先级（如先控制自杀风险，再改善核心症状）。-动态调整：治疗2-4周后，基于疗效（HAMD-17减分率）及不良反应标志物（如血常规、肝功能、心电图），评估方案有效性，及时调整干预强度或更换策略（如无效则升级物理治疗或换用氯胺酮；有效则进入巩固期治疗）。123个体化决策的关键原则-标志物与患者偏好平衡：即使某标志物提示某方案“理论有效”，若患者因恐惧MECT而拒绝，则需选择替代方案（如rTMS联合心理治疗），并在充分告知风险后尊重患者选择。01-共病管理优先：对于伴物质使用障碍的TRD患者，需优先戒毒治疗（如美沙酮替代治疗），待物质稳定后再启动抗抑郁治疗；对于伴糖尿病的患者，需强化血糖控制（HbA1c<7%），以