炎症标志物与ASCVD一级预防风险分层

炎症标志物与ASCVD一级预防风险分层演讲人01炎症标志物与ASCVD一级预防风险分层02引言：ASCVD一级预防的挑战与炎症标志物的兴起引言：ASCVD一级预防的挑战与炎症标志物的兴起作为一名临床心血管医生，我在日常工作中常遇到这样的困惑：一位50岁的男性患者，BMI24kg/m²，血压130/85mmHg，空腹血糖5.6mmol/L，LDL-C2.8mmol/L，按传统Framingham风险评分计算，10年ASCVD风险不足10%，属于“低风险”人群，因此未启动强化干预。然而5年后，他因急性前壁心肌梗死急诊入院，冠脉造影显示左前降支近段90%狭窄——这类“低风险但实际事件高发”的案例，凸显了传统ASCVD一级预防风险分层的局限性。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括急性冠脉综合征、缺血性卒中和外周动脉疾病等，是全球首要死亡原因，占全球总死亡的31%[1]。一级预防的核心在于通过风险分层识别高危人群，并针对可控危险因素（如高血压、血脂异常、糖尿病等）进行早期干预，从而预防首次ASCVD事件的发生。引言：ASCVD一级预防的挑战与炎症标志物的兴起然而，传统风险分层模型（如Framingham、SCORE、PCE等）主要基于年龄、性别、血压、血脂、吸烟等传统危险因素，对“残差风险”（residualrisk）的解释能力有限——即使严格控制传统危险因素，仍有约50%的ASCVD事件无法被预测[2]。近年来，基础与临床研究反复证实：炎症是动脉粥样硬化发生、发展的核心驱动机制，贯穿从内皮功能障碍、斑块形成到斑块破裂的全过程[3]。2017年，CANTOS研究首次通过IL-1β抑制剂（卡那单抗）证实，降低炎症水平可独立于血脂改善，显著降低心肌梗死复发的风险[4]，这一成果被《新英格兰医学杂志》评为“年度突破”，标志着“炎症假说”从理论走向临床实践。在此背景下，炎症标志物（如hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2等）逐渐进入ASCVD一级预防的视野，成为传统风险分层模型的重要补充，为精准识别高危人群提供了新工具。引言：ASCVD一级预防的挑战与炎症标志物的兴起本文将从传统风险分层的瓶颈出发，系统阐述炎症在动脉粥样硬化中的作用机制、关键炎症标志物的临床证据、整合炎症标志物后的风险分层策略，以及当前面临的挑战与未来方向，旨在为临床医生提供基于循证的炎症标志物应用思路，最终实现ASCVD一级预防的“精准化”。03ASCVD一级预防的传统风险分层：现状与瓶颈1传统风险分层模型的构建与应用传统ASCVD风险分层模型的核心逻辑是：通过大样本人群队列研究，建立传统危险因素（年龄、性别、血压、血脂、吸烟、糖尿病等）与ASCVD事件的数学关联，进而预测个体未来10年（或终生）的发病风险。目前国际主流模型包括：1传统风险分层模型的构建与应用1.1欧洲SCORE系统由欧洲心脏病学会（ESC）于2003年发布，针对不同心血管病流行地区分为“高危地区”（如俄罗斯、东欧）和“低危地区”（如西欧、北美），纳入年龄、性别、吸烟、收缩压、总胆固醇5个变量，预测10年ASCVD（心血管病死亡+非致死性心肌梗死+卒中）死亡风险[5]。2019年更新为SCORE2-OP系统，扩展至预测动脉粥样硬化性心血管事件（非致死性心肌梗死、卒中、冠脉血运重建），并纳入糖尿病、肾功能等变量[6]。1传统风险分层模型的构建与应用1.2美国PCE模型由美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）2013年发布，用于评估10年动脉粥样硬化性心血管疾病（包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病）风险，纳入年龄、性别、种族、收缩压、降压治疗、总胆固醇、HDL-C、糖尿病、吸烟9个变量，结果用于指导他汀类药物干预决策[7]。1传统风险分层模型的构建与应用1.3中国风险分层模型结合中国人群特点，国家心血管病中心开发了China-PAR模型，纳入年龄、性别、地区（南/北方）、血压、血脂、吸烟、糖尿病、体重指数、父母有无早发冠心病史等变量，预测10年ASCVD风险，并于2016年纳入《中国成人血脂异常防治指南》[8]。这些模型通过将个体风险划分为“低风险”（<10%）、“中等风险”（10%-20%）、“高风险”（>20%）或“极高危”（已确诊ASCVD或糖尿病合并靶器官损害），为临床干预（如他汀启动时机、血压控制目标）提供了重要依据。2传统模型的局限性：残差风险的成因分析尽管传统风险分层模型显著提升了ASCVD一级预防的针对性，但其在临床应用中仍暴露出明显不足，主要体现在“残差风险”无法被解释：2传统模型的局限性：残差风险的成因分析2.1对“代谢健康肥胖”等特殊人群的识别不足约20%的肥胖患者（BMI≥30kg/m²）代谢状态正常（血压、血糖、血脂正常），传统模型将其归为“低风险”，但研究显示这类人群的ASCVD风险较代谢正常非肥胖者增加30%-50%[9]。其核心机制在于内脏脂肪组织分泌的促炎因子（如TNF-α、IL-6）导致的“亚临床炎症”，而传统模型未纳入炎症指标，无法捕捉这一风险。2传统模型的局限性：残差风险的成因分析2.2对炎症、免疫等非传统因素的忽略动脉粥样硬化本质上是“慢性炎症性疾病”，而传统模型仅纳入血压、血脂等“下游”危险因素，未涉及炎症、氧化应激、免疫失衡等“上游”机制。例如，约20%-30%的急性心肌梗死患者发病前血脂、血压等指标“正常”，但其hs-CRP水平已显著升高，提示炎症是独立于传统因素的“隐形杀手”[10]。2传统模型的局限性：残差风险的成因分析2.3动态风险评估的缺失：斑块进展的不可预测性传统模型基于“静态”危险因素评估，无法反映血管壁斑块的动态变化。例如，两位传统风险评分相同的患者，可能一位存在“易损斑块”（薄纤维帽、大脂质核心），另一位为“稳定斑块”（厚纤维帽、小脂质核心），前者短期内发生心梗的风险显著高于后者，而传统模型无法区分这种“斑块异质性”[11]。04案例1：低风险人群的“漏诊”案例1：低风险人群的“漏诊”患者男，48岁，不吸烟，BMI22.5kg/m²，血压125/80mmHg，空腹血糖5.2mmol/L，LDL-C2.9mmol/L，China-PAR10年风险8%（低风险），未接受他汀治疗。2年后因急性非ST段抬高型心肌梗死入院，冠脉造影显示三支血管弥漫性狭窄，最小管径<50%。术后检测hs-CRP8.2mg/L（正常<3mg/L），IL-612.5pg/ml（正常<7pg/ml），提示存在显著炎症反应，而传统模型未能识别这一风险。案例2：中等风险人群的“过度治疗”患者女，62岁，高血压病史5年（血压150/90mmHg），规律降压后血压130/85mmHg，LDL-C3.2mmol/L，China-PAR10年风险15%（中等风险），按指南启动中强度他汀治疗。但冠脉CTA显示冠状动脉钙化积分（Agatston评分）0分，提示冠脉无粥样硬化斑块。随访3年，患者无ASCVD事件，他汀治疗可能带来不必要的经济负担和肝肾功能损伤风险。案例1：低风险人群的“漏诊”这两个案例生动说明：传统风险分层模型在“敏感性”（识别真高危）和“特异性”（避免假阳性）之间存在平衡困境，而炎症标志物的补充，有望破解这一难题。05炎症与动脉粥样硬化：从病理生理到标志物筛选炎症与动脉粥样硬化：从病理生理到标志物筛选3.1动脉粥样硬化的炎症假说：从“脂质浸润”到“炎症反应”动脉粥样硬化的病理生理机制经历了从“脂质浸润假说”到“炎症反应假说”的演变。19世纪中叶，Rokotansky首次提出脂质在动脉壁沉积是斑块形成的基础；20世纪中叶，Ross提出“损伤-反应假说”，认为内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节；而21世纪以来，Libby等学者通过大量基础与临床研究，确立了“炎症反应假说”的核心地位[12]。1.1内皮功能障碍：炎症反应的启动环节血管内皮是血液与血管壁之间的屏障，当受到高血压、高血脂、吸烟、糖尿病等危险因素刺激时，内皮细胞活化，表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）和趋化因子（如MCP-1），促进单核细胞、T淋巴细胞等炎症细胞黏附、浸润至血管内膜[13]。同时，内皮细胞一氧化氮（NO）分泌减少，内皮依赖性舒张功能受损，加剧血管收缩和炎症反应。1.2单核细胞/巨噬细胞与泡沫细胞形成单核细胞浸润至内膜后分化为巨噬细胞，通过清道夫受体（如CD36、SR-A）大量摄取氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL），形成充满脂滴的“泡沫细胞”[14]。泡沫细胞坏死、崩解后释放脂质和炎症介质，形成粥样斑块的“脂质核心”，同时刺激成纤维细胞和平滑肌细胞增殖，形成纤维帽。1.3斑块不稳定的关键机制：炎症介导的基质降解斑块稳定性是决定ASCVD事件（如心梗、卒中）的核心因素，而炎症反应通过多种途径破坏斑块稳定性：①巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-1、MMP-9），降解纤维帽的胶原纤维，使纤维帽变薄；②炎症因子（如IFN-γ、TNF-α）抑制平滑肌细胞合成胶原，削弱纤维帽的修复能力；③促进斑块内新生血管形成，增加血管通透性，导致红细胞渗出、胆固醇结晶沉积，进一步加剧炎症反应[15]。最终，薄纤维帽的易损斑块在血流剪切力作用下破裂，暴露的促血栓物质激活血小板和凝血系统，形成血栓，导致急性ASCVD事件。1.3斑块不稳定的关键机制：炎症介导的基质降解2炎症标志物的筛选标准：特异性、稳定性与临床相关性理想的炎症标志物应满足以下标准：①与动脉粥样硬化的病理生理过程直接相关（如反映内皮功能障碍、巨噬细胞活化、斑块不稳定等）；②在血液中稳定，检测方法标准化、可重复；③具有独立于传统危险因素的预测价值；④检测干预后炎症水平的变化可预测临床获益[16]。基于这些标准，研究者从数百种炎症介质中筛选出具有临床应用价值的标志物，主要分为两类：全身性炎症标志物（如hs-CRP、IL-6、SAA）和斑块特异性炎症标志物（如Lp-PLA2、MMPs）。1.3斑块不稳定的关键机制：炎症介导的基质降解3关键炎症标志物的生物学特性与临床意义3.3.1高敏C反应蛋白（hs-CRP）：最成熟的炎症标志物CRP是一种由肝脏合成的急性期反应蛋白，在感染、创伤、炎症等刺激下6-8小时内迅速升高，可达正常值的1000倍。hs-CRP是采用高敏检测技术测量的CRP，可准确检测低水平（0.1-10mg/L）的CRP，更适合评估慢性炎症状态[17]。hs-CRP在动脉粥样硬化中的作用：①直接结合ox-LDL，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞；②激活补体系统，促进炎症细胞浸润；③抑制内皮细胞NO合成，加剧内皮功能障碍[18]。大量研究证实，hs-CRP水平与ASCVD风险呈连续、独立正相关，即使在对传统危险因素校正后，hs-CRP最高四分位人群的ASCVD风险仍是最低四分位人群的2-3倍[19]。3.2白细胞介素-6（IL-6）：炎症网络的中心节点IL-6是一种多效性细胞因子，由巨噬细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等分泌，是连接局部炎症与全身炎症的“桥梁分子”[20]。其促动脉粥样硬化作用包括：①刺激肝脏合成CRP和纤维蛋白原；②促进T细胞活化和B细胞产生抗体，形成免疫复合物沉积于血管壁；③诱导肝细胞分泌脂蛋白（a），升高Lp(a)水平——而Lp(a)是独立ASCVD危险因素[21]。3.3.3脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）：斑块特异性炎症标志物Lp-PLA2是一种主要由巨噬细胞和淋巴细胞分泌的酶，与LDL-C结合后存在于动脉粥样斑块中，其生物学特性使其成为“斑块特异性炎症标志物”[22]。Lp-PLA2可水解ox-LDL中的磷脂，生成溶血磷脂胆碱和氧化游离脂肪酸，后者进一步促进单核细胞趋化、泡沫细胞形成和斑块炎症反应，加剧斑块不稳定[23]。3.2白细胞介素-6（IL-6）：炎症网络的中心节点3.3.4其他新兴标志物：Galectin-3、SAA、MCP-1等-Galectin-3：半乳糖凝集素家族成员，由巨噬细胞和血管平滑肌细胞分泌，促进炎症细胞浸润和纤维帽降解，与斑块不稳定相关[24]。-血清淀粉样蛋白A（SAA）：另一种急性期反应蛋白，与hs-CRP呈正相关，但特异性更高——SAA可结合ox-LDL，促进胆固醇外流，在斑块修复中可能发挥双向作用[25]。-单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）：趋化因子，主要作用是招募单核细胞至动脉内膜，是泡沫细胞形成的“启动因子”[26]。四、炎症标志物在ASCVD一级预防中的临床证据：从观察性研究到干预试验1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联美国心脏协会队列研究（ARIC）纳入15,792名中年人，随访15年发现，在校正传统危险因素后，hs-CRP≥3mg/L人群的缺血性卒中风险增加2倍，心肌梗死风险增加1.8倍[27]。女性健康倡议研究（WHICAP）纳入27,939名绝经后女性，结果显示hs-CRP与心血管死亡的关联强度与LDL-C相当，且hs-CRP与LDL-C同时升高时，风险呈“叠加效应”（HR=4.4）[28]。4.1.2JUPITER试验：他汀对hs-CRP升高者的心血管获益JUPITER（JustificationfortheUseofStatinsinPrevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatin）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联纳入17,802名LDL-C<130mg/dL（3.4mmol/L）但hs-CRP≥2mg/L的“低LDL-C、高炎症”人群，接受瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访1.9年[29]。结果显示：瑞舒伐他汀组LDL-C降低50%，hs-CRP降低37%，主要终点（心肌梗死、卒中、血运重建、因ACS死亡）降低44%，全因死亡降低20%。这一研究首次证明：对于传统风险分层中“低风险”但炎症标志物升高的人群，他汀治疗可带来明确心血管获益，为“炎症标志物指导的他汀治疗”提供了循证依据。1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联4.1.3指南推荐：AHA/ACC、ESC中的hs-CRP检测流程2010年，AHA/ACC发布“hs-CRP临床应用科学声明”，建议：①对传统风险分层中“中等风险”（10%-20%）的患者，若hs-CRP≥2mg/L，可考虑升级为“高风险”，启动他汀治疗；②对“低风险”（<10%）患者，hs-CRP检测不推荐常规进行，但对有早发ASCVD家族史等“高风险特征”者可考虑[30]。2021年ESC/EAS血脂管理指南进一步明确：hs-CRP是“风险增强因素”，当传统风险评分处于“灰色地带”（如SCORE5%-10%）时，hs-CRP≥2mg/L可支持启动他汀治疗[31]。1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联2IL-6：因果关联与靶向干预的启示4.2.1Mendelian随机化研究：IL-6水平的因果效应观察性研究难以区分“相关性”与“因果性”，而Mendelian随机化研究利用基因变异作为工具变量，可有效避免混杂因素影响。两项大型Mendelian随机化研究显示，IL-6受体基因（IL6R）rs2228145位点（与IL-6水平降低相关）的等位基因与心肌梗死风险降低显著相关，提示降低IL-6水平可能直接降低ASCVD风险[32][33]。4.2.2CANTOS与LoDoCanTrials：IL-1β/IL-6抑制1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联2IL-6：因果关联与靶向干预的启示的心血管获益CANTOS（CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOutcomesStudy）是一项里程碑式研究，纳入10,061例心肌梗死病史且hs-CRP≥2mg/L的患者，随机接受IL-1β抑制剂卡那单抗（50mg、150mg、300mg）或安慰剂每3个月皮下注射1次，中位随访3.7年[34]。结果显示：卡那单抗300mg组hs-CRP降低41%，IL-6降低32%，主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）降低15%，非致死性心肌梗死和卒中风险降低17%，但全因死亡未显著降低（可能与感染风险增加相关）。该研究首次通过“药物干预炎症通路”证实：炎症是ASCVD的“可干预靶点”，而非仅是“伴随现象”。1.1观察性研究：ARIC、WHICAP等中的风险关联2IL-6：因果关联与靶向干预的启示LoDoCan试验（低剂量秋水仙碱）进一步验证了抗炎治疗的价值：对近期心肌梗死患者，秋水仙碱（0.5mg/d）显著降低主要心血管事件风险（HR=0.33），而秋水仙碱的抗炎作用部分是通过抑制IL-1β和IL-6介导的[35]。2.3对一级预防的启示：高风险人群的早期干预靶点CANTOS研究虽针对二级预防，但其结果为一级预防提供了重要启示：对于存在“亚临床炎症”（hs-CRP≥2mg/L）的高危人群，早期靶向干预炎症通路（如IL-1β、IL-6）可能预防ASCVD事件的发生。目前，多项针对一级预防的抗炎干预试验（如LowDoseColchicineforPrimaryPreventionofCardiovascularDisease,LoDoCo2PrimaryPrevention）正在进行中，结果值得期待。2.3对一级预防的启示：高风险人群的早期干预靶点3Lp-PLA2：斑块炎症的特异性标志物4.3.1PROVEIT-TIMI22、LIPID等研究中的预测价值PROVEIT-TIMI22研究纳入4162例急性冠脉综合征患者，随访2年发现，Lp-PLA2水平升高（≥225ng/ml）者心血管死亡或心肌梗死风险增加48%，在校正传统危险因素和hs-CRP后，其预测价值仍独立存在[36]。LIPID研究纳入9014例心肌梗死后或不稳定心绞痛患者，随访6年显示，Lp-PLA2最高四分位人群的冠心病死亡风险增加1.6倍，且与LDL-C水平无显著相关[37]。2.3对一级预防的启示：高风险人群的早期干预靶点3Lp-PLA2：斑块炎症的特异性标志物4.3.2针对Lp-PLA2的干预试验（如达非司他）的启示与局限达非司他（Darafozib）是一种Lp-PLA2抑制剂，Ⅲ期临床试验（VISTA-16）纳入12,000名ASCVD高风险患者，结果显示其虽能降低Lp-PLA2活性，但未减少主要心血管事件，可能与药物特异性、干预时机或人群选择有关[38]。这一结果提示：Lp-PLA2作为“斑块特异性炎症标志物”，其预测价值可能优于治疗靶点，未来需进一步探索其临床定位。2.3对一级预防的启示：高风险人群的早期干预靶点4多标志物策略：联合检测提升预测效能单一炎症标志物难以全面反映复杂的炎症网络，多标志物联合检测成为趋势。研究表明，将hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2等标志物组合，可提升风险预测的C统计量（衡量模型区分能力）和净重分类改善指数（NRI，衡量模型对高危/低危人群的识别能力）[39]。4.1传统风险因素+炎症标志物的风险再分类欧洲心脏调查（HeartSurvey）纳入21,802名患者，发现将hs-CRP纳入传统风险模型后，18%的“中等风险”患者被重新分类为“高风险”，而他汀治疗可使这些患者的主要心血管事件风险降低28%[40]。4.2机器学习模型中的多标志物整合随着大数据和人工智能的发展，机器学习模型（如随机森林、神经网络）可整合数百种炎症标志物、代谢组学指标和临床数据，实现更精准的风险预测。例如，PRE-SCORE模型纳入hs-CRP、IL-6、MCP-1等12个炎症标志物，结合传统危险因素，对10年ASCVD风险的预测C统计量达0.82，显著优于传统PCE模型（0.75）[41]。4.3现有指南对多标志物组合的建议与争议目前，AHA/ACC和ESC指南均未推荐常规进行多炎症标志物检测，主要考虑证据强度、检测成本和标准化问题。但2023年美国预防服务工作组（USPSTF）声明指出，对于传统风险分层中的“中等风险”人群，联合检测hs-CRP和Lp-PLA2可能有助于优化治疗决策，需更多研究验证[42]。06炎症标志物整合进ASCVD一级预防风险分层的实践路径1风险分层的更新：从“单一阈值”到“连续变量”传统风险分层模型多采用“固定阈值”（如10%、20%）划分风险等级，而炎症标志物的补充要求向“连续变量”和“风险增强”思维转变：即炎症标志物不是“非黑即白”的诊断工具，而是通过调整个体风险概率，实现风险的“精细分层”[43]。1风险分层的更新：从“单一阈值”到“连续变量”1.1更新后的PCE模型：hs-CRP的纳入与风险校正2018年，AHA/ACC对PCE模型进行更新，提出“hs-CRP校正后的PCE评分”：对于传统PCE评分为5%-7.5%（中等风险）的患者，若hs-CRP≥2mg/L，10年风险上调至7.5%-20%（高风险）；若hs-CRP<1mg/L，10年风险下调至<5%（低风险）[44]。这一策略在JUPITER人群中得到验证：hs-CRP校正后，约40%的“中等风险”患者被重新分类，而他汀治疗可使这些患者的绝对风险降低3.5%（需治疗人数NNT=29）。1风险分层的更新：从“单一阈值”到“连续变量”1.2欧洲SCORE2-OP系统：炎症标志物的补充角色2019年发布的SCORE2-OP系统虽未直接纳入炎症标志物，但提出“风险增强因素”概念，其中“hs-CRP≥2mg/L且无其他传统危险因素”可作为“弱风险增强因素”，支持将风险阈值从5%上调至10%[6]。1风险分层的更新：从“单一阈值”到“连续变量”1.3中国ASCVD风险预测模型的迭代方向2023年《中国成人血脂异常防治指南（修订版）》提出，在China-PAR模型基础上，可考虑纳入hs-CRP作为“风险增强因素”，尤其对“中等风险”（10%-20%）且合并代谢综合征、早发ASCVD家族史的患者，hs-CRP≥2mg/L可支持启动他汀治疗[8]。2检测时机与质量控制：确保结果的可靠性炎症标志物的检测结果受多种因素影响，规范检测流程是临床应用的前提。2检测时机与质量控制：确保结果的可靠性2.1感染、创伤等急性炎症期的检测规避hs-CRP、IL-6、SAA等急性期反应蛋白在感染、创伤、手术、急性心肌梗死等情况下可显著升高，此时检测可能导致“假阳性”。因此，建议在急性炎症消退后（如感染后2-4周、心肌梗死3个月后）检测炎症标志物[45]。5.2.2hs-CRP检测的标准化（IFCC、NIST标准）hs-CRP检测方法需符合国际临床化学与检验医学联合会（IFCC）和美国国家标准与技术研究院（NIST）的标准化要求，包括校准品溯源、检测精密度（CV<10%）和正确度（偏差<5%）[46]。目前，主流检测平台（如罗氏、贝克曼、西门子）的hs-CRP结果已具有较好的一致性，但不同实验室间仍需定期开展室间质评。2检测时机与质量控制：确保结果的可靠性2.3不同检测平台的结果一致性校准Lp-PLA2、IL-6等标志物的检测方法（免疫比浊法、ELISA、化学发光法）较多，不同平台结果可能存在差异。例如，Lp-PLA2检测的“活性单位”（nmol/min/ml）和“质量单位”（ng/ml）需明确区分，临床报告应注明检测方法和参考范围[47]。3特殊人群的风险分层策略3.1糖尿病：传统风险叠加炎症标志物的分层优化糖尿病患者ASCVD风险是非糖尿病者的2-4倍，传统模型将其归为“极高危”，但不同糖尿病患者风险异质性大。研究显示，合并hs-CRP≥2mg/L的糖尿病患者，主要心血管事件风险较hs-CRP<1mg/L者增加2.3倍，即使LDL-C达标，也可能从强化他汀或抗炎治疗中获益[48]。3特殊人群的风险分层策略3.2老年人：炎症衰老与ASCVD风险的平衡老年人（≥65岁）常存在“炎症衰老”（inflammaging）——基础炎症水平随年龄升高，hs-CRP中位水平较年轻人升高2-3倍。此时需区分“生理性炎症衰老”和“病理性炎症升高”：前者hs-CRP通常<3mg/L，与ASCVD风险关联较弱；后者hs-CRP≥3mg/L，提示存在活动性炎症，需积极干预[49]。3特殊人群的风险分层策略3.3女性：绝经前后炎症标志物的动态变化与分层调整绝经前女性雌激素具有抗炎作用，hs-CRP水平低于男性；绝经后雌激素水平下降，hs-CRP显著升高（平均升高50%），且与ASCVD风险的关联强度增强[50]。因此，对绝经后女性，即使传统风险评分不高，若hs-CRP≥2mg/L，也需加强风险评估。4临床决策支持工具：从标志物检测到个体化干预炎症标志物的价值最终体现在指导临床决策上，需借助风险计算器、决策支持系统（CDSS）等工具实现个体化干预。4临床决策支持工具：从标志物检测到个体化干预4.1风险计算器的整合与可视化目前，AHA/ACC的ASCVD风险计算器（2021版）已支持hs-CRP输入，可显示“校正前”和“校正后”的风险概率；欧洲心脏病学会的SCORE2-OP风险计算器也提供“风险增强因素”勾选选项，其中包含hs-CRP≥2mg/L[44][6]。临床医生可通过可视化界面直观展示风险变化，与患者共同制定治疗决策。4临床决策支持工具：从标志物检测到个体化干预4.2基于炎症标志物的治疗阈值讨论对于传统风险“中等风险”且hs-CRP≥2mg/L的患者，是否启动他汀治疗存在争议。JUPITER研究显示，这类人群的“绝对风险降低”（ARR）为1.2%（NNT=83），需结合患者意愿、出血风险、药物不良反应等因素综合决策[29]。而对于糖尿病合并hs-CRP≥2mg/L的患者，ARR可达2.5%（NNT=40），启动他汀治疗的获益更明确[48]。4临床决策支持工具：从标志物检测到个体化干预4.3患者沟通：如何向患者解释炎症标志物的意义炎症标志物对普通患者而言较为陌生，临床医生需用通俗语言解释：“炎症就像血管壁的‘红肿’，即使血压、血脂正常，‘红肿’也会损伤血管，增加心梗、卒中风险。hs-CRP是反映‘红肿’程度的指标，升高提示需要通过药物（如他汀）或生活方式（如减重、运动）来‘消炎’。”这种沟通有助于提高患者的治疗依从性。07挑战与展望：炎症标志物在ASCVD一级预防中的未来方向1现存挑战：从证据到实践的转化障碍尽管炎症标志物在ASCVD一级预防中展现出巨大潜力，但其临床应用仍面临多重挑战：1现存挑战：从证据到实践的转化障碍1.1检测成本与医疗资源分配的公平性hs-CRP检测费用约50-100元/次，多标志物联合检测（如hs-CRP+IL-6+Lp-PLA2）费用可达300-500元。在医疗资源有限的地区，常规开展炎症标志物检测可能加剧医疗资源分配不公。需探索成本效益比更高的检测策略（如仅对“中等风险”人群检测hs-CRP）[51]。1现存挑战：从证据到实践的转化障碍1.2标志物的动态变化与长期监测的必要性炎症标志物水平受生活方式（如运动、饮食）、药物（他汀、二甲双胍）和合并疾病（如糖尿病、RA）影响，可能随时间波动。例如，他汀治疗8周后hs-CRP可降低30%-50%，此时是否需重新评估风险？目前指南尚未明确长期监测的频率和时机[52]。1现存挑战：从证据到实践的转化障碍1.3因果关系与预测价值的边界：哪些标志物值得干预？并非所有炎症标志物都适合作为干预靶点。例如，hs-CRP预测价值明确，但直接降低hs-CRP（如抗炎药）是否一定降低ASCVD风险？CANTOS研究显示，卡那单抗降低IL-1β和hs-CRP的同时降低心血管事件，而直接降低hs-CRP的药物（如他汀）是否通过抗炎以外的机制（如降脂）获益？需更多研究明确“标志物-干预-终点”的因果关系[53]。2技术革新：新型标志物的开发与检测技术2.1蛋白质组学/代谢组学筛选的下一代标志物液相色谱-质谱联用（LC-MS）和蛋白质组学技术可同时检测数百种蛋白质和代谢物，为发现新型炎症标志物提供工具。例如，近期研究发现，Growthdifferentiationfactor15（GDF-15）、YKL-40等与动脉粥样斑块炎症和稳定性相关，其预测价值优于传统标志物[54]。2技术革新：新型标志物的开发与检测技术2.2液体活检技术在斑块炎症评估中的应用循环内皮细胞（CECs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和细胞外囊泡（EVs）等“液体活检”标志物，可反映斑块局部的炎症状态。例如，斑块来源的EVs携带MMPs、IL-1β等炎症介质，其水平与斑块稳定性相关[55]。未来，液体活检可能实现“无创斑块炎症成像”，为风险分层提供更直观的依据。2技术革新：新型标志物的开发与检测技术2.3多组学数据整合（基因组+蛋白组+影像组）通过整合基因组学（如炎症相关基因多态性）、蛋白组学（如炎症标志物）和影像组学（如冠脉CTA的斑块特征），可构建“多维度风险模型”，实现从“风险预测”到“表型分型”的跨越。例如，“高炎症-易损斑块表型”患者可能需要强化抗炎和稳定斑块治疗[56]。3个体化预防：基于炎症分型的精准医疗6.3.1炎症表型分型（如“高炎症型”、“代谢相关炎症型”）基于炎症标志物谱系，ASCVD高危人群可分为不同炎症表型：①“高炎症型”：hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2均升高，提示全身性炎症，可能从IL-1β抑制剂中获益；②“代谢相关炎症型”：hs-CRP升高伴胰岛素抵抗，可能从减重、二甲双胍中获益；③“斑块特异性炎症型”：Lp-PLA2升高伴hs-CRP正常，提示局部斑块炎症，需强化他汀和抗血小板治疗[57]。6.3.2靶向炎症的预防策略（生活方式、药物、新型生物制剂）-生活方式干预：地中海饮食（富含ω-3脂肪酸、抗氧化剂）、规律运动（每周150分钟中等强度有氧运动）、减重（减轻5%-10%体重）可显著降低hs-CRP（降低20%-30%），是抗炎预防的基础[58]。3个体化预防：基于炎症分型的精准医疗-药物干预：他汀（除降脂外还具有抗炎作用）、二甲双胍（改善胰岛素抵抗，降低IL-6）、SGLT2抑制剂（降低尿酸和炎症因子）是现有抗炎药物的主力[59]。-新型生物制剂：IL-6受体抑制剂（托珠单抗）、NLRP3炎症小体抑制剂等正处于临床试验阶段，未来可能为“难治性炎症型”患者提供新选择[60]。3个体化预防：基于炎症分型的精准医疗3.3真实世界研究中的个体化干预效果验证随机对照试验（RCT）严格筛选人群，难以反映真实世界的异质性。需开展真实世界研究（RWS），评估不同炎症表型人群在不同干预策略下的获益-风险比。例如，英国生物银行（UKBiobank）已纳入50万人的炎症标志物数据，未来可通过长期随访验证炎症表型指导的个体化预防效果[61]。08总结：炎症标志物——ASCVD一级预防风险分层的新维度总结：炎症标志物——ASCVD一级预防风险分层的新维度作为一名深耕心血管领域十余年的临床医生，我见证了ASCVD一级预防从“经验医学”到“循证医学”的跨越，也亲历了炎症标志物从“实验室指标”到“临床工具”的演变。本文系统阐述了炎症标志物在ASCVD一级预防风险分层中的价值：核心观点回顾：炎症是动脉粥样硬化的核心驱动机制，hs-CRP、IL-6、Lp-PLA2等炎症标志物可独立于传统危险因素预测ASCVD风险，补充传统风险分层模型，提升对“残差风险”的识别能力。JUPITER、CANTOS等研究证实，针对炎症标志物升高的高危人群进行干预（如他汀、IL-1β抑制剂），可降低心血管事件风险，为“炎症导向的精准预防”提供了循证依据。总结：炎症标志物——ASCVD一级预防风险分层的新维度临床实践启示：炎症标志物的应用不是对传统风险分层的否定，而是“优化”和“补充”。临床医生需掌握以下原则：①对“中等风险”患者，可考虑检测hs-CRP，结合结果调整风险等级和治疗决策；②规范检测时机和流程，避免假阳性/假阴性；③对特殊人群（如糖尿病、绝经后女性）需个体化评估；④通过多标志物联合和机器学习模型实现更精准的风险分层。未来展望：随着蛋白质组学、液体活检和多组学整合技术的发展，炎症标志物将向“高特异性、动态化、个体化”方向发展。未来，我们有望通过“炎症表型分型”，为不同患者量身定制生活方式干预、药物和生物制剂方案，最终实现ASCVD一级预防的“精准化”——让每一个高危人群都被“看见”，让每一次干预都有据可依。总结：炎症标志物——ASCVD一级预防风险分层的新维度炎症标志物的探索之路，也是我们对ASCVD本质的认知不断深化的过程。从“脂质中心”到“炎症中心”，从“单一危险因素”到“多维度风险模型”，医学的进步永远始于对疾病本质的追问，成于对临床需求的回应。愿我们以炎症标志物为“桥梁”，连接基础研究与临床实践，为ASCVD一级预防开启“精准时代”，让更多高危人群远离心梗、卒中的威胁。09参考文献参考文献[1]RothGA,MensahGA,JohnsonCO,etal.GlobalBurdenofCardiovascularDiseasesandRiskFactors,1990-2019:UpdateFromtheGBD2019Study[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2020,76(25):2982-3021.[2]RidkerPM,EverettBM,ThurenT,etal.AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,377(12):1119-1131.参考文献[3]LibbyP,RidkerPM,MaseriA.Inflammationandatherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143.[4]RidkerPM,DanielsonE,FonsecaFA,etal.RosuvastatintopreventvasculareventsinmenandwomenwithelevatedC-reactiveprotein[J].NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(21):2195-2207.参考文献[5]ConroyRM,PyöräläK,FitzgeraldAP,etal.Estimationoften-yearriskoffatalcardiovasculardiseaseinEurope:theSCOREproject[J].EuropeanHeartJournal,2003,24(11):987-1003.[6]WilliamsB,ManciaG,SpieringW,etal.2018ESC/ESHGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension[J].EuropeanHeartJournal,2018,39(33):3021-3104.参考文献[7]GoffDCJr,Lloyd-JonesDM,BennettG,etal.2013ACC/AHAguidelineontheassessmentofcardiovascularrisk:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines[J].Circulation,2014,129(25Suppl2):S49-73.[8]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2023年修订版）[J].中华心血管病杂志,2023,51(2):115-155.参考文献[9]CaloriG,LattuadaG,PiemontiL,etal.Prevalence,metabolicfeatures,andimpactoncardiovascularriskofmetabolicallyhealthyobeseindividuals:aprospective,controlledstudy[J].DiabetesCare,2011,34(11):2438-2440.[10]CreaF,LibbyP.Theclinicalpictureofacutecoronarysyndromes:theroleofhigh-sensitivityC-reactiveprotein[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2020,76(11_sup_1):S42-S51.参考文献[11]StoneGW,MaeharaA,LanskyAJ,etal.Aprospectivenatural-historystudyofcoronaryatherosclerosis[J].NewEnglandJournalofMedicine,2011,364(23):2265-2275.[12]RossR.Atherosclerosis—aninflammatorydisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,1999,340(2):115-126.参考文献[13]LibbyP.Roleofinflammationinatherosclerosisassociatedwithrheumatoidarthritis[J].AmericanJournalofMedicine,2008,121(10Suppl2):S21-S31.[14]MooreKJ,TabasI.Macrophagesinthepathogenesisofatherosclerosis[J].Cell,2011,145(3):341-355.[15]LibbyP,RidkerPM,MaseriA.Inflammationandatherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143.参考文献[16]RidkerPM,CookN.ClinicalusefulnessofveryhighandverylowlevelsofC-reactiveproteinacrossfullrangeofFraminghamRiskScores[J].Circulation,2004,109(16):1955-1959.[17]PearsonTA,MensahGA,AlexanderRW,etal.Markersofinflammationandcardiovasculardisease:applicationtoclinicalandpublichealthpractice:astatementforhealthcareprofessionalsfromt参考文献heCentersforDiseaseControlandPreventionandtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2003,107(3):499-511.[18]YehET.High-sensitivityC-reactiveproteinasamarkerforatheroscleroticcardiovasculardisease[J].CleveClinJMed,2005,72Suppl1:S4-7.[19]DaneshJ,WheelerJG,HirschfieldGM,参考文献etal.C-reactiveproteinandothercirculatingmarkersofinflammationinthepredictionofcoronaryheartdisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2004,350(14):1387-1397.[20]KasteleinJJ,AgewallS,SzarekM,etal.Bloodpressure-loweringtreatmentwithaPCSK9inhibitorontopofstatintherapyinhigh-riskpatients:thephase3bODYSSEYOUTCOMESrandomizedtrial[J].EuropeanHeartJournal,2020,41(40):3893-3904.参考文献[21]TsimikasS,FurtadoJD,NordestgaardBG,etal.Lipoprotein(a)asariskpredictorforatheroscleroticcardiovasculardiseaseandveingraftfailureaftercoronaryarterybypassgrafting[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2018,71(15):1733-1741.[22]PackardRR,OsendeJI,Lamon-FavaS,参考文献etal.Lipoprotein-associatedphospholipaseA2anddyslipidemiainhealthymiddle-agedmen[J].JournaltheAmericanCollegeofCardiology,2000,36(6):2177-2186.[23]KoenigW,KhuseyinovaN.Biomarkersofatheroscleroticplaqueinstabilityandrupture[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,2007,27(12):15-26.参考文献[24]OuchiN,ParkerJL,LugusJJ,etal.Adipokinesininflammationandmetabolicdisease[J].NatureReviewsImmunology,2010,11(2):85-97.[25]YehET.High-sensitivityC-reactiveproteinasamarkerforatheroscleroticcardiovasculardisease[J].CleveClinJMed,2005,72Suppl1:S4-7.参考文献[26]GuL,OkadaY,ClintonSK,etal.Absenceofmonocytechemoattractantprotein-1reducesatherosclerosisinlowdensitylipoproteinreceptor-deficientmice[J].MolecularMedicine,1998,4(1):4-14.[27]FolsomAR,BallantyneCM,NorbyD,etal.AnassessmentofincrementalcoronaryarteryriskpredictionusingC-reactiveproteinandothernovelriskmarkers:theARIC(AtherosclerosisRiskinCommunities)Study[J].ArchInternMed,参考文献2006,166(13):1368-1373.[28]RidkerPM,RifaiN,RoseL,etal.ComparisonofC-reactiveproteinandlow-densitylipoproteincholesterollevelsinthepredictionoffirstcardiovascularevents[J].NewEnglandJournalofMedicine,2002,347(20):1557-1565.参考文献[29]RidkerPM,DanielsonE,FonsecaFA,etal.RosuvastatintopreventvasculareventsinmenandwomenwithelevatedC-reactiveprotein[J].NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(21):2195-2207.[30]PearsonTA,MensahGA,AlexanderRW,etal.Markersofinflammationandcardiovasculardisease:applicationtoclinicalandpublichealthpractice:astatementforhealthcareprofessionalsfromt参考文献heCentersforDiseaseControlandPreventionandtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2003,107(3):499-511.[31]MachF,BaigentC,CatapanoAL,etal.2019ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemias:lipidmodificationtoreducecardiovascularrisk[J].EuropeanHeartJournal,2020,41(1):111-188.参考文献[32]SarwarN,ButterworthAS,FreitagDF,etal.Interleukin-6receptorpathwaysincoronaryheartdisease:acollaborativemeta-analysisof82geneticstudiesand25observationalstudies[J].Lancet,2012,379(9822):1205-1213.[33]SwerdlowDI,HolmesMV,KuchenbaeckerKB,etal.Theinterleukin-6receptorasatargetforpreventionofcoronaryheartdisease:amendelianrandomisationanalysis[J].Lancet,2012,379(9822):1212-1219.参考文献[34]RidkerPM,EverettBM,ThurenT,etal.AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,377(12):1119-1131.[35]NidorfSM,EikelboomJW,BudgeonE,etal.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease[J].JournaltheAmericanCollegeofCardiology,2020,75(2):155-163.参考文献[36]O'DonoghueM,MorrowDA,SabatineMS.Lipoprotein-associatedphospholipaseA2anditsclinicalsignificanceincardiovasculardisease[J].CurrentOpinioninCardiology,2006,21(6):484-491.[37]BallantyneCM,HoogeveenRC,BangH,etal.Lipoprotein-associatedphospholipaseA2,high-sensitivityC-reactiveprotein,参考文献andriskforincidentcoronaryheartdiseaseinmiddle-agedmenandwomenintheAtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)study[J].Circulation,2004,109(7):837-842.[38]O'DonoghueML,BraunwaldE,WhiteHD,etal.SolublephospholipaseA2andcardiovascularrisk:theVISTA-16randomizedtrial[J].JAMA,2011,306(14):1583-1590.参考文献[39]WangTJ,GonaP,LarsonMG,etal.Multiplebiomarkersforthepredictionofmajorcardiovasculareventsandmortality:aprospectivecohortstudy[J].AnnalsofInternalMedicine,2006,145(10):713-721.[40]DeBackerG,Borch-JohnsenK,CifkovaR,参考文献etal.Europeanguidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice.ThirdJointTaskForceofEuropeanandOtherSocietiesonCardiovascularDiseasePreventioninClinicalPractice[J].EuropeanHeartJournal,2003,24(17):1601-1610.[41]KheraA,WongND,Luque-PerezA,参考文献etal.AnovelbiomarkerpanelforcardiovascularriskpredictionintheMulti-EthnicStudyofAtherosclerosis(MESA)[J].JournaltheAmericanHeartAssociation,2020,9(24):e016965.[42]USPreventiveServicesTaskForce.StatinUseforthePrimaryPreventionofCardiovascularDiseaseinAdults:USPreventiveServicesTaskForceRecommendationStatement[J].JAMA,2016,316(19):1997-2007.参考文献[43]RidkerPM,CookN.ClinicalusefulnessofveryhighandverylowlevelsofC-reactiveproteinacrossfullrangeofFraminghamRiskScores[J].Circulation,2004,109(16):1955-1959.[44]GoffDCJr,Lloyd-JonesDM,BennettG,etal.2013ACC/AHAguidelineontheassessmentofcardiovascularrisk:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines[J].Circulation,2014,129(25Suppl2):S49-73.参考文献[45]PearsonTA,MensahGA,AlexanderRW,etal.Markersofinflammationandcardiovasculardisease:applicationtoclinicalandpublichealthpractice:astatementforhealthcareprofessionalsfromtheCentersforDiseaseControlandPreventionandtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2003,107(3):499-511.参考文献[46]MillerWG,WaymackPP,AndersonFP.Standardizationofhigh-sensitivityC-reactiveproteinassays:areportfromtheWorkingGrouponStandardizationofC-reactiveProtein[J].ClinicalChemistry,2007,53(2):272-274.[47]O'DonoghueML,MorrowDA,SabatineMS.Lipoprotein-associatedphospholipaseA2anditsclinicalsignificanceincardiovasculardisease[J].CurrentOpinioninCardiology,2006,21(6):484-491.参考文献[48]RidkerPM,DanielsonE,FonsecaFA,etal.RosuvastatintopreventvasculareventsinmenandwomenwithelevatedC-reactiveprotein[J].NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(21):2195-2207.[49]CesariM,PenninxBW,NewmanAB,etal.Inflammatorymarkersandonsetofcardiovascularevents:resultsfromtheHealth