生物标志物在药物临床试验中的药物研发应用

生物标志物在药物临床试验中的药物研发应用演讲人生物标志物的定义、分类与核心价值01生物标志物在临床试验全流程中的应用逻辑02生物标志物应用面临的挑战与应对策略03目录生物标志物在药物临床试验中的药物研发应用在十余年深耕创新药研发的临床试验领域，我始终认为：生物标志物的引入，不仅是对传统药物研发模式的革新，更是连接实验室机制探索与临床疗效验证的“桥梁”。从最初参与一个抗肿瘤靶向药的I期试验，通过动态监测血清蛋白标志物判断剂量限制性毒性，到后来主导一个神经退行性疾病的III期试验，利用影像学标志物替代传统行为学量表评估疗效，我深刻体会到生物标志物如何为药物研发注入“精准”的灵魂——它让“试错”成本大幅降低，让“有效”患者被快速识别，更让“无效”试验及时止损。本文将从生物标志物的核心定义出发，系统梳理其在临床试验全流程中的应用逻辑、面临的挑战及未来方向，旨在为行业同仁提供一套兼具理论深度与实践价值的思考框架。01生物标志物的定义、分类与核心价值1生物标志物的核心定义：从“信号”到“证据”的转化生物标志物（Biomarker）并非一个新鲜概念，但其在现代药物研发中的定义已远超早期“生物指标”的范畴。根据美国FDA与NIH联合发布的《生物标志物定义分类框架》，生物标志物是“可被客观测量和评估的、作为正常生物过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示特征分子、基因特征、细胞特征或表型特征”。这一定义的核心在于“指示性”——它不是孤立的实验室数据，而是对生物系统状态或药物效应的直接或间接反映。在临床试验语境下，生物标志物的价值在于“转化”：将抽象的“药物作用机制”转化为可量化的检测指标，将复杂的“患者异质性”转化为可分层的生物学特征，将漫长的“临床终点”转化为短期的替代指标。例如，在EGFR靶向药研发中，肿瘤组织中EGFR基因突变状态（生物标志物）直接指示药物敏感性，这一转化将原本需要数月才能观察的肿瘤缩小影像学终点（临床终点），缩短至几天内的基因检测报告，大幅加速了研发进程。1生物标志物的核心定义：从“信号”到“证据”的转化值得注意的是，生物标志物与“临床终点”“替代终点”存在本质区别。临床终点（OverallSurvival,Progression-FreeSurvival）直接反映患者获益，是药物获批的“金标准”；替代终点（SurrogateEndpoint）则基于与临床终点的强相关性，用于间接预测临床获益（如HIV试验中的病毒载量替代总生存期）；而生物标志物是更广义的“指示特征”，既可用于支持替代终点（如EGFR突变支持客观缓解率作为替代终点），也可独立用于机制验证（如药物浓度标志物反映靶点occupancy）。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”为系统理解生物标志物的应用，需从多个维度进行分类。基于来源、功能与应用阶段，可构建如下分类框架：2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.1按来源与检测技术分类：从“组织”到“液体”的革新-组织/细胞来源标志物：包括基因突变（如EGFRL858R）、蛋白表达（如HER2）、mRNA水平（如BRCA1/2）等，需通过组织活检获取，是肿瘤领域最经典的标志物类型。例如，HER2蛋白过表达或基因扩增是乳腺癌患者使用曲妥珠单抗的必备条件，其检测需通过免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）完成。-液体活检标志物：包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、外泌体、循环RNA等，可通过血液、尿液等无创或微创样本检测。相较于组织活检，液体活检具有“动态监测”“可重复取样”“克服空间异质性”等优势。例如，在非小细胞肺癌中，ctDNA的EGFRT790M突变检测可指导奥希替尼的使用，且在治疗过程中动态监测ctDNA水平变化可提前4-8周预警耐药。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.1按来源与检测技术分类：从“组织”到“液体”的革新-影像学标志物：通过PET-CT、MRI、功能磁共振（fMRI）等技术获取，可反映组织代谢、血流或功能状态。例如，在阿尔茨海默病研究中，amyloid-PET和tau-PET可早期识别β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结，成为疾病修饰疗法（DMT）疗效评价的关键工具。-可穿戴设备与数字生物标志物：随着技术进步，心率变异性（HRV）、步态参数、语音频率等通过可穿戴设备采集的数字信号也逐渐被认可。例如，在帕金森病试验中，通过智能手表监测的“运动波动指数”可客观评估左旋多巴疗效，弥补传统UPDRS量表的主观性偏差。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.1按来源与检测技术分类：从“组织”到“液体”的革新1.2.2按功能与应用场景分类：贯穿研发全周期的“角色定位”-药效学标志物（PharmacodynamicBiomarker,PD）：反映药物对靶点的作用及下游生物学效应，是验证“药物是否hittingthetarget”的直接证据。例如，他汀类药物治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低不仅反映降脂效果，更间接证明HMG-CoA还原酶靶点的抑制；在抗PD-1/PD-L1抗体试验中，外周血T细胞活化标志物（如ICOS、Ki-67）的表达变化可早期预测疗效。-药代动力学标志物（PharmacokineticBiomarker,PK）：反映药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，是优化给药方案的基础。例如，通过监测血药浓度（Cmax、AUC）调整紫杉醇的给药剂量，可避免因个体代谢差异导致的毒性或疗效不足；对于治疗窗窄的药物（如万古霉素），谷浓度监测是保障安全性的“生命线”。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.1按来源与检测技术分类：从“组织”到“液体”的革新-预测性标志物（PredictiveBiomarker）：用于识别可能从特定治疗中获益或获益程度更高的患者，是实现“精准医疗”的核心。例如，BRCA1/2突变是PARP抑制剂奥拉帕尼在卵巢癌中的预测性标志物，突变患者的客观缓解率（ORR）可达40%-50%，而野生型患者仅5%-10%。-预后性标志物（PrognosticBiomarker）：反映疾病自然进程或独立于治疗的长期结局，用于患者风险分层。例如，在乳腺癌中，21基因复发评分（OncotypeDX）可基于肿瘤组织中增殖、侵袭等相关基因表达，预测早期乳腺癌的10年复发风险，指导辅助化疗决策。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.1按来源与检测技术分类：从“组织”到“液体”的革新-安全性标志物（SafetyBiomarker）：用于预警或监测药物毒性，是临床试验风险管理的重要工具。例如，血清肌酐和尿素氮是肾功能损伤的早期标志物，在肾毒性药物（如顺铂）试验中需定期监测；肌钙蛋白（cTnI/cTnT）是心肌损伤的高特异性标志物，用于监测化疗药物（如蒽环类）的心脏毒性。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.3按验证阶段分类：从“候选”到“获批”的阶梯式路径-探索性标志物（ExploratoryBiomarker）：在早期临床（I/II期）发现，与药物疗效/毒性的关联性尚未验证，需通过后续试验进一步确认。例如，在某个新型免疫检查点抑制剂的I期试验中，研究者通过转录组测序发现外周血单核细胞中PD-1+CD8+T细胞比例升高可能与疗效相关，这一发现需在III期试验中扩大样本量验证。-候选标志物（CandidateBiomarker）：已在至少两个独立临床队列中显示出与临床终点的相关性，但尚未在确证性试验（III期）中验证。例如，在结直肠癌中，KRAS/NRAS突变状态在早期临床试验中被证实为西妥昔单抗的预测性标志物，但在III期试验（CRYSTAL试验）进一步确证前，仍属于“候选”阶段。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.3按验证阶段分类：从“候选”到“获批”的阶梯式路径-验证标志物（ValidatedBiomarker）：通过前瞻性、随机对照试验（RCT）验证，与临床终点具有强因果关系，被监管机构认可。例如，HER2检测作为乳腺癌曲妥珠单抗的预测性标志物，需通过严格的验证流程（包括检测方法标准化、临界值确定、实验室间质控等），最终被FDA和NMPA纳入药品说明书。1.3生物标志物的核心价值：重构药物研发的“效率-成本”模型传统药物研发面临“双十困境”——耗时10年、耗资10亿美元，但成功率不足10%。生物标志物的引入，通过三个核心维度重构了这一模型：-加速研发进程：通过替代终点或早期疗效预测标志物，缩短临床观察周期。例如，在丙型肝炎直接抗病毒药物（DAA）试验中，采用持续病毒学应答（SVR，治疗结束后12周病毒未检出）作为替代终点，将传统6-12个月的观察期缩短至12周，使DAA从临床前到上市的时间从15年缩短至8年。2生物标志物的分类：多维度构建“证据网络”2.3按验证阶段分类：从“候选”到“获批”的阶梯式路径-降低研发成本：通过患者富集（仅纳入标志物阳性患者），减少无效受试者比例，缩小试验规模。例如，在肺癌EGFR靶向药试验中，仅纳入EGFR突变阳性患者（约占非小细胞肺癌的15%-50%），III期试验的样本量从传统方案的500-800例降至200-300例，直接降低30%-50%的临床运营成本。-提升研发成功率：通过生物标志物筛选“最可能获益”人群，避免在“无效人群”中试验导致的失败。例如，在阿尔茨海默病Aβ靶向药（如仑卡奈单抗）的III期试验中，通过PET-CT筛选脑内Aβ阳性患者，使治疗组较安慰剂组认知功能评分显著改善（ADAS-Cog13评分差-1.44分，P=0.01），而早期在Aβ混合人群中试验的药物（如坦索罗辛）因未筛选患者而屡次失败。02生物标志物在临床试验全流程中的应用逻辑生物标志物在临床试验全流程中的应用逻辑药物临床试验分为I期（临床药理/耐受性）、II期（探索性疗效）、III期（确证性疗效）和IV期（上市后研究），每个阶段的研究目标与患者特征不同，生物标志物的应用重点亦存在差异。以下将按研发流程，系统阐述生物标志物在各阶段的实践逻辑与典型案例。2.1I期临床试验：从“首次人体”到“剂量探索”的“安全导航”I期临床试验的核心目标是评估药物在人体内的安全性、药代动力学（PK）特征和最大耐受剂量（MTD），为后续剂量选择提供依据。这一阶段生物标志物的应用，聚焦于“风险预警”与“机制验证”，确保药物从“实验室”到“人体”的首次转化安全可控。1.1安全性标志物：早期识别剂量限制性毒性（DLT）I期试验的首要任务是确定MTD，即导致≥20%患者发生DLT的剂量。传统DLT判断依赖于临床症状与实验室检查（如血常规、肝肾功能），但部分毒性（如心肌损伤、神经毒性）的早期信号可能被忽略。安全性标志物可提供“预警窗口”，在临床症状出现前及时干预。例如，在HER2抗体偶联药物（ADC）T-DM1的I期试验中，研究者发现约5%患者出现无症状性左心室射血分数（LVEF）下降，这一信号通过超声心动图（安全性标志物）被早期捕捉。通过进一步分析，发现T-DM1中的DM1（细胞毒载荷）可导致心肌细胞微管损伤，进而触发心肌酶（如肌钙蛋白I）升高。基于这一机制，试验方案中增加了“肌钙蛋白I每周监测”和“LVEF每2周监测”的要求，当肌钙蛋白I＞2倍ULN时暂停给药，有效将严重心脏毒性发生率从15%降至3%。1.1安全性标志物：早期识别剂量限制性毒性（DLT）又如，在免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体）的I期试验中，传统DLT标准（如3-4级皮疹、结肠炎）难以早期识别“免疫相关不良事件（irAE）”。通过监测外周血炎症因子（如IL-6、TNF-α）和T细胞亚群（如CD4+/CD8+比值），研究者发现“IL-6＞100pg/mL且CD4+T细胞比例＞60%”的患者，在2周内发生3级结肠炎的风险高达80%。这一标志物组合被纳入后续试验的剂量调整方案，使irAE相关死亡率从12%降至4%。1.2药效学标志物：验证“靶点占有”与“下游效应”I期试验的第二个核心目标是验证药物是否作用于预设靶点（即“targetengagement”），以及靶点抑制是否产生预期的下游生物学效应。这是药物从“体外活性”到“体内有效”的关键验证步骤。例如，在BTK抑制剂伊布替尼的慢性淋巴细胞白血病（CLL）I期试验中，研究者采用“外周血BTKoccupancy”作为PD标志物——通过流式细胞术检测B细胞表面BTK蛋白与药物结合的比例，发现单次口服140mg剂量后，BTK占有率＞90%可持续24小时，且下游信号分子（如磷酸化SYK、ERK）显著抑制。这一证据直接支持了“每日140mg”的II期推荐剂量（RP2D），避免了因剂量不足导致的靶点抑制不完全。1.2药效学标志物：验证“靶点占有”与“下游效应”又如，在SGLT2抑制剂（如达格列净）的II型糖尿病I期试验中，PD标志物包括“尿糖排泄率”（反映SGLT2抑制程度）和“空腹血糖”（反映下游效应）。结果显示，单次剂量10mg可使尿糖排泄率增加3-5倍，空腹血糖降低1.2-1.8mmol/L，且效应呈剂量依赖性。这一数据不仅验证了SGLT2的靶点作用，还为后续“降糖+心肾保护”的多效性研究奠定了基础。1.3药代动力学标志物：指导剂量个体化I期试验的第三个目标是建立PK特征，包括半衰期（t1/2）、清除率（CL）、表观分布容积（Vd）等参数，为多剂量给药方案设计提供依据。对于治疗窗窄的药物，PK标志物还可指导个体化给药。例如，在抗凝药物达比加群的I期试验中，研究者发现老年患者（＞65岁）的清除率较年轻患者降低40%，t1/2延长至15小时（年轻患者为12小时）。通过建立PK/PD模型（以抗Xa活性为PD标志物），提出“老年患者剂量减至110mg、每日2次”的方案，使出血发生率从8%降至3%，且抗凝疗效与年轻患者相当。这一方案被直接纳入III期试验，并最终成为药品说明书的核心推荐。1.3药代动力学标志物：指导剂量个体化2.2II期临床试验：从“剂量探索”到“疗效确证”的“患者分层”II期临床试验的核心目标是探索药物的疗效信号，确定RP2D，并为III期试验设计提供依据（如样本量计算、终点选择）。这一阶段生物标志物的应用，聚焦于“患者分层”与“疗效预测”，解决“谁会获益”的核心问题，避免在无效人群中开展大规模试验。2.1预测性标志物：富集“获益优势人群”II期试验最关键的决策是“是否进入III期”，而预测性标志物可通过筛选“最可能获益”人群，放大疗效信号，提高试验成功率。例如，在EGFR-TKI吉非替尼的非小细胞肺癌（NSCLC）II期试验（IDEAL1/2）中，早期研究纳入未经化疗的晚期NSCLC患者，总体ORR仅约10%，疗效令人失望。但研究者通过回顾性分析发现，部分女性、腺癌、不吸烟患者的ORR高达30%。进一步基因检测显示，这些患者中EGFR外显子19缺失或21号外显子L858R突变比例高达80%。基于这一发现，后续试验仅纳入EGFR突变阳性患者，结果显示ORR达64%，疾病控制率（DCR）达85%，这一显著疗效直接推动了吉非替尼的加速批准。2.1预测性标志物：富集“获益优势人群”又如，在PARP抑制剂奥拉帕尼的卵巢癌II期试验（Study10）中，研究者基于“同源重组修复缺陷（HRD）”理论，通过检测BRCA1/2突变和基因组瘢痕（如LOH、TAI）将患者分为HRD阳性和阴性两组。结果显示，HRD阳性患者的PFS（无进展生存期）显著长于阴性组（11.2个月vs5.5个月，HR=0.25），而BRCA突变亚组（HRD阳性的一部分）PFS更长（14.1个月）。这一分层结果不仅支持了奥拉帕尼在BRCA突变患者中的适应症，还为后续“HRD阳性”扩展适应症提供了III期试验设计依据（SOLO-1试验）。2.2药效学标志物：早期识别“疗效应答者”II期试验中，部分药物的疗效起效较慢（如免疫治疗），传统影像学评估（RECIST标准）需8-12周才能判断疗效，而PD标志物可通过早期生物学变化预测长期疗效，及时淘汰无效方案。例如，在PD-1抑制剂帕博利珠单抗的黑色素瘤II期试验（KEYNOTE-001）中，研究者发现治疗2周后，外周血中PD-1+CD8+T细胞比例升高的患者，其12个月总生存率（OS）显著高于比例不变或降低的患者（75%vs45%）。基于这一发现，后续方案将“治疗4周后PD-1+CD8+T细胞比例较基线升高≥20%”作为疗效预测标志物，指导早期疗效评估，使无效患者及时转换治疗方案，避免无效暴露。2.2药效学标志物：早期识别“疗效应答者”又如，在抗血管生成药物贝伐珠单结直肠癌的II期试验中，研究者采用“动态对比增强MRI（DCE-MRI）”作为PD标志物，通过检测肿瘤组织的血流量（BF）和血管通透性（Ktrans），发现治疗1周后BF降低＞50%的患者，其PFS显著长于BF降低＜50%的患者（9.2个月vs4.6个月）。这一早期信号被用于指导III期试验的分层，使疗效差异更加显著。2.3剂量优化标志物：平衡“疗效-毒性”II期试验需确定“最佳RP2D”，即疗效最大且毒性可接受的剂量。PK/PD标志物可通过“暴露-效应”关系模型，精准定位这一剂量。例如，在多发性骨髓瘤药物卡非佐米的II期试验中，传统MTD基于DLT确定为27mg/m²，但PK/PD分析发现，当血药浓度（AUC）达到4000ngh/mL时，蛋白酶体抑制率＞80%（PD标志物），且毒性可控（3级周围神经病变发生率＜10%）。而27mg/m²剂量下，AUC可达5000ngh/mL，毒性增加（3级周围神经病变发生率25%）。因此，RP2D调整为20mg/m²（每周2次），在保证疗效（ORR60%）的同时，将严重毒性发生率降至8%。2.3剂量优化标志物：平衡“疗效-毒性”2.3III期临床试验：从“确证疗效”到“注册申报”的“终点替代”III期临床试验的核心目标是在大样本量、随机对照设计中确证药物的临床获益，为注册申报提供关键证据。这一阶段生物标志物的应用，聚焦于“替代终点验证”与“亚组人群确证”，解决“疗效是否真实且广泛”的核心问题。3.1替代终点的生物标志物支持：缩短观察周期，降低成本传统临床终点（如总生存期OS）虽是“金标准”，但需长期观察（数年），且易受交叉用药、后续治疗等干扰。替代终点需基于与临床终点的强相关性，且通过生物标志物验证其“机制合理性”。例如，在HIV治疗中，病毒载量（VL）是核心替代终点。其合理性基于两点生物标志物证据：①VL降低与CD4+T细胞计数升高（免疫重建）显著相关；②VL持续抑制（＜50copies/mL）可显著降低AIDS相关事件和死亡风险（临床试验证实）。基于这一证据，抗病毒药物III期试验以“48周VL＜50copies/mL”为主要终点，将传统2-3年的观察期缩短至1年，使首个HIV蛋白酶抑制剂（沙奎那韦）从临床前到上市时间缩短至6年。3.1替代终点的生物标志物支持：缩短观察周期，降低成本又如，在骨质疏松药物（如唑来膦酸）的III期试验中，骨密度（BMD）是主要替代终点。其合理性基于：①BMD降低与骨折风险升高呈剂量依赖性（流行病学证据）；②唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性（PD标志物）增加BMD，且BMD每升高10%，骨折风险降低40%-50%（临床试验证据）。基于这一终点，唑来膦酸III期试验仅需1年（观察腰椎BMD变化），而非传统骨折终点的3-5年，大幅加速了研发进程。3.2预测性标志物的确证：从“探索”到“标准”的跨越II期发现的预测性标志物需在III期试验中“前瞻性验证”，才能成为临床决策的“金标准”。验证过程需满足三个核心：①盲法检测（避免偏倚）；标准化检测（确保结果可靠）；与临床终点的强相关性（统计验证）。例如，在乳腺癌药物曲妥珠单抗的III期试验（HERA）中，研究者前瞻性验证了HER2作为预测性标志物的价值：通过FISH和IHC双盲检测肿瘤组织HER2状态，仅纳入HER2阳性（IHC3+或FISH阳性）患者，结果显示曲妥珠单抗治疗组较对照组OS显著延长（40.8个月vs31.5个月，HR=0.85）。这一验证结果使HER2检测成为乳腺癌的“标准检测项目”，曲妥珠单抗也成为首个基于预测性标志物获批的靶向药。3.2预测性标志物的确证：从“探索”到“标准”的跨越又如，在NSC肺癌药物奥希替尼的III期试验（FLAURA）中，研究者前瞻性验证了T790M突变作为预测性标志物的价值：通过ctDNA检测确认患者存在EGFRT790M突变（耐药机制），结果显示奥希替尼较一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）PFS显著延长（18.9个月vs10.2个月，HR=0.46）。这一验证不仅支持了奥希替尼的T790M阳性适应症，还确立了“ctDNA动态监测T790M突变”作为耐药后检测的“金标准”。3.3安全性标志物的系统监测：全人群风险管控III期试验样本量更大（数百至数千例），且纳入人群更广泛（包括老年、合并症患者），安全性标志物需系统监测，识别罕见但严重的不良事件（如肝毒性、QTc间期延长）。例如，在抗生素莫西沙星的的III期试验中，研究者发现QTc间期延长（＞450ms）的发生率为3.4%，且与血药浓度（Cmax）显著相关（r=0.62）。基于这一发现，试验方案增加了“基线及用药期间QTc监测”要求，对QTc＞500ms的患者暂停给药，使尖端扭转型室速（TdP）发生率从0.3%降至0.05。这一安全性监测策略被后续抗生素试验广泛采纳。2.4IV期临床试验与上市后研究：从“获批”到“优化”的“真实世界验证”IV期临床试验（上市后研究）的核心目标是考察药物在广泛人群中的长期安全性、有效性及经济学价值。这一阶段生物标志物的应用，聚焦于“真实世界证据（RWE）”生成、“个体化用药”优化及“新适应症拓展”。4.1真实世界安全性标志物监测：发现“罕见延迟毒性”III期试验随访时间通常为1-2年，难以发现延迟性或罕见毒性（如免疫治疗的irAE、化疗的继发肿瘤）。上市后研究通过大规模真实世界队列，利用安全性标志物识别这些风险。例如，在免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）的上市后研究中，研究者发现“外周血T细胞克隆扩增指数（TCRCDR3多样性降低）”与“irAE发生风险”显著相关（HR=3.2，P＜0.01）。基于这一标志物，建立了“irAE风险预测模型”，对高风险患者（TCR多样性＜0.5）提前使用糖皮质素预防，使严重irAE发生率从8%降至3%。4.1真实世界安全性标志物监测：发现“罕见延迟毒性”又如，在化疗药物环磷酰胺的上市后研究中，通过监测“外周血染色体畸变率（标志物）”，发现长期用药患者（＞1年）的继发髓系白血病发生率高达2%-5%，显著高于未用药人群（0.1%）。这一发现推动了环磷amide的“疗程限制”（不超过6个月）和“骨髓保护方案”（如联合G-CSF）的普及。2.4.2真实世界疗效标志物：验证“长期获益”与“人群异质性”III期试验的疗效结果可能因严格入选标准而“高估真实世界疗效”，上市后研究通过疗效标志物验证药物在真实人群（如合并症患者、老年患者）中的实际获益。例如，在SGLT2抑制剂达格列心衰的III期试验（DAPA-HF）中，纳入标准为NYHAII-IV级、LVEF≤40%的患者，结果显示达格列净降低心血管死亡和心衰住院风险26%。4.1真实世界安全性标志物监测：发现“罕见延迟毒性”上市后研究通过“NT-proBNP”（心衰疗效标志物）验证，在合并肾功能不全（eGFR30-60mL/min/1.73m²）的真实患者中，NT-proBNP较基线降低＞30%的比例达65%，与III期试验一致，支持了“肾功能不全患者无需调整剂量”的说明书更新。又如，在EGFR-TKI阿美替尼的III期试验（AENEAS）中，纳入标准为“一线治疗、脑转移稳定”患者，PFS达19.3个月。上市后研究通过“脑脊液c