生物类似药临床研究终点选择的科学依据

生物类似药临床研究终点选择的科学依据演讲人生物类似药临床研究终点选择的科学依据壹生物类似药临床研究终点选择的核心逻辑贰法规框架下终点选择的科学遵循叁科学原理层面终点的确证依据肆临床需求导向的终点优化策略伍风险管理驱动的终点补充设计陆目录特殊情形下终点选择的考量因素柒01生物类似药临床研究终点选择的科学依据生物类似药临床研究终点选择的科学依据引言作为一名深耕生物类似药研发十余年的临床研究者，我始终认为：生物类似药的临床研究终点选择，绝非简单的“对标原研药”，而是集科学、法规、临床需求与风险管理于一体的系统工程。终点如同临床试验的“灯塔”，其选择直接决定研究能否证明“相似性”，进而影响药物的可及性与患者的获益。在参与某款TNFα抑制剂生物类似药的临床设计时，我们曾就主要终点的选择展开激烈讨论——是沿用原研药的ACR20（美国风湿病学会20%反应标准），还是增加影像学终点以评估骨侵蚀进展？最终基于对类风湿关节炎患者长期预后的关注，我们选择了ACR20联合X线进展的复合终点，这一决策让我深刻体会到：终点选择的科学依据，本质是对“相似性”的深度诠释，对临床价值的精准把控，以及对患者安全的全面守护。本文将结合国内外法规要求、科学原理、临床实践与风险管理，系统阐述生物类似药临床研究终点选择的科学依据，为行业同仁提供参考。02生物类似药临床研究终点选择的核心逻辑生物类似药临床研究终点选择的核心逻辑生物类似药的核心是“相似性”，即通过与非生物类似药（原研药）的高度相似，实现与原研药的可替代性。临床研究终点作为评价“相似性”的直接工具，其选择需遵循三大核心逻辑：锚定原研药的核心疗效与安全性终点、衔接临床价值转化、匹配研发资源与风险特征。1终点与“相似性”评价的锚定性生物类似药的“相似性”评价需涵盖结构、功能、非临床研究、临床研究（药代动力学、药效学、免疫原性、安全性、有效性）等多个维度，其中临床研究终点是直接反映“有效性-安全性”相似性的核心证据。锚定原研药的关键临床终点，是确保生物类似药“可替代性”的前提。例如，原研药阿托伐他汀钙的III期临床试验以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低为主要终点，其生物类似药的临床研究必须以LDL-C变化为主要有效性终点，才能证明两者在降脂疗效上的相似性。这种锚定并非简单复制，而是基于对原研药临床研发路径的深度理解——原研药的关键终点往往是监管机构认可、临床医生熟悉、患者获益明确的“金标准”，偏离此类终点将难以证明相似性。2终点与临床价值转化的衔接性生物类似药的最终目标是提供“可负担的高质量治疗”，因此终点选择需考虑临床价值的转化。例如，对于肿瘤领域单抗类生物类似药，若原研药以总生存期（OS）为主要终点，生物类似药需优先选择OS或无进展生存期（PFS）等确证临床获益的终点；若OS试验周期过长，可考虑以客观缓解率（ORR）为替代终点，但必须通过长期随访或真实世界数据补充临床价值证据。在自身免疫性疾病中，除实验室指标（如类风湿关节炎的ACR20、强直性脊柱炎的ASAS20）外，患者报告结局（PROs，如疼痛评分、生活质量）终点的纳入，能更全面反映患者的功能改善与主观感受，这也是临床价值转化的重要体现。3终点与研究资源投入的匹配性生物类似药的研发需平衡科学严谨性与经济可行性，终点选择需与研究资源（样本量、试验周期、成本）相匹配。例如，对于慢性病（如糖尿病）生物类似药，若选择糖化血红蛋白（HbA1c）长期变化为主要终点，可能需要数年的随访时间和庞大的样本量，显著增加研发成本；此时可考虑以24周HbA1c变化为主要终点，结合52周安全性随访，在保证科学性的同时控制资源投入。此外，对于罕见病生物类似药，因患者招募困难，需优先选择能以较小样本量证明相似性的敏感终点（如生物标志物），而非依赖大规模确证性试验。03法规框架下终点选择的科学遵循法规框架下终点选择的科学遵循法规是生物类似药研发的“指南针”，国内外监管机构对临床研究终点均有明确要求，其科学遵循是确保终点选择合规性的基础。1国际主要监管机构的终点要求1.1美国FDA：强调“可替代性”与“桥接证据”FDA在《生物类似药产品开发问答》中指出，生物类似药的临床研究需“桥接”原研药的关键临床数据，终点选择应与原研药批准时使用的终点一致。例如，原研药曲妥珠单抗的适应症为HER2阳性乳腺癌，其关键III期试验以无病生存期（DFS）为主要终点，因此曲妥珠单抗生物类似药的临床研究必须以DFS为共同主要终点之一，同时需证明药代动力学（PK）、免疫原性、安全性的相似性。此外，FDA鼓励在早期临床研究中探索敏感的药效动力学（PD）终点（如HER2表达水平变化），以支持后续确证性试验的设计。1国际主要监管机构的终点要求1.2欧EMA：注重“同类治疗”与“临床相关终点”EMA将生物类似药定义为“与已获批生物药相似的治疗品”，其临床研究终点选择需基于“同类治疗”（TherapeuticSubstitution）理念。EMA在《生物类似药指南》中明确，确证性临床试验需以原研药的关键临床终点为主要终点，若原研药有多个适应症，可针对每个适应症分别设计终点，或选择能覆盖所有适应症的“共同终点”。例如，阿达木单抗原研药用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等多种适应症，其生物类似药的临床研究需针对每个适应症选择对应的临床终点（如类风湿关节炎的ACR20、强直性脊柱炎的ASAS20），或探索能反映不同适应症共同病理生理特征的生物标志物终点。1国际主要监管机构的终点要求1.3日本PMDA：聚焦“亚洲人群”数据日本PMDA在生物类似药审评中特别关注“亚洲人群”的临床数据，要求生物类似药在日本开展本土临床试验，终点选择需考虑日本人群的疾病特征与治疗习惯。例如，原研药依那西普用于类风湿关节炎，其日本III期临床试验以ACR50（50%症状改善）为主要终点，而全球III期试验以ACR20为主，因此依那西普生物类似药在日本需以ACR50为主要终点，以证明在日本人群中的相似性。2国内法规对终点的特殊考量国家药品监督管理局（NMPA）在《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》中明确，生物类似药的临床研究需“以原研药为参照，采用相似性评价设计”，终点选择应遵循“同质性”原则：与原研药关键临床试验的终点一致，同时考虑中国人群的疾病谱与治疗需求。例如，对于原研药利妥昔单抗（非霍奇金淋巴瘤药物），NMPA要求其生物类似药的临床研究以总缓解率（ORR）为主要终点，并纳入中国患者数据，以证明在中国人群中的疗效相似性。此外，NMPA鼓励在临床研究中探索“中西结合”相关的终点（如中医药辅助治疗下的症状改善评分），但需明确此类终点仅为补充，不能替代主要终点。3法规动态对终点选择的影响随着生物类似药研发经验的积累，监管机构的终点要求也在动态调整。例如，FDA在2023年发布的《生物类似药复杂产品开发指南》中，针对抗体偶联药物（ADC）等复杂生物类似药，提出可采用“药效学-药代动力学（PK/PD）模型”指导终点选择，即通过早期PK/PD研究建立暴露量-效应关系，在确证性试验中用PK终点桥接PD终点的相似性，减少临床试验样本量。EMA则在2022年更新了《生物类似药免疫原性指南》，要求生物类似药的临床研究需将“抗药抗体（ADA）发生率及其中和抗体（NAb）滴度”作为关键次要终点，以全面评估免疫原性风险。这些法规动态提示我们：终点选择需紧跟监管趋势，在合规基础上探索更科学、更高效的设计。04科学原理层面终点的确证依据科学原理层面终点的确证依据生物类似药终点的选择需以科学原理为根基，从生物学、药效学、药代动力学、免疫原性等多个维度，确证终点的敏感性与特异性。1生物学相似性与终点选择生物学相似性是生物类似药研发的基础，需证明与原研药在结构（氨基酸序列、翻译后修饰如糖基化）、理化性质（电荷、疏水性）、生物活性（体外受体结合、细胞功能）等方面的高度相似。终点的选择需能反映生物学相似性的临床转化。例如，对于糖基化修饰差异的单抗类生物类似药，若原研药的糖基化影响抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，则需选择能反映ADCC活性的终点（如体外杀伤试验或临床疗效终点），而非仅依赖结合活性。在参与某款EGFR单抗生物类似药的研发时，我们发现其与原研药的岩藻糖基化水平存在微小差异，而岩藻糖基化影响抗体与FcγRIIIa的结合，进而影响ADCC效应。为此，我们在早期临床研究中纳入了外周血单个核细胞（PBMC）介导的肿瘤细胞杀伤率作为PD终点，确证了其ADCC活性与原研药相似，为后续确证性试验的终点选择提供了科学依据。2药效动力学终点的确证逻辑PD终点是连接药物暴露与临床疗效的“桥梁”，其选择需基于药物的药理作用机制与疾病的病理生理特征。例如，对于胰岛素类似物，其降糖作用机制是通过激活胰岛素受体（IR）信号通路促进葡萄糖摄取，因此PD终点可选择“IR磷酸化水平”或“葡萄糖输注率（GIR）”；对于促红细胞生成素（EPO）类似物，其机制是刺激骨髓红系祖细胞增殖，PD终点可选择“网织红细胞计数”或“血红蛋白（Hb）变化水平”。PD终点的敏感性与特异性至关重要：敏感性要求能检测出微小的药效差异（如生物类似药与原研药在PD终点的差异需小于临床界值的10%），特异性要求能反映药物的“类效应”（而非非特异性作用）。在参与某款EPO类似药的临床研究时，我们曾对比过“网织红细胞计数”与“Hb水平”作为PD终点的敏感性：网织红细胞计数在给药后3-5天即达峰值，能快速反映药物的红系刺激作用，而Hb水平受铁储备、出血等多种因素影响，波动较大。因此，我们选择网织红细胞计数作为主要PD终点，Hb水平作为次要终点，显著提高了试验的检测效能。3药代动力学终点的支撑作用PK终点是评价生物类似药“相似性”的核心依据之一，其选择需遵循“桥接原则”——即生物类似药与原研药的PK参数（AUC、Cmax、Tmax等）需在预设的相似性界值（通常为80%-125%）内。PK终点对其他终点的选择具有支撑作用：若PK相似性已确证，且PD终点与PK终点存在明确的相关性，则可通过PD终点的相似性间接支持临床终点的相似性；反之，若PK存在差异，则需通过临床终点证明差异不影响疗效或安全性。例如，对于某单抗生物类似药，若其与原研药的Cmax存在10%的差异，但AUC相似，且PD终点（如受体occupancy）相似，则可通过PD-临床相关性证明临床疗效相似。此外，对于具有“时间依赖性”特征的药物（如半衰期较长的单抗），PK终点需覆盖整个给药间隔（τ），以确证暴露量的稳态相似性。4免原性与免疫原性终点的特殊性免疫原性是生物类似药的特殊风险，可能影响药物的安全性与有效性（如ADA导致药物清除率增加、疗效下降或过敏反应）。免疫原性终点的选择需全面评估“发生率、滴度、持续时间、中和活性”等多个维度。例如，对于单抗类生物类似药，需检测给药后不同时间点（基线、给药后1个月、3个月、6个月等）的ADA发生率，并对阳性样本进行NAb检测；对于融合蛋白类生物类似药（如依那西普），需考虑其与内源性蛋白的交叉反应性，增加内源性蛋白水平的检测。在参与某款TNFα抑制剂生物类似药的临床研究时，我们发现其ADA发生率略高于原研药（5%vs3%），但ADA阳性患者的NAb发生率仅0.5%，且未观察到与ADA相关的疗效下降或严重不良事件。这一结果提示我们：免疫原性终点的评价需结合临床意义，而非单纯比较发生率差异。05临床需求导向的终点优化策略临床需求导向的终点优化策略生物类似药的最终使用者是患者，终点选择需以临床需求为导向，兼顾医生的治疗目标与患者的获益体验。1原研药临床终点的循证基础继承原研药的关键临床终点往往基于长期、大规模的循证研究，具有充分的科学性与临床认可度。生物类似药需“继承”这些循证基础，避免“另起炉灶”。例如，原研药贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌，其III期试验以OS和PFS为主要终点，贝伐珠单抗生物类似药的临床研究必须以OS和PFS为共同主要终点，才能证明其在生存获益上的相似性。若原研药有多个关键终点（如糖尿病药物的HbA1c、空腹血糖、低血糖事件率），生物类似药需选择其中最能反映临床获益的1-2个作为主要终点，其余作为次要终点，确保终点数量与研究规模匹配。2特殊人群终点的必要性特殊人群（如老年人、儿童、肝肾功能不全者、合并症患者）的药物代谢与反应特征与健康人群存在差异，需针对性设计终点。例如，对于老年生物类似药使用者，需关注“安全性终点”（如肝肾功能指标、不良事件发生率）而非仅疗效；对于儿童生物类似药，需根据生长发育阶段选择“生长发育指标”（如身高、体重、骨龄）作为终点；对于合并慢性肾病（CKD）的糖尿病患者，需选择“eGFR（估算肾小球滤过率）变化”作为肾脏保护相关的终点。在参与某款G-CSF类似药的临床研究时，我们针对肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的老年患者，增加了“中性粒细胞减少持续时间≥4天的发生率”和“因发热性中性粒细胞减少住院的比例”作为关键次要终点，以更全面反映老年患者的临床获益。3真实世界数据与终点的互补性传统临床试验在严格筛选的人群中进行，难以完全反映真实世界的复杂性与多样性。真实世界数据（RWD）可与临床试验终点形成互补，例如：通过真实世界研究（RWE）验证生物类似药在“真实世界人群”（如合并多种基础疾病、同时使用多种药物）中的疗效与安全性；用RWD补充长期终点（如10年OS）的不足，缩短研发周期；探索PROs（如生活质量、治疗满意度）在真实世界中的变化，增强临床价值证据。例如，原研药阿托伐他汀钙的真实世界研究显示，其在老年合并CKD患者中的降脂疗效与临床试验一致，但低血糖事件发生率更低，这一结果为其生物类似药在特殊人群中的应用提供了支持。此外，RWD还可用于“敏感性终点”的验证，例如若临床试验中某生物标志物终点与原研药存在微小差异，但RWD显示两组患者的临床结局（如住院率、死亡率）相似，则可认为该差异无临床意义。06风险管理驱动的终点补充设计风险管理驱动的终点补充设计生物类似药虽与原研药高度相似，但仍可能因生产工艺、结构差异等产生未知风险，需通过终点设计实现风险的全面覆盖。1风险识别与终点的针对性设计风险识别是终点补充设计的前提，需基于“质量-非临床-临床”的整体风险评估（QbD理念）。例如，对于细胞培养工艺差异导致的糖基化修饰改变，需选择能反映糖基化相关风险的终点（如ADCC活性、补体依赖的细胞毒性CDC）；对于制剂中的防腐剂（如苯酚）差异，需选择“局部刺激反应发生率”作为终点；对于给药装置（如预充式注射笔）的差异，需选择“注射操作成功率”“患者满意度”等操作性终点。在参与某款胰岛素类似物生物类似药的研发时，我们发现其与原研药的锌离子含量存在微小差异，而锌离子影响胰岛素的六聚体解离速度，进而影响起效时间。为此，我们在临床研究中增加了“餐后血糖曲线下面积（AUC0-2h）”和“低血糖事件发生率（特别是餐后低血糖）”作为敏感性终点，确证了其药效动力学与安全性的相似性。2敏感性终点与常规终点的结合敏感性终点是指对微小差异高度敏感的终点，可早期发现生物类似药与原研药的非相似性；常规终点则是反映临床获益的确证性终点。两者结合可实现“早期预警-最终确证”的风险管理。例如，对于单抗类生物类似药，PK终点（如AUC0-τ）是敏感性终点，若PK相似性不成立，则无需继续进行临床研究；若PK相似性成立，则需通过临床终点（如ORR、PFS）确证疗效相似性。对于疫苗类生物类似药，免疫原性终点（如抗体滴度）是敏感性终点，临床终点（如疾病保护率）是确证性终点。敏感性终点的选择需满足“可量化、可重复、与临床终点相关”的原则，例如对于肿瘤生物类似药，可考虑“循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率”作为敏感性终点，其变化早于影像学PFS，能早期预测疗效差异。3风险管理计划（RMP）与终点的联动风险管理计划（RMP）是生物类似药研发的重要组成部分，需在临床试验设计阶段明确风险识别、风险控制、风险minimization的措施，而终点选择需与RMP联动。例如，若某生物类似药存在“免疫原性风险”的潜在担忧（如结构复杂、生产工艺特殊），则需在临床研究中增加“ADA对PK/PPD的影响分析”“ADA阳性患者的临床结局比较”等终点；若存在“长期安全性风险”（如潜在的致癌性），则需在临床试验中设置长期随访（如5-10年），纳入“肿瘤发生率”“严重心血管事件发生率”等终点。在参与某款长效G-CSF类似药的临床研究时，我们基于其PEG化修饰可能增加免疫原性风险的评估，在RMP中制定了“ADA阳性患者每3个月检测血常规、肝肾功能，持续2年”的风险控制措施，并在临床研究中将“ADA阳性患者的中性粒细胞恢复时间”作为关键次要终点，全面评估免疫原性对临床疗效的影响。07特殊情形下终点选择的考量因素特殊情形下终点选择的考量因素生物类似药的研发场景多样，不同治疗领域、剂型、生命周期阶段对终点选择有特殊要求。1按治疗领域的终点差异化考量1.1肿瘤领域：生存获益与替代终点的平衡肿瘤生物类似药的终点选择需权衡“临床获益终点”（OS、PFS）与“替代终点”（ORR、DCR、肿瘤标志物水平）。对于晚期肿瘤，若原研药以OS为主要终点，生物类似药需优先选择OS，但因OS试验周期长（通常3-5年），可考虑以PFS或ORR为共同主要终点，通过中期分析（如AlphaSpending设计）缩短研发周期；对于早期肿瘤，需以OS、无病生存期（DFS）为主要终点，确证长期生存获益。此外，肿瘤生物类似药需探索“生物标志物终点”（如HER2表达水平、PD-L1表达状态），以支持“适应症外推”——若生物类似药在生物标志物阳性人群中的疗效相似，则可外推至原研药的所有适应症。1按治疗领域的终点差异化考量1.2自身免疫性疾病：症状改善与功能恢复并重自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、银屑病）的生物类似药终点选择需兼顾“实验室指标”（如ACR20、PASI75）、“影像学指标”（如骨侵蚀进展）和“PROs”（如HAQ-DI评分、疼痛VAS评分）。例如，类风湿关节炎生物类似药需以ACR20为主要终点，同时纳入“X线Sharp评分变化”作为评估关节结构破坏的终点，以确证长期疾病控制效果；银屑病生物类似药需以PASI75（75%皮损清除率）为主要终点，同时纳入“DLQI（皮肤病生活质量指数）”评分变化，反映患者的生活质量改善。1按治疗领域的终点差异化考量1.3慢性病：长期疗效与安全性的综合评估慢性病（如糖尿病、慢性肾病）的生物类似药需选择“长期终点”（如HbA1c、eGFR、心血管事件发生率）确证疗效与安全性。例如，糖尿病生物类似药需以24周HbA1c变化为主要终点，同时纳入52周的低血糖事件发生率、体重变化作为次要终点；慢性肾病生物类似药（如促红细胞生成素）需以Hb水平、eGFR变化为主要终点，同时监测“血压控制情况”“血栓事件发生率”，以评估长期安全性。2按剂型与给药途径的终点适配生物类似药的剂型（如静脉注射、皮下注射、吸入剂）与给药途径影响其吸收、分布、代谢特征，终点选择需适配这些特征。例如，皮下注射的生物类似药（如胰岛素、G-CSF）需关注“局部反应发生率”（如注射部位红肿、硬结）、“注射操作时间”等终点；吸入剂型（如吸入性胰岛素）需关注“肺功能指标”（如FEV1）、“咳嗽发生率”等终点；缓释制剂（如长效GLP-1受体激动剂）需关注“血药浓度达峰时间（Tmax）”“稳态谷浓度（Cmin）”等PK终点，确证其释药特征的相似性。在参与某款皮下注射单抗生物类似药的临床研究时，我们发现其与原研药在注射部位疼痛的发生