炎症性肠病生物制剂失应答的个体化治疗案例分析

炎症性肠病生物制剂失应答的个体化治疗案例分析演讲人01炎症性肠病生物制剂失应答的个体化治疗案例分析02引言：炎症性肠病与生物制剂治疗的现状及挑战03生物制剂失应答的机制与分类：个体化治疗的理论基础04典型个体化治疗案例分析：从理论到实践的跨越05炎症性肠病生物制剂失应答个体化治疗的未来展望06总结与思考：个体化治疗——炎症性肠病失应答管理的永恒主题07参考文献目录01炎症性肠病生物制剂失应答的个体化治疗案例分析02引言：炎症性肠病与生物制剂治疗的现状及挑战引言：炎症性肠病与生物制剂治疗的现状及挑战炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）包括克罗恩病（Crohn'sdisease,CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC），是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。其病程呈慢性反复发作，可导致肠道狭窄、穿孔、癌变等严重并发症，显著降低患者生活质量。近年来，我国IBD发病率呈持续上升趋势，患者已超过150万，疾病负担日益沉重[1]。生物制剂的问世是IBD治疗史上的里程碑，通过靶向调控炎症通路（如TNF-α、IL-12/23、整合素等），可有效诱导并维持临床缓解、促进黏膜愈合，改变疾病自然病程。目前，抗TNF-α制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）、抗整合素制剂（如维得利珠单抗）、抗IL-12/23制剂（如乌司奴单抗）等已广泛应用于临床，引言：炎症性肠病与生物制剂治疗的现状及挑战使部分患者实现“深度缓解”甚至“停药希望”[2]。然而，临床实践中仍有约30%-40%的患者出现生物制剂失应答（biologiclossofresponse,LOR），包括原发性失应答（primarynon-response,PNR，初始治疗12周内未达到临床应答）和继发性失应答（secondarylossofresponse,SLR，初始有效后再次失去应答），成为制约疗效提升的关键难题[3]。失应答不仅导致疾病进展、并发症风险增加，还会增加医疗成本（如频繁换药、住院治疗）及患者心理负担。面对这一挑战，“一刀切”的治疗模式已难以满足临床需求，个体化治疗——基于患者疾病特征、药物代谢、免疫状态及合并症等多维度信息制定精准干预策略——成为破解IBD生物制剂失应答困境的必然路径。本文结合临床案例，系统阐述IBD生物制剂失应答的机制、分类、个体化治疗原则与实践经验，以期为临床提供参考。03生物制剂失应答的机制与分类：个体化治疗的理论基础失应答的核心机制生物制剂失应答是多重机制共同作用的结果，涉及药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性及疾病异质性等多个层面，理解这些机制是制定个体化治疗策略的前提。失应答的核心机制药代动力学（PK）异常：药物暴露不足的根源PK异常指药物无法在靶部位达到有效浓度，是导致SLR的主要原因之一。常见因素包括：-药物清除加速：如高抗药物抗体（anti-drugantibodies,ADA）水平可加速生物制剂清除，降低血药浓度[4]。例如，约30%-40%接受英夫利西单抗治疗的IBD患者可出现ADA，其中高滴度ADA患者药物浓度下降50%以上，失应答风险增加3-4倍。-药物分布异常：肥胖、肠瘘、腹腔脓肿等可导致药物分布容积增加，局部药物浓度不足。-代谢加速：合并使用肝药酶诱导剂（如卡马西平、利福平）或高炎症状态（如CRP显著升高）可增加药物代谢速率。失应答的核心机制药效动力学（PD）异常：靶点抑制失效的生物学基础1PD异常指药物虽达到有效浓度，但未能抑制下游炎症通路，可能与靶信号通路旁激活或代偿性激活有关。例如：2-TNF-α非依赖性炎症通路激活：部分SLR患者虽抗TNF-α制剂血药浓度达标，但炎症仍持续，可能与IL-6、IL-23、JAK-STAT等通路代偿性激活相关[5]。3-黏膜屏障功能受损：肠道菌群失调、黏液层变薄等可导致细菌易位，激活固有免疫，即使靶点抑制仍无法控制炎症。失应答的核心机制免疫原性：抗药物抗体（ADA）的“双刃剑”作用ADA是机体对抗生物制剂产生的特异性抗体，分为中和性抗体（抑制药物结合靶点）和非中和性抗体（加速药物清除）。ADA的产生与药物结构（如嵌合抗体人源化程度）、给药方案（联合免疫抑制剂可降低ADA发生率）、遗传背景（如HLA-DQA105阳性患者ADA风险增加）等因素相关[6]。ADA不仅导致药物半衰期缩短，还可能引发输液反应、血清病等不良反应。失应答的核心机制疾病异质性：肠道微环境与宿主因素的复杂影响IBD具有高度异质性，不同患者（甚至同一患者不同肠段）的炎症机制、疾病行为（狭窄、穿透、炎症）、病变部位（上消化道、结肠、回肠）差异显著。例如，合并肛周病变的CD患者对维得利珠单抗的应答率低于单纯肠道病变者；回肠型UC患者可能对抗整合素制剂更敏感[7]。此外，吸烟、应激、肠道手术史等环境因素也可影响药物疗效。失应答的临床分类与特征根据失应答发生时间及临床特征，可分为原发性失应答（PNR）和继发性失应答（SLR），二者在病因、评估及处理策略上存在显著差异。失应答的临床分类与特征原发性失应答（PNR）-定义：初始使用生物制剂治疗12周内未达到临床应答（如CD的CDAI评分下降<100分，UC的UCDAI评分下降<3分或无临床症状改善）。01-发生率：抗TNF-α制剂PNR发生率约为10%-30%，抗整合素制剂约15%-25%，抗IL-12/23制剂约10%-20%[8]。02-特征：多与药物PK异常（如高ADA）、疾病严重度（如深溃疡、高CRP）、合并感染（如艰难梭菌、CMV）或药物剂量不足相关。部分患者可能存在“假性PNR”（如诊断错误、肠外表现掩盖肠道症状）。03失应答的临床分类与特征继发性失应答（SLR）-定义：初始治疗有效（通常≥12周）后，症状复发或内镜/生物标志物提示炎症活动，且排除感染、药物不依从等其他原因。-发生率：抗TNF-α制剂SLR年发生率约10%-15%，维得利珠单抗约8%-12%，乌司奴单抗约5%-10%[9]。-特征：常与ADA产生、PK/PD异常、疾病进展（如出现狭窄、瘘管）或合并症（如胆囊炎、胰腺炎）相关。部分患者为“免疫逃逸”（炎症机制从TNF-α依赖转为非依赖）。3.特殊类型失应答：不耐受与罕见不良反应少数患者因输液反应、血清病、血细胞减少、脱髓鞘等不良反应无法继续使用生物制剂，虽不属于严格意义上的“失应答”，但需个体化处理（如预处理、换药、停药）。三、个体化治疗的核心原则与评估体系：从“一刀切”到“量体裁衣”个体化治疗的核心理念IBD生物制剂失应答的个体化治疗，是以患者为中心，基于循证医学证据，整合疾病特征、药物代谢、免疫状态及患者意愿，制定动态调整的治疗策略。其核心理念包括：-精准识别：通过多维度评估明确失应答类型（PNR/SLR）及机制（PK异常/PD异常/免疫原性等），避免“盲目换药”。-目标导向：以“临床缓解+内镜愈合+生活质量提升”为核心目标，而非单纯症状改善。-动态调整：根据治疗反应（症状、内镜、生物标志物、TDM结果）及时优化方案，实现“治疗-监测-调整”的闭环管理。-多学科协作：消化内科、风湿免疫科、病理科、影像科及临床药师共同参与，复杂病例需MDT讨论。32145多维度评估体系的构建失应答的个体化治疗始于全面评估，需涵盖临床、内镜、生物标志物及治疗药物监测（TDM）四个维度，以明确病因并指导决策。多维度评估体系的构建临床评估：症状与活动度的动态监测-症状量化：采用CD活动指数（CDAI）、UC疾病活动指数（UCDAI）、IBD控制问卷（IBDQ）等工具评估症状变化。需注意，部分患者（如合并肠梗阻、肠瘘）症状与炎症程度可能不完全平行，需结合客观指标。-全身表现：评估发热、体重下降、贫血、肠外表现（关节皮肤病变、原发性硬化性胆管炎等），提示疾病活动度或合并症。多维度评估体系的构建内镜评估：黏膜愈合的“金标准”内镜下黏膜愈合（mucosalhealing,MH）是预测长期缓解的关键。对于SLR患者，需复查肠镜（必要时胶囊内镜或小肠镜），评估：-炎症范围与程度：如Mayo内镜评分（UC）、简化CD内镜评分（SES-CD），区分活动性炎症与纤维狭窄。-黏膜并发症：如溃疡深度、假息肉、癌变风险，部分患者需病理活检排除CMV感染、EBV相关淋巴瘤等。多维度评估体系的构建生物标志物：无创监测的“晴雨表”生物标志物可辅助评估疾病活动度、预测失应答风险，具有无创、可重复的优势：-炎症标志物：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）升高提示活动性炎症，但约30%-40%IBD患者（尤其回肠CD）CRP/ESR可正常，需结合其他指标[10]。-粪便标志物：粪便钙卫蛋白（FC）是肠道炎症的敏感指标，FC>100μg/g提示肠道活动性炎症，其预测SLR的准确率优于CRP[11]。-免疫标志物：ADA、药物浓度（troughconcentration,Ctrough）是TDM的核心指标（详见下文）。多维度评估体系的构建治疗药物监测（TDM）：PK/PD指导的精准调控TDM是通过检测生物制剂血药浓度及ADA水平，评估药物暴露与免疫原性，指导个体化用药的关键工具。其核心价值在于：-区分失应答类型：低Ctrough+高ADA提示PK异常（ADA介导清除）；高Ctrough+低ADA提示PD异常（靶点抑制失效）[12]。-指导剂量优化：对于PK异常者，可增加剂量、缩短给药间隔或联合免疫抑制剂；对于PD异常者，需考虑转换机制不同的药物。TDM的适用时机：-抗TNF-α制剂：治疗中症状复发（SLR）、疑似PK异常（如高炎症状态但疗效差）、术前或妊娠期调整剂量。-维得利珠单抗：治疗6-12周后未应答（PNR），或治疗中症状复发（SLR）。多维度评估体系的构建治疗药物监测（TDM）：PK/PD指导的精准调控-乌司奴单抗：目前TDM证据有限，但对疑似PK异常（如体重>100kg）或SLR患者可考虑检测[13]。个体化治疗策略的制定流程失应答的个体化治疗需遵循“评估-诊断-决策-监测”的流程，具体步骤如下：个体化治疗策略的制定流程步骤1：明确是否为真性失应答排除非失应答因素：如药物不依从（约15%-20%患者因自行减药/停药导致“假性失应答”）、感染（艰难梭菌、CMV、耶尔森菌等）、合并症（胆囊炎、胰腺炎、肠梗阻）、肠外表现干扰（如关节炎掩盖肠道症状）等。可通过粪便培养/PCR、CMV-DNA检测、腹部影像学等排查。个体化治疗策略的制定流程步骤2：评估失应答类型（PNR/SLR）及机制结合TDM、内镜、生物标志物结果，明确失应答机制：-PNR：多与初始剂量不足、高ADA、疾病严重度相关。-SLR：需区分PK异常（低Ctrough+高ADA）、PD异常（高Ctrough+低ADA）、疾病进展（狭窄、瘘管）或合并症。个体化治疗策略的制定流程步骤3：制定个体化治疗方案根据失应答类型及机制，选择以下策略（详见案例分析）：-PK异常：增加生物制剂剂量（如英夫利西单抗从5mg/kg升至10mg/kg）、缩短给药间隔（如每4周改为每2周）、联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）以降低ADA产生。-PD异常：转换机制不同的生物制剂（如抗TNF-α转为抗IL-12/23或抗整合素）或小分子靶向药物（如JAK抑制剂）。-疾病进展/并发症：合并狭窄者需内镜下扩张或手术，合并瘘管者需加用免疫抑制剂或生物制剂联合治疗。个体化治疗策略的制定流程步骤4：动态监测与方案调整治疗后4-12周评估症状、生物标志物（CRP、FC），12周复查内镜评估黏膜愈合，必要时重复TDM。根据评估结果调整方案，直至达到目标缓解。04典型个体化治疗案例分析：从理论到实践的跨越典型个体化治疗案例分析：从理论到实践的跨越（一）案例1：抗TNF继发性失应答——TDM指导下的生物制剂转换病例摘要患者，女，28岁，因“反复腹痛、腹泻6个月，加重伴便血2个月”于2021年3月就诊。结肠镜提示：乙状结肠至直肠连续性充血、糜烂，散在溃疡，病理示慢性炎症伴活动性炎，UC诊断明确（Mayo评分10分，中度活动）。予美沙拉嗪4g/d治疗8周无效，加用英夫利西单抗（IFX，5mg/kg，0、2、6周诱导）。诊疗经过-初始治疗应答：IFX第2周后腹痛缓解，便血停止；第6周复查结肠镜：黏膜愈合（Mayo评分1分），UCDAI评分缓解，进入临床缓解。-SLR发生：治疗6个月后（第8次IFX输注后2周），再次出现黏液血便，每日4-5次，CRP15mg/L（正常<5mg/L），FC320μg/g。-失应答评估：排除感染（艰难梭菌毒素阴性、CMV-DNA阴性），复查结肠镜：乙状结肠黏膜充血、浅表溃疡（Mayo评分6分）。检测IFXCtrough：1.2μg/mL（有效浓度目标>5μg/mL），ADA：阳性（滴度1:640）。治疗决策与过程机制分析：低Ctrough+高ADA提示PK异常（ADA介导药物清除）。方案选择：考虑患者曾对IFX有效，且ADA滴度高，直接换药可能导致交叉免疫应答，优先尝试“挽救治疗”：-第一步：增加IFX剂量至10mg/kg，缩短间隔至每4周1次，联合硫唑嘌呤（2mg/kg/d，抑制ADA产生）。-治疗后4周：症状改善，便血减少至每日1次，CRP8mg/L，FC150μg/g；IFXCtrough升至3.8μg/mL（仍偏低），ADA滴度降至1:320。-第二步：因Ctrough未达标，12周后转换抗IL-12/23制剂乌司奴单抗（Ustekinumab，90mg皮下注射，第0、4周诱导，每12周维持）。治疗结局转换乌司奴单抗4周后症状完全缓解，12周复查结肠镜：黏膜愈合（Mayo评分0分），CRP<5mg/L，FC<50μg/g。随访18个月维持缓解，未再出现失应答。经验总结-转换药物时机的把握：若挽救治疗（加量/联合）后Ctrough仍不达标，应及时转换机制不同的药物，避免疾病持续活动。03（二）案例2：原发性失应答——排除感染后抗IL-12/23的精准干预04-TDM是SLR管理的核心：通过Ctrough与ADA检测可明确PK异常，避免盲目换药。01-联合免疫抑制剂的价值：对于ADA介导的PK异常，联合硫唑嘌呤可能逆转ADA产生，部分患者可挽救原生物制剂疗效。02病例摘要患者，男，35岁，因“反复右下腹痛、伴发热3个月”于2022年5月就诊。小肠镜+结肠镜：回肠末端见纵行溃疡，回盲部及升结肠铺路石样改变，病理示肉芽肿性炎，CD诊断明确（CDAI280分，中度活动）。既往吸烟史10年（20支/日）。诊疗经过-初始治疗：予营养支持（肠内营养），停用吸烟，加用阿达木单抗（ADA，160mg/80mg/40mg，0、2、6周诱导）。-PNR发生：治疗12周后，腹痛、发热无改善，CDAI250分，CRP45mg/L，FC850μg/g。-失应答评估：排除感染（结核T-spot阴性、CMV-DNA阴性），复查小肠镜：回肠末端溃疡扩大（SES-CD评分12分）。考虑可能因素：吸烟未戒断、疾病严重度高（深溃疡、高CRP）。治疗决策与过程机制分析：初始治疗无效，排除感染，可能与吸烟（增加TNF-α产生）、疾病严重度（药物穿透溃疡能力不足）相关。方案选择：-第一步：强化戒烟干预，联合甲泼尼龙（40mg/d，口服）快速控制炎症，2周后逐渐减量。-第二步：因吸烟是CD独立危险因素且影响TNF-α抑制剂疗效，转换非TNF靶点药物乌司奴单抗（90mg，0、4周诱导）。治疗结局乌司奴单抗诱导治疗4周后，腹痛、发热缓解，CDAI降至150分；12周时CDAI120分（临床缓解），CRP10mg/L，FC200μg/g；24周复查小肠镜：溃疡愈合（SES-CD评分4分）。随访12个月维持缓解，已戒烟。经验总结1-PNR需首先排除感染与不依从：本例初始未戒烟且疾病严重度高，导致ADA无法穿透溃疡达有效浓度。2-纠正可逆因素的重要性：吸烟是CD可控危险因素，戒断可显著提高生物制剂应答率，是PNR治疗的第一步。3-非TNF靶点药物的选择：对于TNF抑制剂PNR且合并吸烟者，抗IL-12/23制剂（如乌司奴单抗）可能更有效，因其不依赖TNF-α通路。4（三）案例3：合并感染导致的继发性失应答——抗感染与生物制剂的协同管理病例摘要患者，女，52岁，CD病史10年，既往使用IFX治疗5年，维持缓解（CDAI<150分）。2023年2月因“反复腹泻、发热1周”就诊，每日水样便6-7次，体温38.5℃，CRP78mg/L。诊疗经过-SLR发生：患者规律IFX（5mg/kg，每8周1次）治疗，近1个月自行将间隔延长至12周，出现症状复发。-失应答评估：初步考虑IFX间隔延长导致药物浓度不足，予IFX“挽救剂量”（5mg/kg），但症状无改善。粪便艰难梭菌toxinA/B阳性，CMV-DNA定量（结肠黏膜）1.2×10^5copies/mL（阳性）。治疗决策与过程机制分析：SLR由混合感染（艰难梭菌+CMV）导致，IFX间隔延长可能加重免疫抑制，诱发机会感染。方案选择：-第一步：停用IFX（避免免疫抑制加重感染），予万古霉素（125mg，每日4次）抗艰难梭菌，更昔洛韦（5mg/kg，每12小时1次）抗CMV治疗2周。-第二步：感染控制后（体温正常，腹泻每日2次，CRP15mg/L），重新评估CD活动度（CDAI120分），考虑低炎症状态，予维得利珠单抗（300mg，0、2、6周诱导）替代IFX（降低CMV再激活风险）。治疗结局抗感染治疗1周后体温正常，2周后腹泻停止，CMV-DNA转阴；维得利珠单抗诱导治疗6周后CDAI100分，CRP<5mg/L，FC<50μg/g。随访6个月无感染复发，CD维持缓解。经验总结-感染是SLR的重要鉴别诊断：IBD患者长期使用生物制剂，免疫力低下，需警惕艰难梭菌、CMV、真菌等感染，尤其在不规则用药时。-抗感染是基础，生物制剂需谨慎重启：活动性感染未控制时使用生物制剂可能加重病情，需先抗感染，待炎症稳定后再选择低免疫原性药物（如维得利珠单抗）。-患者教育的重要性：不规则用药（如自行延长间隔）是感染与失应答的常见原因，需加强患者对治疗规范性的认知。（四）案例4：特殊人群——老年IBD患者的药物相互作用与个体化调整病例摘要患者，男，68岁，UC病史8年，合并高血压、2型糖尿病、冠心病。长期服用阿司匹林（100mg/d，预防心脑血管事件）、二甲双胍（0.5g，每日3次）、硝苯地平控释片（30mg/d）。2022年10月因“糖皮质激素依赖”（泼尼松10mg/d维持1年）加用IFX（5mg/kg，0、2、6周诱导）。诊疗经过-初始应答：IFX诱导后激素成功减量至停用，症状缓解，Mayo评分3分。-SLR发生：治疗3个月后（第4次IFX输注后），再次出现黏液便，每日3-4次，CRP20mg/L，FC400μg/g。-失应答评估：IFXCtrough2.1μg/mL（偏低），ADA阴性。考虑可能与药物相互作用（阿司匹林增加IFX清除）及高龄（药物代谢减慢）相关。治疗决策与过程机制分析：低Ctrough+ADA阴性提示非免疫介导的PK异常，可能与阿司匹林联用（竞争性结合FcRn，加速IFX清除）及高龄（肝肾功能减退，药物蓄积）相关。方案选择：-第一步：停用阿司匹林（改为氯吡格雷50mg/d，降低出血风险），IFX剂量增至7.5mg/kg，缩短间隔至每6周1次。-第二步：因患者合并多种基础疾病，耐受性差，2周后加用JAK抑制剂托法替布（5mg，每日2次）辅助抗炎。治疗结局调整方案4周后症状缓解，Mayo评分1分，CRP8mg/L，FC100μg/g；IFXCtrough升至5.8μg/mL。随访6个月维持缓解，无药物不良反应。经验总结-老年IBD患者的药物相互作用需高度重视：阿司匹林、抗生素、抗癫痫药等可通过影响FcRn表达、肝药酶活性改变生物制剂PK。-剂量调整需兼顾疗效与安全性：老年患者器官功能减退，药物蓄积风险高，需缓慢加量，密切监测肝肾功能、血常规。-小分子靶向药物的补充价值：对于合并多种基础疾病、耐受性差的老年患者，JAK抑制剂等口服药物可提供更灵活的治疗选择。05炎症性肠病生物制剂失应答个体化治疗的未来展望精准医学时代的到来：生物标志物与预测模型的构建随着基因组学、蛋白组学、代谢组学的发展，IBD个体化治疗将进入“精准预测”阶段。目前，已有研究探索：-药物基因组学：如HLA-DQA105、FCGR3A等基因多态性与ADA风险相关，可预测抗TNF-α制剂失应答[14]。-新型生物标志物：如粪便微生物群检测（如Faecalibacteriumprausnitzii减少提示失应答风险）、血清代谢物（如色氨酸代谢产物）等，有望实现失应答的早期预警。-人工智能预测模型：整合临床、内镜、生物标志物及基因数据，构建机器学习模型，预测个体失应答风险及最佳治疗方案。新型治疗药物的探索：突破传统生物制剂的局限针对传统生物制剂的局限性（如免疫原性、给药不便、靶点单一），新型药物正在研发中：-小分子靶向药物：JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼）、S1P受体调节剂（etrasimod）等口服制剂，可靶向胞内信号通路，避免免疫原性，适用于轻中度或生物制剂失应答患者[15]。-双特异性抗体与多功能融合蛋白：如针对TNF-α与IL-23的双抗，可同时抑制多条通路，降低失应答风险；Fc段优化改造的生物制剂（如聚乙二醇化抗TNF-α）可延长半衰期，减少给药频率。-精准靶向递送系统：如纳米颗粒包裹的生物制剂，可靶向肠道炎症部位，提高局部药物浓度，减少全身不良反应。个体化治疗体系的完善：多学科协作与全程管理未来IBD个体化治疗将更强调“全程管理”与“多学科协作”：-MDT模式常态化：消化内科、外科、影像科、病理科、临床药师、营养师共同参与，为复杂失应答患者制定综合方案（如药物-手术-营养联合治疗）。-患者教育与自我管理：通过数字化工具（如IBD管理APP）帮助患者记录症状、用药及随访，提高治疗依从性，实现“医患共同决策”。-长期随访与动态监测：建立IBD患者随访数据库，定期评估疾病活动度、药物浓度、不良反应，及时调整方案，降低失应答复发风险。06总结与思考：个体化治疗——炎症性肠病失应答管理的永恒主题总结与思考：个体化治疗——炎症性肠病失应答管理的永恒主题炎症性肠病生物制剂失应答的个体化治疗，是IBD从“经验医学”向“精准医学”转型的缩影。其核心在于：通过多维度评估明确失应答机制，基于循证医学证据制定个体化策略，并通过动态监测实现治疗优化。本文通过4个典型案例，展示了TDM指导下的剂量调整、机制转换、感染管理及特殊人群个体化等实践，提示我们：失应答并非“治疗终点”，而是重新评估疾病特征、优化治疗方案的“契机”。然而，个体化治疗仍面临诸多挑战：如TDM的普及率不足、新型生物标志物的临床转化困难、医疗资源分配不均等。未来，需通过基础研究深入探索失应答机制、开展高质量临床验证个体化策略、加强医患沟通与患者教育，最终实现“让每个IBD患者获得最适合自己的治疗”的目标。总结与思考：个体化治疗——炎症性肠病失应答管理的永恒主题作为临床医生，我们需始终秉持“以患者为中心”的理念，在循证医学的指导下，结合个体差异灵活调整方案，不断总结经验，推动IBD个体化治疗的进步，为患者带来更多“深度缓解”的希望。07参考文献参考文献[1]WangY,etal.TheepidemiologyofinflammatoryboweldiseaseinChina:asystematicreviewandmeta-analysis.JCrohnsColitis,2020,14(3):299-310.[2]DaneseS,etal.ECCOguidelinesforthemanagementofCrohn'sdisease2022:specialsituations.JCrohnsColitis,2022,16(3):341-357.参考文献[3]Ben-HorinS,etal.Reviewarticle:lossofresponsetoanti-TNFtreatmentsinCrohn'sdisease.AlimentPharmacolTher,2014,39(5):454-468.[4]VandeCasteeleN,etal.TroughconcentrationsofinfliximabguidedosingforpatientswithCrohn'sdisease.Gastroenterology,2015,148(6):1320-1329.[5]NeurathMF.Cytokinesininflammatoryboweldisease.NatRevImmunol,2014,14(5):329-342.参考文献[6]SteenholdtC,etal.Immunogenicityofanti-TNF-αagentsininflammatoryboweldiseases.ClinGastroenterolHepatol,2018,16(2):199-205.[7]Peyrin-BirouletL,etal.DevelopmentoftheParisclassificationofCrohn'sdiseasein2011:reportoftheworkingpartyfortheParisclassificationofCrohn'sdisease.InflammBowelDis,2012,18(9):1708-1715.参考文献[8]SandbornWJ,et